Диссертация. Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук Научный руководитель доктор фармацевтических наук, профессор
 Скачать 3.57 Mb.
|
|
1.5. Характеристика быстрорастворимых лекарственных форм Пероральный путь введения ЛП наиболее удобный и распространенный благодаря своей простоте, достаточно высокой комплаентности пациентов, соотношению затрат и эффективности и гибкости при подборе подходящей ЛФ [109]. Таблетки и капсулы являются наиболее широко распространёнными ЛФ. Однако по различным данным от 26% до 50% пациентов имеют трудности при их глотании [108]. Твёрдые дозированные ЛФ также отличаются замедленной абсорбцией и отложенным началом действия [82]. Жидкие ЛФ могут проявлять недостаточную стабильность [51]. Достойную альтернативу способны представить быстрорастворимые ЛФ, обладающие рядом весомых преимуществ [72]. К быстрорастворимым ЛФ, в которых рост БД обуславливается использованием определенных технологических приёмов и ВВ, способствующих ускорению процессов растворения или диспергирования ДВ, относятся твёрдые ЛФ: таблетки, капсулы, порошки, гранулы, микросферы, пеллеты, суппозитории и 47 другие. Особое место среди быстрорастворимых ЛФ занимают шипучие ЛФ таблетки, порошки, гранулы. Ускорение процессов растворения или диспергирования ДВ в данном случае достигается в результате протекания кислотно-основной реакции с выделением газообразного диоксида углерода, выступающего в роли суперразрыхлителя [25; 40; 42] . Диоксид углерода усиливает всасывательную, двигательную и секреторную активность ЖКТ, способствуя повышению БД действующего вещества [42] . Поскольку перед приёмом препарат растворяется в буферном растворе, отсутствует прямой контакт шипучей ЛФ с поверхностью желудка, что способствует уменьшению раздражения ЖКТ и лучшей переносимости [51]. Благодаря скорости и полноте проявления фармакологического эффекта, удобству применения, точности дозирования и корригированному вкусу отмечается высокая приверженность пациентов к приёму шипучих ЛФ [42; 64; 82]. 1.5.1. Вспомогательные вещества в технологии шипучих лекарственных форм Для обеспечения совокупности необходимых физико-химических, технологических и биофармацевтических показателей в состав шипучих ЛФ могут входить более 10 групп ВВ (разрыхлители (дезинтегранты), наполнители разбавители, антифрикционные вещества скользящие, смазывающие, антиадгезивные и плёнкообразователи), стабилизаторы, пеногасители, корригенты вкуса, цвета и запаха, регуляторы процесса высвобождения ДВ), причём в зависимости от пути применения одно ВВ может использоваться с различными целями [17; 126]. Основной компонент шипучих ЛФ составляет газообразующая смесь, занимающая 80%-95% общей массы. В качестве кислотного компонента выступают сухие органические кислоты (яблочная, лимонная, фумаровая, янтарная, винная, аскорбиновая, адипиновая, кислотные ангидриды (лимонной, глутаминовой и янтарной кислот) и кислые соли (кислые цитрат и сульфит натрия, дигидрофосфат натрия, дигидропирофосфат динатрий). При изготовлении 48 шипучих ЛФ обычно используют лимонную кислоту, благодаря её хорошей растворимости вводе, приятному вкусу и широкой доступности, однако в процессе изготовления и хранения следует принимать во внимание её высокую гигроскопичность. Яблочная кислота хорошо растворима вводе, гигроскопична и способна придавать более мягкий вкусно при этом дороже лимонной. Винная кислота широко доступна, хорошо растворима вводе, обладает терпким вкусом и выраженной гигроскопичностью. Аскорбиновая кислота хорошо растворима вводе и менее гигроскопична, чем лимонная и винная кислоты, что обеспечивает преимущество при изготовлении шипучих ЛФ, однако легко разлагается при нагревании и окислении. Фумаровая и адипиновая кислоты не гигроскопичны, но плохо растворимы вводе, поэтому могут использоваться в небольших количествах [82]. Имеются данные об использовании смеси лимонной и винной кислот, позволяющей получить гранулят с достаточной механической прочностью и отсутствием липкости [66; 83; 111]. При использовании кислотных ангидридов исключено применение воды в производственном процессе, так как она приведёт к превращению ангидрида в кислоту. В качестве основного компонента шипучей смеси выступают карбонаты или гидрокарбонаты щелочных и щелочноземельных металлов и их смеси. Гидрокарбонат натрия имеет высокую газообразующую способность, доступен по цене, негигроскопичен и хорошо растворим вводе, однако обладает плохой сыпучестью и может вызывать трудности при прессовании взаимодействует с кислотным компонентом при минимальном количестве влаги, что требует особого контроля влажности при производстве. Безводный карбонат натрия также хорошо растворим вводе и часто используется благодаря способности поглощать влагу, предотвращая преждевременное начало реакции газообразования. В случае, когда потребление натрия должно быть ограничено, используют гидрокарбонат и карбонат калия, однако они дороже и придают получаемому составу неприятный мыльный вкус [41; 82]. 