Диссертация. Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук Научный руководитель доктор фармацевтических наук, профессор
 Скачать 3.57 Mb.
|
|
1. Препараты противовоспалительных, жаропонижающих и анальгезирующих средств • кислоты ацетилсалициловой (Аспинат, Аспирин 1000, Аспирин Экспресс, Упсарин Упса) и её комбинации с аскорбиновой кислотой 56 (Аспинат С, Аспирин С, Аспровит С, глицином (Алька-Прим), лимонной кислотой и натрия гидрокарбонатом (Алька-Зельтцер); • парацетамола (Парацетамол, Парацетамол-Хемофарм, Эффералган) и его комбинаций с аскорбиновой кислотой (Апап С Плюс, Парацетамол-С- Хемофарм, Эффералган с витамином C) и блокатором Н1-гистаминовых рецепторов хлорамфениколом (Дезгриппин, Антигриппин), альфа- адреномиметиком фенилэфрином (Антигриппин-ОРВИ нео); противокашлевым опиодным средством декстрометрофаном (Инфлюнет ЭЙР Стоп Тос, Падевикс); • ибупрофена (Ибупрофен-Хемофарм); • нимесулида (Нимесил); • многокомпонентные составы для устранения симптомов ОРЗ и простуды Аспирин Комплекс (кислота ацетилсалициловая, фенилэфрин, хлорфенамин), Инфлюблок (Аскорбиновая кислота, Декстрометорфан. Кофеин, Парацетамол, Хлорфенамин), Анвимакс (Аскорбиновая кислота, Кальция глюконат, Лоратадин, Парацетамол, Римантадин, Рутозид); 2. Препараты отхаркивающих муколитических средств • ацетилцистеина(Ацетилцистеин, Ацетилцистеин-Тева, АЦЦ 100, АЦЦ 200, АЦЦ Лонг, Викс Актив ЭкспектоМед, Н-АЦ-ратиофарм, Флуимуцил); • амброксола (Флавамед макс 3. Метаболические средства o витамины и минералы • аскорбиновая кислота (Асковит, Целаскон Витамин С • поливитамины и минералы (Берокка® Плюс, Супрадин, Магний плюс o регуляторы кальций-фосфорного обмена • кальция карбонат в комбинации с аскорбиновой кислотой (Кальций + Витамин Си кальция лактоглюконатом (Кальций Сандоз® Форте o антигипоксанты и антиоксиданты 57 • левокарнитин (Элькар); o корректоры метаболизма костной и хрящевой ткани • алендроновая кислота (Биносто); 4. Препараты слабительных и ветрогонных средств Пикопреп (лимонная кислота, магния оксид, натрия пикосульфат), Пепфиз (грибковая диастаза, папаин, симетикон); 5. Препараты противоязвенных средств ранитидина (Зантак); 6. Препараты противомикробных средств нитрофурала (Фурацилин Авексима); 7. Препараты для лечения нефролитиаза: Блемарен (Калия гидрокарбонат, Лимонная кислота, Натрия цитрат 8. Препараты для лечения эректильной дисфункции cилденафил (Динамико Фаст); 9. Препараты для лечения алкоголизма дисульфирам (Антабус. Ангиопротекторы: рутозид (Венорутон). На Рисунке 3 представлено процентное соотношение шипучих ЛФ, присутствующих в ассортименте современных российских аптеки установлено, что доля группы противовоспалительных, жаропонижающих и анальгезирующих средств составляет почти половину всех торговых наименований шипучих препаратов (48%), на долю отхаркивающих муколитических и метаболических средств приходится по 18%, причём наиболее обширна среди метаболиков группа витаминов и минералов (67%). На долю группы препаратов слабительных и ветрогонных средств приходится 4%, а доли остальных групп ЛП составляют по 2%. 58 Рисунок 3 – Распределение шипучих ЛФ по группам в соответствии с фармакологическим действием На основании вышеприведённого обзора можно сделать вывод, что твёрдые шипучие ЛФ широко распространены и востребованы в терапии обширного спектра заболеваний. В основном шипучие препараты предназначены для внутреннего применения (кроме препарата Фурацилин Авексима, который используется наружно и местно). Учитывая то, что препараты противовоспалительных, анальгезирующих и жаропонижающих средств на российском фармацевтическом рынке шипучих ЛФ занимают наиболее существенную долю, целесообразно исследование данной группы ЛП. На