Диссертация. Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук Научный руководитель доктор фармацевтических наук, профессор
 Скачать 3.57 Mb.
|
|
1.4. Характеристика группы нестероидных противовоспалительных препаратов Благодаря сочетанию противовоспалительных, анальгетических, жаропонижающих свойств, НПВС широко применяются в медицине и принадлежат к числу наиболее востребованных ЛП [14]. Ежедневно в мире более 30 млн. человек принимают НПВС, 40% из которых старше 60 лет. Клиническое использование НПВС охватывает обширный диапазон от терапии ревматических, травматологических и неврологических заболеваний до назначения с целью предотвращения и лечения онкологии. [45; 130] Механизм действия НПВС реализуется посредством влияния на различные патогенетические звенья процесса воспаления. Основной вклад вносит подавление синтеза важнейших продуктов воспаления – простогландинов (ПГ) за счёт прерывания циклооксигеназного пути превращения архаидоновой кислоты, приводящее к снижению проницаемости сосудистой стенки и её чувствительности к медиаторам воспаления (противовоспалительный эффект, уменьшению чувствительности к пирогенным веществам гипоталамических центров (жаропонижающий эффект, 35 увеличению порога болевой чувствительности ноцицепторов (анальгетический эффект. Также происходит снижение проницаемости капилляров, приводящее к ограничению экссудативных явлений стабилизация лизосом с блокированием выхода лизосомных гидролаз, повреждающих тканевые компоненты. Классификация НПВС основана на их способности ингибировать различные изоформы циклооксигеназы (ЦОГ) и разделяет данные препараты на неселективные, в равной степени подавляющие ЦОГ-1 и ЦОГ-2, и селективные, угнетающие преимущественно ЦОГ-2 или ЦОГ-3 [14]. В качестве одного из главных механизмов анальгетической и противовоспалительной активности НПВС рассматривается ингибирование ЦОГ-2, а развития нежелательных реакций - ингибирование естественного фермента многих тканей ЦОГ-1, который участвует в процессе синтеза в слизистой ЖКТ, эндотелии и канальцах почек цитопротективных ПГ [45]. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 реже вызывают тяжелые гастроэнтерологические побочные эффекты ив большинстве случаев не уступают традиционным НПВС по эффективности при острых и хронических болях. Установлено, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 способны обеспечить сравнимый уровень анальгезии с неселективными НПВС, при этом не превосходят их по болеутоляющей активности. Наиболее высокую противовоспалительную активность проявляют неселективные ингибиторы ЦОГ (индометацин, диклофенак, кетопрофен). При назначении НПВС к главным ПЭ относят НПВС-гастропатию, характеризующуюся широким спектром клинических проявлений диспептических расстройств, возникновением желудочных и дуоденальных язв с рядом возможных осложнений (перфорации и кровотечения. В основе возникновения данных нежелательных реакций лежит угнетение образования тромбоксана Аи эйкозаноидов (ПГ-Е2 и простациклин), которые выполняют защитную функцию в слизистой желудка, ингибируя секрецию соляной кислоты, стимулируя продукцию слизи и способствуя питанию тканей за счёт улучшения микроциркуляции и расширения сосудов. Определённый вклад в развитие ульцерогенного эффекта вносит местное повреждение клеток слизистой желудка 36 препаратами. Несмотря на наличие ульцерогенной активности у препаратов класса НПВС, осложнения со стороны ЖКТ нельзя назвать закономерным следствием при их назначении. Все НПВС потенциально способны оказывать негативное воздействие на систему кровообращения и функцию почек. Повышенный кардиоваскулярный риск возникает при приёме высокоселективных ингибиторов ЦОГ-2 (коксибов) [45]. Одним из важнейших аспектов безопасного применения НПВС является оценка у конкретных пациентов факторов риска развития данной патологии, к которым относятся возраст старше 65 лет, тяжёлые сопутствующие заболевания (почечная, печеночная, сердечная недостаточность, патология ЖКТ, приём высоких доз препаратов класса НПВС и приём препаратов некоторых других классов. ЛП класса НПВС для повышения эффективности рекомендуется применять наиболее коротким курсом ив низких эффективных дозах [14]. При выборе НПВС необходимо учитывать наличие сопутствующих заболеваний и факторов риска возникновения побочных эффектов, совместимость с другими ЛП. По химической структуре препарата основные НПВС классифицируются на производные кислот (салициловой, уксусной, пропионовой, производные пиразолона и оксиками) и некислотные соединения (производные сульфонанилида, коксибы). 