49 В шипучих таблетках наполнители составляют от 5% дои чаще всего представлены лактозой (Таблетоза 70, 80. 100), маннитом, безводной глюкозой [42]. Введение связывающих веществ при прессовании гранулятов и сложных порошков необходимо для достижения оптимальных технологических свойств гранулята и таблеток, повышения точности дозирования [38; 126]. При получении шипучих гранул и таблеток выбор связывающих веществ вызван необходимостью одновременного обеспечения двух условий хорошей растворимости вводе с достаточной стабилизирующей способностью, предотвращающей преждевременное взаимодействие компонентов шипучей смеси. Для этого успешно применяют ПВП различных молекулярных масс и его сополимеры с винилацетатом (плаздон, коллидон VA 64), колликут, производные целлюлозы (ГПМЦ, Na-КМЦ), шеллак, декстраты, глюкоза, лактоза, сорбит (Parteck SI), маннит (Manogem) [42; 33]. В роли гранулирующей жидкости может использоваться вода очищенная, этанол, ацетон, метиленхлорид. Разрыхляющие вещества вводят в состав с целью улучшения растворения или распадаемости твёрдых ЛФ, что обеспечивает механическую деструкцию таблеток при попадании в жидкую среду и скорейшее высвобождение ДВ. В роли дезинтегрантов используются поперечносшитый ПВП различных марок (Polyplasdone XL, Kollidon CL и др. От 0,5 доданных супердезинтегрантов добавляют до гранулирования внутрь гранул или после (путём опудривания). Более точно оптимальное количество определяется опытным путем [38; 41; 126]. На стадии получения таблеток для увеличения сыпучести гранулята и облегчения всасывания его в матричные гнёзда из загрузочной воронки, уменьшения трения, приводящего к налипанию таблетируемой массы на пуансоны и стенки матрицы, оптимизации расхода энергии при прессовании и использования пресс-инструмента с максимальной эффективностью применяются антифрикционные ВВ [38]. Они включают скользящие (тальк, крахмал, аэросил), смазывающие ВВ (ПЭГ-4000, твин, стеариновая кислота, стеарат магния и кальция, вазелиновое масло, лубриканты растительного происхождения, 50 антиадгезивные вещества (тальк, ПЭГ-400, крахмал) и плёнкообразователи (ПВП, метилцеллюлозы (МЦ), ацетилфталилцеллюлозы). Для получения прозрачных растворов шипучих таблеток из них применяются глицин, фумаровая кислота, силиконизированный бензоат натрия, ПЭГ с молярной массой от 4000 г/моль до 6000 г/моль, а также сорбат калия и кальция, выступающие дополнительно в роли консервантов [42, 126]. Решить проблему появления нерастворимых частиц ДВ в виде тонкого пенообразного слоя при использовании липофильных лубрикантов в технологии шипучих ЛФ позволяет применение растворимых вводе стеаратов растительного происхождения марки Parteck LUB и Compritol 888 ATO. Перспективным для шипучих рецептур считается натрий стеарил фумарат Pruv, относительно инертный, более гидрофильный, способный обеспечить более низкое усилие выталкивания и превосходящую прочность таблетки при одинаковом давлении прессования в сравнении со стеаратом магния. Изготовление и хранение шипучих гранул и таблеток характеризуется рядом преимуществ сточки зрения микробной контаминации условия протекания технологических процессов прессования (таблеток) и сушки (гранулятов) зачастую оказываются причиной гибели микроорганизмов, а низкая влажность препятствует их росту. В дополнение к этому, упаковка ЛП современными способами обеспечивает защиту твёрдых ЛФ от микробного загрязнения [38]. Важную роль играет контроль условий производства на предмет чистоты для предотвращения микробного обсеменения ЛФ. Для предохранения ЛП от деструкции, а ЛФ от взаимодействия с окружающей средой применяются стабилизаторы. Они способны стабилизировать микробиологические (антисептики и консерванты бензойная и сорбиновая кислоты, физико-химические (ПВП, аэросил, твин, МЦ, желатоза, Na-КМЦ, внутренние влагопоглотители безводные натрия сульфат, магния цитрат, натрия карбоната также химические свойства ЛП (стабилизаторы pH: боратная и фосфатная буферные системы, натрия гидрокарбонат, лимонная кислота антиоксиданты натрия сульфит, токоферолы, аскорбиновая кислота, 51 унитиол, бутилоксианизол-галлат; антикатализаторы-комплексообразователи: ЭДТА, трилон-Б) [38; 42]. Корригирующие вещества добавляют в состав