сегодняшний момент данная группа представлена НПВС (ацетилсалициловая 59 кислота, ибупрофен, нимесулид) и препаратом группы анилиды (парацетамол) и их комбинациями с другими ДВ. Разработка шипучих ЛФ для НПВС представляет научно-практический интерес, что можно объяснить следующими обстоятельствами - в Российской Федерации отсутствуют зарегистрированные быстрорастворимые ЛФ индометацина – одного из наиболее активных НПВС; - в медицинской практике имеет место необходимость снижения ульцерогенной активности НПВС; - преимуществом шипучих ЛФ является распределение растворённого ДВ во всём объеме принимаемой жидкости, что способствует снижению ульцерогенной активности данных препаратов. 60 Выводы по главе 1 1. Препараты индометацина на современном фармацевтическом рынке РФ представлены в виде различных ЛФ и нашли применение в качестве средств с противовоспалительной, болеутоляющей, жаропонижающей и антиагрегантной активностью. 2. Несмотря на выраженную противовоспалительную активность, широкое применение индометацина ограничивают его выраженные побочные эффекты, что делает особенно важным разработку ЛФ, направленных на решение данной проблемы. 3. Шипучие ЛФ обладают рядом преимуществ в отношении биодоступности ДВ и комплаентности пациентов. 4. Более 40% принимающих НПВС, составляют люди старше 60 лет также заболеваниями, при которых индометацин нашёл особенно широкое применение воспалительные и дегенеративные заболевания опорно- двигательного аппарата, зачастую страдают пожилые люди. Они нередко испытывают проблемы с глотанием твёрдых ЛФ, поэтому приверженность приёму растворов шипучих ЛФ особенно высока в данной группе пациентов. 5. Для решения проблемы малой растворимости ДВ перспективно получение ТД, позволяющих повысить растворимость малорастворимых ДВ и оптимизировать высвобождение из ЛФ, уменьшить вероятность появления побочных эффектов благодаря снижению дозы. 6. Поскольку индометацин обладает малой растворимостью вводе, с целью оптимизации его биофармацевтических свойств и повышения терапевтической эффективности препаратов на его основе, представляется перспективной разработка рационального состава и технологии получения шипучих ЛФ (гранул и таблеток) на основе ТД индометацина. 7. На современном российском фармацевтическом рынке отсутствуют быстрорастворимые ЛФ типичного представителя группы НПВС – индометацина, предназначенные для лечения воспалительных заболеваний. 61 ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. Объекты исследования Входе скрининга литературных данных из числа ДВ, составляющих группу НПВС, в качестве объекта изучения был выбран индометацин. Данный объект малорастворим вводе и представлен в виде твёрдых ЛФ, что соответствует требованиям, приведённым в задачах исследования. 1) Индометацин (Indometacinum) (Ph. Eur. 2017), SIWEI DEVELOPMENT GROUP LTD, Китай Химическое название индометацина: 1–(4–хлорбензоил)–5–метокси–2– метилиндолил–3–уксусная кислота, брутто-формула C 19 H 16 ClNO 4 , молярная масса 357,79 г/моль Физико-химические свойства белый или слегка желтоватый кристаллический порошок без запаха, практически нерастворим вводе мг/л при температуре 25°C), t пл. Индометацин умеренно растворим в спирте, растворим в эфире, ацетоне и касторовом масле [68]. В качестве полимерных носителей ТД были выбраны 2) Полиэтиленгликоли с молярной массой 1000, 1500, 3000, 4000 г/моль (Polyethylene glycol (PEG)) (Ph.Eur. 2017), MERCK, Германия Брутто-формула, общая для ПЭГ различных молекулярных масс НO-(СН 2 - СН 2 -O) n -Н, где n≈32-80. 62 Физико-химические свойства твёрдые вещества (в виде воскообразных чешуек или плотной массы) белого цвета без вкуса и запаха, t пл °C Растворимость хорошо растворимы вводе и многих органических растворителях, таких как спирты, бензол, хлороформ, четыреххлористый углерод, ацетонитрил, диметилформамид и другие органические соединения. 