1.4.1. Характеристика индометацина как действующего вещества для получения лекарственных форм Одним из типичных представителей класса НПВС является индометацин. Впервые полученный и описанный Т. Шеном (T. Shen) в 1963 г. и на длительный период ставший золотым стандартом для препаратов группы НПВС индометацин не потерял своей актуальности и сегодня, что подтверждает его активное применение в клинической практике и высокий интерес исследователей. Индометацин представляет собой одно из наиболее активных НПВС. По химической структуре он относится к производным индолилуксусной кислоты (1- (4-хлорбензоил)-5-метокси-2-метилиндолил-3-уксусная кислота. 37 1.4.1.1. Фармакологическая активность, механизм действия и перспективы использования индометацина Фармакологическое действие основано на неселективном ингибировании ЦОГ, что, с одной стороны, обуславливает его выраженную противовоспалительную, болеутоляющую и жаропонижающую активность, однако, с другой стороны, лежит в основе таких серьёзных побочных эффектов, как эрозивно-язвенные поражения ЖКТ и нефротоксичность при длительном приёме [14; 88]. Антиагрегантное действие индометацина основано на снижении синтеза тромбоксана А при ингибировании ЦОГ-1 за счёт обратимого уменьшения агрегационной активности тромбоцитов [67]. ЛФ индометацина назначают системно при воспалительных и дегенеративных заболеваниях опорно-двигательного аппарата (боль в позвоночнике, ревматизм, суставной синдром, травматическое воспаление мягких тканей и суставов, болевом синдроме (невралгия, миалгия, зубная и головная боль, после травм, оперативных вмешательств, сопровождающихся воспалением. В случаях, когда потенциальная польза оправдывает применение, несмотря на риск возникновения нежелательных реакций, препарат назначают при альгодисменорее, воспалительных процессах в малом тазу, перикардите и преждевременных родах. Как вспомогательное средство используется в терапии инфекционно-воспалительных заболеваний ЛОР-органов, сопровождающихся выраженной болью. Местно препараты индометацина используют при травматически обусловленных воспалениях сухожилий, связок, мышц и суставов. В офтальмологии – для ингибирования миоза при операциях по поводу катаракты, при воспалительном процессе после хирургических вмешательств и неинфекционном конъюнктивите. В стоматологии – при артрозе и артрите височно-нижнечелюстного сустава, воспалении тканей полости рта [37; 68]. Анализ литературных данных выявил, что среди препаратов группы НПВС индометацин привлёк наибольший интерес исследователей в отношении 38 изучения, выявления и уточнения механизмов, участвующих в антипролиферативной и апоптической активности препарата. В результате ряда испытаний in vitro и in vivo было обнаружено, что индометацин обладает выраженной противоопухолевой активностью в отношении широкого спектра раковых клеток. Эпидемиологические исследования установили, что использование индометацина связано с уменьшением риска развития онкологических заболеваний. Данное явление было отмечено также для ряда селективных НПВС, в частности целекоксиба, однако применение существенно ограничивает их высокая кардиоваскулярная токсичность. Противоопухолевое действие индометацина реализуется различными путями через ингибирование пролиферации посредством индукции апоптоза опухолевых клеток, уменьшение онкогенеза благодаря усилению иммунного ответа и подавлению ангиогенеза [88]. Согласно результатам последних исследований, индометацин может стать перспективным средством, способствующим эндогенной ремиелинизации у больных рассеянным склерозом. Он способен проникать через гемато- энцефалический барьер и стимулировать формирование олигодендроцитов из клеток-предшественников [107]. Путём повышения содержания Е-кадгерина, кодируемого геном-супрессором опухоли С [15], индометацин влияет на клеточную пролиферацию и инвазивность, вследствие чего используется для лечения больных раком поджелудочной железы с гипергликемией [75]. Благодаря способности селективно активировать двуцепочечную РНК- зависимую протеинкиназу и вызывать быстрое фосфорилирование eIF2α, препарат способен ингибировать синтез белков в клетках колоректальной карциномы и других раковых клетках, что делает его перспективным в терапии онкобольных [56]. 