твёрдых ЛФ с целью улучшения цвета, вкуса и запаха. Корригенты цвета используются для совершенствования товарного вида готовой ЛФ, а также для индикации особых свойств ЛП (высокого уровня токсичности, принадлежности к группе снотворных и наркотических средств. Некоторые красители способны дополнительно стабилизировать светочувствительные ДВ. Красители, используемые в фармацевтической технологии, представлены следующими группами минеральные пигменты (белые – диоксид титана, оксид железа) в виде тонкоизмельчённых порошков, синтетические красители (синий – индиго, жёлтый – тартразин, красные – кислотный красный С, тропеолин, эозин) и красители природного происхождения (хлорофилл, каротиноиды. Для коррекции запаха напитка, полученного при растворении шипучих ЛФ, в состав вводят корригенты запаха эфирные масла, ментол, ванилин, цитраль, эссенции фруктов, концентраты фруктовых соков. В качестве корригентов вкуса шипучего раствора используют подсластители (сахарозу, лактозу, фруктозу, сорбит (Parteck SI), маннит, сахарин) [38]. Существуют готовые смеси для производства шипучих ЛФ, предназначенные для облегчения получения готовых продуктов, например, смесь Sorb-Cel (Blanver Pharmaquimica) производства Бразилия, включающая в состав лимонную кислоту, гидрокарбонат натрия, ПВП, ПЭГ-4000, сорбитол, маннитол [40]. ВВ должны быть химически индифферентны, биологически безвредны, доступны, соответствовать требованиям микробиологической чистоты и создавать условия наступления надлежащего фармакологического эффекта ЛП. Оптимальный комплекс ВВ способен обеспечить технологичность процесса производства, придать ЛФ требуемые структурно-механические и физико- химические свойства, тем самым положительно влияя на БД. Выбор конкретных ВВ и определение их содержания требует особого изучения и обоснования в 52 каждом отдельном случае [6]. Особенно значимый вклад ВВ вносят в технологию получения шипучих таблеток, поскольку их размер (20-25 мм) и масса достаточно велики (2-4 г, что делает решающим выбор ВВ. Получение шипучих таблеток, несмотря на схожесть по форме, имеет ряд существенных особенностей в отношении технологии и состава по сравнению с производством традиционных таблеток [40]. Основная проблема при производстве и хранении шипучих ЛФ заключается в предотвращении химического взаимодействия между кислотными основным компонентами, которое может быть спровоцировано даже минимальным количеством влаги. Вода, образующаяся при протекании реакции между компонентами шипучей смеси, способна значительно повлиять на показатели качества таблеток и гранул, приводя к их дальнейшей деструкции. 1.5.2. Технология получения шипучих лекарственных форм Получение шипучих таблеток, соответствующих нормам качества и стабильности, осуществляется путем гранулирования (сухого или влажного) или прямого прессования. Порошок, применяемый для получения шипучих ЛФ, крайне восприимчив к влаге, даже минимальное количество которой способно вызвать химическую реакцию. Прямое прессование – современный и экономически эффективный метод получения твёрдых ЛФ, позволяющий сократить время производства и количество производственных циклов, не требующий специального оборудования. Сообщается, что данный метод подходит для веществ, чувствительных к влаге и считается технологией выбора, поскольку не требует влажной грануляции. Однако он имеет ряд недостатков и не всегда приемлем. Известно, что ив твёрдой фазе возможно взаимодействие кислотного и основного компонента при их поверхностном контакте. Критической для качества получаемых таблеток является стадия смешивания порошков. Для достижения однородности дозирования и равномерного распределения компонентов, обеспечивающего надлежащий внешний вид ЛФ, прибегают к тонкому помолу 53 порошков, что отрицательно сказывается на технологических свойствах смеси, необходимых для прессования (сыпучесть, скольжение, прессуемость) [41]. К ограничениям применения технологии прямого прессования относятся получение ЛФ, в которых существует значительная разница насыпных плотностей используемых материалов, что приводит к дезагрегации таблетируемого шипучего порошка. В случае, когда ДВ с мелким размером частиц находятся в малой дозировке, может возникнуть проблема с однородностью состава. В ряде случаев возникающие технологические проблемы возможно скорректировать введением ВВ и использованием высокоскоростных таблеточных прессов. Для получения шипучих ЛФ иногда наиболее целесообразно использовать метод влажного гранулирования, реализуемый посредством трех различных технологических вариаций. Совместная грануляция, при которой спиртовыми растворами