3) Поливинилпирролидон с молярной массой 10000 г/моль (Polyvinylpyrrolidone-10000) (PVP) (Ph. Eur. 2017), Sigma-Aldrich, США Химическое название поли[(1-(2-оксипирролидин-1-ил)этилен], брутто- формула C 6n H 9n+2 N n O n , международное название повидон (Povidonum) Физико-химические свойства белый или слегка желтоватый порошок со слабовыраженным специфическим запахом, гигроскопичен, t пл °C. Растворимость легкорастворим вводе, этаноле 96%, хлороформе, метаноле, очень малорастворим в ацетоне, практически нерастворим в диэтиловом эфире. В составе шипучих ЛФ наибольшее процентное содержание приходится на ВВ (в частности, газообразующую смесь. Перечень вспомогательных веществ, отобранных для получения шипучих лекарственных форм индометацина с использованием метода твёрдых дисперсий 1. Спирт этиловый 95% (ФС.2.1.0036.15) Бесцветная прозрачная летучая и горючая жидкость со специфическим спиртовым запахом. Смешивается с водой, глицерином и хлороформом во всех отношениях. Благодаря высокой растворяющей способности, широко применяется в фармацевтической промышленности в качестве гидрофильного растворителя. 63 2. Вода очищенная (ФС.2.2.0020.18) Бесцветная прозрачная жидкость без вкуса и запаха, рН варьирует в пределах 5,0-7,0. 3. Кислота винная или 2,3-дигидроксибутандиовая кислота, х.ч. (ГОСТ 5817-77 Реактивы. Кислота винная) Белый порошок или бесцветные прозрачные кристаллы, растворимые вводе. Кислота яблочная,х.ч.(ГОСТ 32748-2014 Добавки пищевые. Кислота яблочная Е. Технические условия) Кристаллический белый порошок или гранулы без запаха, легкорастворимый вводе и этаноле. 5. Кислота лимонная моногидрат и безводная, х.ч. (ФС.2.1.0024.15; ГОСТ 3652-69 Кислота лимонная моногидрат и безводная) Практически белый кристаллический порошок или кристаллы или гранулы, очень легкорастворимые вводе и легкорастворимые в спирте этиловом. 6. Натрия карбонат безводный, х.ч.(ГОСТ 83-79 Реактивы. Натрий углекислый) Белый зернистый порошок, хорошо растворимый вводе. Натрия гидрокарбонат,х.ч. (ФС.2.2.0011.15) Белый или практически белый кристаллический порошок, растворимый вводе, практически нерастворимый в спирте. 8. Натрия бензоат,х.ч.(ГОСТ 32777-2014 Добавки пищевые. Натрия бензоат Е. Технические условия) Белый кристаллический порошок, легкорастворимый вводе, умеренно растворимый в этаноле. 2.2. Методы исследования 2.2.1. Технология получения и методы исследования твёрдых дисперсных систем индометацина 2.2.1.1. Технология получения твёрдых дисперсий Для получения образцов ТД был выбран метод удаления растворителя. Растворение рассчитанных количеств ДВ и полимерного носителя проводили в общем растворителе с последующим удалением его с использованием вакуумного 64 мембранного насоса (фирма KNF Neuberger GmbH, Германия) при нагревании на водяной бане и интенсивном перемешивании 200 об/мин (магнитная мешалка RCT basic фирмы IKA, Германия) и установленной температуре (75±2°C) до постоянной массы. Общий растворитель – спирт этиловый 95% – нагревали в закрытой колбе на водяной бане до (75±2°C) для полного и ускоренного растворения ДВ. По внешнему виду ТД индометацина с ПВП представляют собой белую стекловидную массу с желтоватым оттенком, ТД индометацина с ПЭГ – трудноизмельчаемые, липкие, вязкие массы желтоватого цвета. Физические смеси индометацина с полимерными носителями готовили путём совместного измельчения ДВ и полимера (компоненты ТД) в аптечной ступке в течение 1 минуты. 