1.4.1.2. Обзор рынка лекарственных форм индометацина Индометацин применяют внутрь, внутримышечно, ректально и местно. Внутрь (после еды) назначают (взрослым, начиная обычно с 0,025 г 2-3 раза вдень, далее суточная доза может быть увеличена дог (в 3-4 приема. Индометацин ретард принимают по схеме 0,075 г (1 капсула) 1-2 раза вдень утром и вечером) в течение 5-10 дней затем по 1 капсуле вдень (вечером) [5]. Ректальные суппозитории поили г назначают 2 раза вдень. Для лечения острых состояний индометацин вводят внутримышечно по 0,06 г 1-2 раза вдень в течение 7-14 дней, после чего переходят на таблетки или суппозитории. Мазь индометацина применяют для втираний при острых и хронических полиартритах, невритах, плекситах, радикулитах, тромбофлебите, артропатическом псориазе. В глазной практике капли индометацина используют для лечения неинфекционных воспалительных процессов, например, после оперативного вмешательства [27]. Известны следующие формы выпуска индометацина: таблетки пои г (N. 10, 30, 50); таблетки пролонгированного действия 0,075 г (N. 25, 50), драже по 0,025 г (N. 30); капсулы пои г (N. 20, 30, 50); капсулы ретард по 0,075 г (N. 10, 50); суппозитории ректальные пои г (N. 5, 10); 3% раствор для инъекций в ампулах по 2 мл 1% и 10% гель в тубах пои г 5% и 10% мазь в тубах пои г 0,1% и 1% глазная суспензия, 0,1% глазные капли. Сроки годности ЛП, содержащих индометацин, варьируют в зависимости от производителя и типа ЛФ: таблетки – от 3 до 5 лет, капсулы – 4,5 года, мазь и гель – от 2 до 3 лет, суппозитории – 3 года, глазная суспензия – 2 года [27], глазные капли – 1,5 года. Драже, капсулы и капсулы ретард, раствор для инъекций и глазная суспензия индометацина в настоящее время не зарегистрированы на территории РФ. На российском фармацевтическом рынке ЛП индометацина представлены 23 торговыми наименованиями и выпускаются в виде 7 ЛФ (Таблица 9 в Приложении А. Ряд торговых наименований выпускается одновременно в нескольких видах ЛФ. К твёрдым ЛФ относятся таблетки, покрытые оболочкой, таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, и таблетки пролонгированного действия к мягким – ректальные суппозитории, мазь и гель для наружного применения. Жидкие ЛФ представлены глазными каплями Рисунок 1). 40 Рисунок 1 – Долевая структура лекарственных форм, зарегистрированных в РФ препаратов индометацина Наибольший удельный вес среди ЛП индометацина занимают мягкие ЛФ (73,91%), на твёрдые ЛФ приходится 21,75%, а на жидкие ЛФ – 4,35%. Преимущественно препараты индометацина представлены ЛФ для наружного применения (78,26%), тогда как внутренние ЛФ занимают 21,74%. Более половины (57%) ЛП индометацина, зарегистрированных на территории РФ на сегодняшний день, составляют препараты отечественного производства. В России производят ректальные суппозитории, 10% мазь, таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, и таблетки, покрытые оболочкой. Среди ЛФ индометацина таблетки пролонгированного действия, Таблетки, покрытые оболочкой Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой Таблетки пролонгированного действия Суппозитории ректальные Мазь для наружного применения Глазные капли Гель для наружного применения 41 глазные капли и гель для наружного применения представлены только импортными ЛП (Рисунок Рисунок 2 – Соотношение отечественных и зарубежных производственных площадок в разрезе ЛФ индометацина В РФ также зарегистрированы два комбинированных ЛП, содержащих сочетание индометацина с ангиопротектором троксерутином, под торговыми наименованиями Троксиметацин и Индовазин, которые используются в комплексной терапии хронической венозной недостаточности, приповерхностном тромбофлебите, ревматических поражениях мягких тканей и послеоперационных отеках. В мировой практике известны шипучие таблетки «Дифметре» производства «И-Фарма Тренто С.п.