Диссертация. Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук Научный руководитель доктор фармацевтических наук, профессор
 Скачать 3.57 Mb.
|
|
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ АВТОНОМНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ ПЕРВЫЙ МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ ИМ. СЕЧЕНОВА МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ (СЕЧЕНОВСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ) На правах рукописи Кошелева Татьяна Михайловна Разработка быстрорастворимых лекарственных препаратов, содержащих твёрдые дисперсии индометацина 14.04.01 – Технология получения лекарств Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук Научный руководитель доктор фармацевтических наук, профессор Краснюк Иван Иванович (мл) Москва – 2021 2 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ ..................................................................................................................... ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ .............................................................................. 13 1.1. Биофармацевтические аспекты технологии получения лекарств ..................... 13 1.1.1. Факторы, воздействующие на терапевтическую эффективность лекарственных средств ................................................................................................. 15 1.2. Взаимосвязь растворимости и биологической доступности малорастворимых фармацевтических субстанций. 17 1.3. Метод твёрдых дисперсий в повышении растворимости субстанций ............. 19 1.3.1. Классификации твёрдых дисперсных систем .................................................. 20 1.3.2. Технология получения твёрдых дисперсий ..................................................... 23 1.3.3. Выбор носителя для аморфной твёрдой дисперсии ........................................ 24 1.3.3.1. Поливинилпирролидон ................................................................................... 27 1.3.3.2. Полиэтиленгликоль ......................................................................................... 29 1.3.4. Методы исследования твёрдых дисперсий ...................................................... 31 1.4. Характеристика группы нестероидных противовоспалительных препаратов ..................................................................................................................... 34 1.4.1. Характеристика индометацина как действующего вещества для получения лекарственных форм .................................................................................................... 36 1.4.1.1. Фармакологическая активность, механизм действия и перспективы использования индометацина ...................................................................................... 37 1.4.1.2. Обзор рынка лекарственных форм индометацина ....................................... 38 1.4.1.2.1. Лекарственные формы индометацина с повышенной растворимостью ............................................................................................................ 43 1.5. Характеристика быстрорастворимых лекарственных форм ............................. 46 1.5.1. Вспомогательные вещества в технологии шипучих лекарственных форм .. 47 1.5.2. Технология получения шипучих лекарственных форм .................................. 52 1.5.3. Обзор ассортимента шипучих лекарственных препаратов на фармацевтическом рынке ............................................................................................ 55 3 Выводы по главе 1 ........................................................................................................ ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ .......................................... 61 2.1. Объекты исследования .......................................................................................... 61 2.2. Методы исследования ........................................................................................... 63 2.2.1. Технология получения и методы исследования твёрдых дисперсных систем индометацина ................................................................................................................ 63 2.2.1.1. Технология получения твёрдых дисперсий .................................................. 63 2.2.1.2. Изучение растворимости и кинетики процесса растворения индометацина в составе твёрдых дисперсий в сравнении с порошком исходной субстанции индометацина ................................................................................................................ 64 2.2.1.3. Определение концентрации индометацина в растворах исследуемых образцов методом спектрофотометрии в УФ-области.............................................. 65 2.2.1.4. Рентгеновская порошковая дифрактометрия ................................................ 66 2.2.1.5. Микрокристаллоскопия .................................................................................. 66 2.2.1.6. Изучение оптических свойств растворов индометацина и разработанных твёрдых дисперсий ....................................................................................................... 67 2.2.1.7. Измерение рН растворов ................................................................................. 68 2.2.2. Получение гранулятов ....................................................................................... 69 2.2.3. Методы исследования быстрорастворимых лекарственных форм ................ 69 2.2.3.1. Исследование технологических характеристик полученных гранулятов . 69 2.2.3.1.1. Фракционный состав .................................................................................... 69 2.2.3.1.2. Определение насыпного объёма и насыпной плотности .......................... 70 2.2.3.1.3. Cыпучесть ...................................................................................................... 71 2.2.3.1.4. Угол естественного откоса .......................................................................... 71 2.2.3.1.5. Потеряв массе при высушивании. 71 2.2.3.2. Исследование технологических свойств шипучих таблеток и гранул ....... 72 2.2.3.2.1. Описание ....................................................................................................... 72 2.2.3.2.2. Однородность массы .................................................................................... 72 2.2.3.2.3. Однородность дозирования ......................................................................... 