2.2.1.2. Изучение растворимости и кинетики процесса растворения индометацина в составе твёрдых дисперсий в сравнении с порошком исходной субстанции индометацина Особенностью эксперимента явилась невозможность и нецелесообразность использования теста Растворение для твёрдых дозированных лекарственных форм по методике ОФС.1.4.2.0014.15 (ГФ XIV). Особые физико-химические свойства полученных ТД (вязкость, липкость, трудноизмельчаемость) обуславливают необходимость использования модифицированной методики изучения растворимости и кинетики процесса растворения ДВ из ТД, согласно которой навески изучаемых образцов, взятые с расчётом образования насыщенного раствора, растворяют в заданном объёме воды очищенной (150 мл) при постоянной температуре (37±1 о С) и непрерывном перемешивании с применением магнитной мешалки (200 об/мин) с возможностью контроля температуры перемешиваемой жидкости (RCT basic фирмы IKA, Германия. Для изучения кинетики процесса растворения индометацина, физической смеси и ТД на его основе пробыв размере 5 мл раствора отбирают через временные интервалы 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60 мин с одновременным восполнением среды растворения водой очищенной до исходного объема (150 мл. Фильтрацию проб 65 проводят через шприцевые насадки Minisart (фирма Satorius) с мембранным фильтром из нейлона и размером пор 0,45 мкм. 2.2.1.3. Определение концентрации индометацина в растворах исследуемых образцов методом спектрофотометрии в УФ-области Испытание проводили на кафедре аналитической, физической и коллоидной химии Института фармации им. А.П. Нелюбина Первый МГМУ им. ИМ. Сеченова. Концентрацию индометацина в растворах чистого вещества, его ТД и физической смеси с полимерными носителями определяли с помощью однолучевого спектрофотометра UNICO 2800 (фирма UNITED PRODUCTS & INSTRUMENTS, США) в кварцевых кюветах (толщина поглощающего слоя 10,0 мм. Отобранные пробы разводили водой очищенной (при необходимости) и определяли оптическую плотность полученного раствора при длине волны 320±2 нм, которая соответствует одному из максимумов полос поглощения индометацина. Раствор сравнения представлен водой очищенной. Осуществляли снятие спектров образцов в диапазоне от 190 до 400 нм с шагом 2 нм. В случае разработанных ТД максимум спектра поглощения ДВ совпадал (смещение пика до 2 нм) с соответствующим максимумом чистого вещества вводных и водно- спиртовых растворах. Зависимость оптической плотности (D) полученного раствора от концентрации ДВ в нём при этом сохранялась. Калибровочный график индометацина График зависимости оптической плотности (D) исследуемого раствора от концентрации (С) ДВ в нём строили на основании снятых результатов измерений оптической плотности растворов, полученных путем растворения точной навески ДВ в точно отмеренном количестве воды очищенной, достаточном для её растворения. Затем с помощью разведений получали 10 стандартных растворов ДВ. Их показатели поглощения измеряли при длине волны 320±2 нм по отношению к воде. Исследования проводились для пяти концентраций ДВ, а при построении точек графика D=f(C ДВ ) закладывалось среднее значение поглощения для каждой концентрации индометацина. 66 Установлено, что величина показателя поглощения водных растворов индометацина с одинаковой концентрацией оставалась постоянной (при соответствующей аналитической длине волны. 2.2.1.4. Рентгеновская порошковая дифрактометрия Исследование проводили на базе ФГУП Всероссийского НИИ авиационных материалов («ВИАМ») на рентгеновском дифрактометре ДРОН-4 (НПП Буревестник, Россия) согласно ОФС 1.2.1.1.0011.15 (ГФ XIV). Условия проведения опыта - использование CuK α – излучение - диапазон съемки по 2θ: 10 – 50°; - шаг съемки – 0,02°; - время набора импульсов – 3 с - напряжение – 30 кВ - ток трубки – 20 мА - монохроматор – пирографит; - использование в качестве наполнителя масла вазелинового. Рентгенограммы изучаемых образцов приведены на Рисунке 11. 