высокомолекулярных соединений (ВМС), таких как коллидоны, шеллак, повидон, колликут, или этиловым спиртом 96% гранулируют порошкообразную смесь компонентов с дальнейшим высушиванием, опудриванием и таблетированием, предпочтительна сточки зрения упрощения технологического процесса. По причине возможного влияния на стабильность реакционной газообразующей смеси, данный метод выбирают в случае ДВ нейтрального характера, стабильных при контакте со слабыми кислотами или щелочами. При раздельной грануляции кислотный и основный компоненты вводят отдельно в две различные части смеси ДВ и остальных ВВ. В смеси в таком случае не исключается присутствие влагосодержащих ингредиентов жидкие, сухие и густые экстракты, кристаллогидраты, гигроскопичные вещества) и веществ, стабильных кислой и щелочной среде. ГЖ, как правило, представлена растворами ВМС. Далее высушенные грануляты объединяют, опудривают ив случае необходимости, таблетируют. При пониженной влажности воздуха до момента смешивания гранулятов особых условий хранения не требуется. Недостатки данного метода длительность, двухпоточность, пониженная стабильность гранулятов после объединения, возможная мозаичность, 54 мраморность поверхности таблеток. При комбинированной грануляции для шипучей смеси в качестве ГЖ используют спиртовые растворы ВМС или 96% этиловый спирта для остальных веществ – водный раствор ВМС. В технологии получения шипучих ЛФ, чувствительных к воздействию влаги, возможно применение метода сухого гранулирования на основе сухих связующих ВВ [38]. Сообщается о получении шипучих гранул путём плавления, где связующим компонентом является кристаллизационная вода моногидрата лимонной кислоты, выделяющаяся при её нагревании [51; 83]. Описан метод гранулирования из расплава для получения шипучих гранул, при котором в качестве ГЖ добавляется твёрдое (при комнатной температуре) плавкое связующее вещество (ПЭГ-4000 и цетиловый спирт, которое плавится в диапазоне температур от 50 до С, а гранулы получаются входе охлаждения смеси до комнатной температуры [66]. Гранулят с низким содержанием влаги плохо прессуется, но контроль влагосодержания необходим для предотвращения активации взаимодействия газообразующих компонентов. Считается, что оптимальная величина показателя остаточной влажности гранул находится в интервале от 0,5% до 2%. Для поглощения влаги, которая может выделиться из шипучей смеси, используются адсорбенты (силикагель, которые помещают в крышки пеналов из полипропилена при упаковке. Также для предотвращения взаимодействия компонентов в условиях высокой влажности применяются гидрофобизаторы парафин, производные целлюлозы) – растворы в неводных летучих растворителях, образующие на поверхности частиц гранулята тончайшую пленку, препятствующую проникновению влаги. Для быстрого растворения шипучих ЛФ при добавлении воды, используемые ВВ не должны препятствовать смачиванию и проникновению воды вглубь таблетки с обеспечением равномерного протекания реакции нейтрализации во всём объеме ЛФ [38]. 55 Несмотря на вышеперечисленные особенности технологии шипучих ЛФ, они востребованы в современной фармацевтической промышленности и медицине и обладают высокой комплаентностью пациентов благодаря своей эффективности и удобству применения. Примерно каждый третий пациент испытывает трудности при глотании таблеток и желатиновых капсул, что делает шипучие таблетки и гранулы особенно значимыми в терапии заболеваний у данных лиц. Зачастую к ним относятся пожилые люди, пациенты с синдромом деменции, тиреоидэктомией и показаниями к лучевой терапии области шеи, а также такими диагнозами как болезнь Паркинсона, детский церебральный паралич, синдром приобретенного иммунодефицита [108]. Благодаря корригированному вкусу, шипучие препараты успешно назначаются детям. На современном отечественном фармацевтическом рынке шипучие ЛФ представлены преимущественно таблетками [40]. Учитывая многочисленные преимущества шипучих таблеток и гранул, целесообразно расширение их ассортимента [3]. 1.5.3. Обзор ассортимента шипучих лекарственных препаратов на фармацевтическом рынке В настоящее время среди шипучих ЛФ на фармацевтическом рынке значительно преобладают таблетки (92%). Шипучие порошки для приготовления раствора для приёма внутрь занимают 6% и представлены торговыми наименованиями Пикопреп, Инфлюблок и Аспирин Комплекса в виде шипучих гранул присутствует единственный препарат – Элькар. Согласно данным анализа номенклатуры шипучих ЛП Государственного Реестра Лекарственных Средств России по составу ДВ, на отечественном фармацевтическом рынке представлены следующие группы препаратов |