72 2.2.3.2.4. Истираемость таблеток ................................................................................ 72 4 2.2.3.2.5. Исследование прочности таблеток на распадаемость .............................. 73 2.2.3.2.6. Исследование прочности таблеток на раздавливание .............................. 74 2.2.3.2.7. Получение модельных таблеток. 74 2.2.3.3. Определение концентрации индометацина в растворах изучаемых образцов ......................................................................................................................... 74 2.2.3.4. Изучение стабильности быстрорастворимых лекарственных форм индометацина ................................................................................................................ 75 2.4. Статистическая обработка .................................................................................... ГЛАВА 3. ИЗУЧЕНИЕ СВОЙСТВ ТВЁРДЫХ ДИСПЕРСИЙ ИНДОМЕТАЦИНА ...................................................................................................... 77 3.1. Изучение высвобождения индометацина из твёрдых дисперсий ..................... 77 3.2. Результаты физико-химических исследований твёрдых дисперсных систем индометацина ................................................................................................................ 85 3.2.1. Результаты рентгенофазового анализа ............................................................. 85 3.2.2. Микрокристаллоскопический анализ ............................................................... 87 3.2.3. Изучение оптических свойств растворов индометацина и изучаемых твёрдых дисперсий ....................................................................................................... 88 Выводы к главе 3 .......................................................................................................... ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ БЫСТРОРАСТВОРИМЫХ ГРАНУЛ И ТАБЛЕТОК, СОДЕРЖАЩИХ ТВЁРДУЮ ДИСПЕРСИЮ ИНДОМЕТАЦИНА ........................................................................... 92 4.1. Разработка состава шипучих гранул индометацина .......................................... 92 4.1.1. Выбор компонентов газообразующей системы ............................................... 92 4.1.2. Выбор метода гранулирования. 93 4.1.3. Определение содержания поливинилпирролидона ......................................... 94 4.2. Получение гранулятов .......................................................................................... 95 4.2.1. Получение основного гранулята ....................................................................... 96 4.2.2. Получение кислотного гранулята ..................................................................... 96 4.3. Оценка качества полученных гранулятов ........................................................... 97 5 4.3.1. Определение качественного и количественного содержания индометацина в основном грануляте ...................................................................................................... 97 4.3.2. Оценка внешнего вида разработанных гранулятов ....................................... 103 4.3.3. Анализ технологических характеристик разработанных гранулятов ......... 103 4.3.3.1. Определение фракционного состава. 105 4.3.3.2. Определение степени сыпучести разработанных гранул .......................... 105 4.3.3.2.1. Определение сыпучести ............................................................................. 106 4.3.3.2.2. Измерение угла естественного откоса ...................................................... 106 4.3.3.2.3. Определение насыпного объема и плотности ......................................... 106 4.3.3.3. Анализ влажности разработанных составов ............................................... 107 4.3.3.4. Определение рН растворов полученных составов ..................................... 107 4.4. Дизайн состава и технологии изготовления быстрорастворимых таблетированных форм на основе индометацина в виде твёрдой дисперсии ...... 108 4.4.1. Поиск оптимального давления прессования .................................................. 108 4.4.1. Оценка качества полученных шипучих таблеток ......................................... 111 4.5. Изучение стабильности разработанных быстрорастворимых лекарственных форм индометацина .................................................................................................... 112 4.6. Сравнительный анализ высвобождения индометацина из разработанных и заводских таблетированных лекарственных форм ................................................. 117 4.7. Технологическая схема производства шипучих гранул или таблеток индометацина .............................................................................................................. 118 Выводы к главе 4 ........................................................................................................ ОБЩИЕ ВЫВОДЫ ..................................................................................................... СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ .............................. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ .......................................................................................... ПРИЛОЖЕНИЯ .......................................................................................................... 139 Приложение А ............................................................................................................. 139 Приложение Б ............................................................................................................. 141 Приложение В ............................................................................................................. 142 Приложение Г ............................................................................................................. 144 6 Приложение Д ............................................................................................................. 145 Приложение Е ............................................................................................................. 159 Приложение Ж ............................................................................................................ 160 Приложение И ............................................................................................................. 