2.2.1.5. Микрокристаллоскопия Анализ проводили на кафедре аналитической, физической и коллоидной химии Института фармации им. А.П. Нелюбина Сеченовского Университета. Для исследования использовали цифровой микроскоп Levenhuk D50L NG (фирмы Levenhuk, Китай, оснащённый цифровой камерой (2 Мпикс) для микрофотосъёмки, с программным обеспечением Levenhuk ToupView, совместимым с Windows 7. С целью получения достоверных сведений относительно микрокристаллической картины ДВ и его ТД, полученных методом удаления растворителя, микроскопировали следующие объекты 67 - субстанция индометацина (на очищенное предметное стекло в каплю вазелинового масла помещали небольшую порцию порошка ДВ, сверху размещали покровное стекло - перекристаллизованный индометацин (на очищенное предметное стекло помещали каплю раствора индометацина в спирте этиловом 96%, накрывали покровным стеклом и производили выпаривание растворителя - образцы полимеров-носителей (ПВП, ПЭГ) (каплю раствора полимера в спирте этиловом 95% наносили на предметное стекло, проводили удаление растворителя - образцы ТД (каплю раствора ДВ и полимерного носителя в общем растворителе (спирт этиловый 95%) в пропорциях, соответствующих исследуемой ТД, размещали на предметное стекло, проводили выпаривание растворителя. Микроскопирование осуществляли при увеличении (4). 2.2.1.6. Изучение оптических свойств растворов индометацина и разработанных твёрдых дисперсий Испытание осуществляли на кафедре аналитической, физической и коллоидной химии Института фармации им. А.П. Нелюбина Сеченовского Университета. Растворение образцов проводили вводе очищенной при температуре 37±1°C. Оптические свойства определялись в отношении следующих образцов - Насыщенный раствор индометацина (концентрация ДВ: 0,0100 гл) вводе очищенной Растворяли 0,1000 г индометацина в 150 мл воды очищенной при перемешивании магнитной мешалкой (200 об/мин, 60 мин) (модель RCT basic фирмы IKA, Германия. Результат желтоватый раствор, содержащий взвесь частиц нерастворённого ДВ). - Раствор ПВП-10000 (Растворяли 0,2000 г ПВП в 150 мл воды очищенной. Получен бесцветный прозрачный раствор. - Раствор ПЭГ-1500 (Растворяли 0,5000 г ПЭГ-1500 в 150 мл воды очищенной. Получен бесцветный прозрачный раствор. 68 - Раствор ТД (индометацин:ПВП) (концентрация ДВ: 0,0605 гл Растворяли при перемешивании (магнитная мешалка RCT basic фирмы IKA, Германия) порошок ТД, содержащей 0,1000 г индометацина и 0,2000 г ПВП, полученной методом удаления растворителя, в 150 мл воды очищенной. Результат желтоватый раствор, содержащий взвесь нерастворённых частиц. - Раствор ТД (индометацин:ПЭГ-1500) (концентрация ДВ: 0,0222 гл Растворяли при перемешивании (магнитная мешалка RCT basic фирмы IKA, Германия) порошок ТД, полученной методом удаления растворителя и содержащей 0,1000 г индометацина и 0,5000 г ПЭГ-1500, в 150 мл воды очищенной. Результат бесцветный раствор, содержащий взвесь нерастворенных частиц. Для дальнейшего исследования каждый полученный раствор фильтровали через шприцевые насадки Minisart (Satorius, Германия) с мембранным фильтром из нейлона и размером пор 0,45 мкм. При исследовании оптических свойств полученных образцов на кварцевую кювету (толщина слоя 50,0 мм) с соответствующим раствором через отверстие сбоку с диаметром ≈1 мм (в светонепроницаемой перегородке между источником света и стенкой кюветы) направляли концентрированный луч света. С помощью зеркальной камеры Canon 5D MarkII в затемнённом помещении делали цифровые изображения «конуса»Фарадея-Тиндаля (время экспозиции 20 сек) (Рисунок 13, 14). Каждый образец исследовали троекратно. |