161 7 ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования На фармакологический эффект действующего вещества (ДВ) влияют тип лекарственной формы (ЛФ) и её технология. Перспективно производство на основе известных ДВ новых лекарственных препаратов (ЛП) с улучшенными биофармацевтическими характеристиками. Использование различных вспомогательных веществ (ВВ) и технологических приемов позволяет получать ЛП с повышенной биодоступностью (БД) при эквивалентной дозировке. Для индометацина представитель НПВС) актуально снижение побочных эффектов введение в удобную для применения ЛФ; получение ЛП с ускоренным высвобождением. Благодаря комбинации противовоспалительного, жаропонижающего и обезболивающего действий индометацин применяется с х г. и посей день при воспалительных и ревматических заболеваниях. Быстрорастворимые ЛФ индометацина весьма перспективны, однако отсутствуют на российском фарм. рынке. Шипучие ЛП – удобные в применении и имеющие компактную при хранении ЛФ, позволяющие принять ДВ в виде раствора, что способствует всасыванию и снижению раздражающего действия. Существенный фактор, затрудняющий получение быстрорастворимых ЛП индометацина – его крайне малая растворимость вводе. Получение твердых дисперсий (ТД) – перспективный метод, решающий проблему низкой растворимости ДВ. ТД – это би- или поликомпонентные нано- или коллоидно-дисперсные системы из ДВ и носителя – твердые растворы с частичным образованием комплексов переменного состава с материалом носителя. В качестве носителя выступают различные полимеры или их комбинации. В результате анализа патентной и другой литературы не обнаружено данных о получении быстрорастворимых ЛФ индометацина противовоспалительного действия. С учетом вышеизложенного актуальной представляется проблема разработки состава и технологии быстрорастворимых ЛФ индометацина на основе его ТД. Степень разработанности темы исследования Объекты исследования – ТД индометацина с поливинилпирролидоном-10000 (ПВП) и 8 полиэтиленгликолем-1000, -1500, -3000 и -4000 (ПЭГ), а также содержащие их быстрорастворимые твёрдые ЛФ. Существует ряд отдельных публикаций отечественных и зарубежных авторов, посвященных получению ТД индометацина с различными полимерными носителями, однако проблема определения оптимального состава и технологии получения быстрорастворимых ЛФ индометацина, содержащих его ТД, пока не решена. Цель исследования – с учетом действующей нормативной документации (НД), современной технологии ЛФ и факторов, влияющих на терапевтическую активность ЛП, теоретически обосновать и экспериментально разработать состав и технологию изготовления быстрорастворимых ЛФ индометацина, содержащих его ТД, для приготовления растворов для внутреннего применения. Задачи исследования 1. Провести скрининг ДВ для дальнейшего включения в виде ТД в быстрорастворимые ЛФ последующим критериям наличие для ДВ лекарственной формы – таблетки и/или гранулы отсутствие быстрорастворимых ЛФ на фармацевтическом рынке и малая растворимость вводе. Провести выбор оптимальных носителей для приготовления ТД индометацина. 3. Научно обосновать и экспериментально разработать оптимальную в биофармацевтическом отношении технологию получения ТД индометацина, используемых далее для создания его быстрорастворимых ЛФ. 4. Выявить возможные механизмы изменения растворимости и скорости высвобождения индометацина из полученных ТД. 5. Разработать состав и технологию получения быстрорастворимых ЛФ индометацина с применением его ТД. 6. Провести стандартизацию разработанных шипучих ЛФ индометацина с применением его ТД. Научная новизна В данной работе впервые научно обоснованы и экспериментально разработаны оптимальные в технологическом и биофармацевтическом отношении состав и технология получения 9 быстрорастворимых твердых ЛФ (гранул и таблеток) на основе ТД индометацина, а также описан и проведен комплекс исследований, направленный на стандартизацию полученных готовых ЛФ. Новизна полученных результатов исследования подтверждена заявкой на изобретение Способ получения быстрорастворимых лекарственных форм индометацина варианты №2020142147 от 21.12.2020 г. Теоретическая и практическая значимость исследования Доказана и экспериментально обоснована возможность введения ТД малорастворимого ДВ – индометацина с полимерным носителем в быстрорастворимые ЛФ: шипучие гранулы и таблетки. Разработана оптимальная технология получения ТД индометацина. Обоснована возможность использования ТД (индометацин:ПВП) при получении быстрорастворимых ЛФ для дальнейшего приготовления растворов с терапевтической дозой индометацина 0,025 г (на 200 мл воды) для приема внутрь. Разработана рациональная технологическая схема получения инновационных быстрорастворимых ЛФ индометацина.Разработанная технология с раздельным влажным гранулированием раствором компонентов ТД (ДВ:ПВП) или (ДВ:ПЭГ) является успешным продолжением перспективного научно-практического направления – ТД в медицине. Методология и методы исследования Методологическую основу исследования составили труды авторитетных российских и зарубежных учёных, посвященные разработке и опыту применения метода ТД для повышения растворимости ДВ. В диссертационном исследовании применены информационно-аналитический поиски библиографический анализ, комплекс фармакопейных методов анализа установление подлинности, УФ- спектрофотометрия, оптическая микроскопия, рентгеновская порошковая дифрактометрия, исследование стабильности, статистический анализа также ряд других валидированных методов анализа таблетированных ЛФ и гранул. 10 Основные положения, выносимые на защиту - результаты скрининга ДВ и полимерных носителей с целью дальнейшего включения в виде ТД в быстрорастворимые ЛФ; - результаты исследования влияния ТД на растворимость и характер высвобождения индометацина, выявленные механизмы, лежащие в основе изменения растворимости и скорости растворения индометацина из ТД; - разработанные состав и технология быстрорастворимых ЛФ (гранул и таблеток, содержащих ТД индометацина; - результаты оценки качества разработанных быстрорастворимых ЛФ; - результаты исследований стабильности полученных ЛФ при хранении - разработанная технологическая схема получения быстрорастворимых ЛФ индометацина (гранул и таблеток. Достоверность научных положений и выводов Для осуществления экспериментальных исследований использовалась совокупность современных физико-химических методов исследования специализированное оборудование. Будучи полученными различными независимыми методами, результаты полностью согласуются между собой, взаимно дополняя друг друга, что является обоснованием достоверности выводов и положений, выносимых на защиту. |