А.» (Италия, содержащие 0,025 г индометацина, 0,075 г кофеина, 0,002 г прохлорперазина, в качестве ВВ: лимонную кислоту безводную 0.00 4.35 4.35 17.39 13.04 4.35 4.35 8.70 4.35 0.00 17.39 21.74 0.00 0.00 0.00 5.00 10.00 15.00 20.00 Зарубежное производство Отечественное производство 42 (E330), натрия гидрокарбонат (E500), сорбит (E420), сахарин натрия (E954), ароматизатор лимонный, полиэтиленгликоля глицерилкаприлокапрат, диметикон (E900). Показания к применению для таблеток «Дифметре» – неотложное лечение мигрени (особенно у пациентов, у которых вовремя приступа мигрени возникают тошнота и/или рвота, а также купирование приступов головной боли напряжения. Способ применения – внутрь, после растворения 1 таблетки в 200 мл воды (1 стакан. В случае «Дифметре» следует отметить узко-специфичные показания к применению (только мигрень) такого НПВС, как индометацин, обладающего гораздо более широким спектром применения. Соответственно между таблетками «Дифметре» и разработанной нами быстрорастворимой, шипучей ЛФ индометацина есть существенная разница в режиме дозирования и периодичности прима. Заявленный у препарата «Дифметре» состав ненаправленна увеличение растворения ДВ, поэтому таблетки «Дифметре» более относятся к быстродиспергируемым. При этом соотношения индометацин : вода для приёма «Дифметре» (0,025 : 200) явно недостаточно для полного растворения ДВ (1:2500). Значительно отличается состав таблеток «Дифметре» и разработанных быстрорастворимых шипучих ЛФ. В состав «Дифметре» дополнительно входят другие, не всегда показанные при выборе индометацина (обладающего своим спектром побочных эффектов, действующие вещества – кофеин и прохлорперазин, обладающие дополнительными побочными эффектами и противопоказаниями. Прохлорперазин имеет такие побочные эффекты, как антихолинергические симптомы (седацию, запор, сухость во рту) и экстрапирамидные нарушения кофеин вследствие гиперстимуляции способен вызывать тахикардию, тревогу, тремор, бессонницу, возбуждение, артериальную гипертензию. Кроме этого, при продолжительном лечении кофеинсодержащими препаратами возможно развитие зависимости к возникновению головной боли способна приводить резкая отмена препарата. В случае разработанных нами шипучих ЛФ – в составе только одно ДВ – индометацин. Соответственно, побочные эффекты могут быть обусловлены только индометацином. 43 Значительно отличается набор используемых ВВ – кроме шипучей композиции, в составе «Дифметре»: сахарин натрия (E954), сорбит (E420), ароматизатор лимонный, полиэтиленгликоля глицерилкаприлокапрат, диметикон (E900). Разработанные нами шипучие ЛФ индометацина включают гораздо меньше ВВ – только ПВП, бензоат натрия и шипучую композицию. Важно отметить, что шипучие таблетки «Дифметре» в настоящее время производятся только за рубежом и отсутствуют на российском фармацевтическом рынке, в то время как разработанные входе нашего исследования шипучие ЛФ быстрорастворимого индометацина планируется производить в РФ, как для отечественного фармацевтического рынка, таки на экспорт [19; 92]. 1.4.1.2.1. Лекарственные формы индометацина с повышенной растворимостью Несмотря на высокую эффективность и обширную область применения индометацина, интенсивное использованию данного препарата ограничивают выраженные побочные эффекты. Это обуславливает важность и актуальность совершенствования и разработки ЛФ с индометацином и подтверждается высоким интересом современных исследователей к данной проблеме. Разработаны различного рода микро- и нано-переносчики на основе полимеров, позволившие добиться замедленного и модифицированного высвобождения индометацина [49; 60; 79; 87; 94]. Отечественными учеными разработаны и запатентованы фармацевтические композиции на основе индометацина, включенного в фосфолипидные наночастицы, с улучшенными биофармацевтическими свойствами для терапии воспалительных, ревматологических заболеваний и создания новых ЛФ в офтальмологии [2; 16; 44]. Сообщается о повышенной растворимости и скорости высвобождения индометацина из комплекса с фосфатидилхолином, полученного методом удаления растворителя [85]. Имеются сведения о ЛФ индометацина в виде эмульгеля на основе ксантановой камеди и Карбопола 934, обладающего 44 повышенным уровнем высвобождения ЛВ и оптимальными физическими свойствами (цвет, гомогенность, стабильность, текучесть, рН) [99]. Входе поиска решения проблемы низкой растворимости индометацина существенных успехов позволило добиться использование метода ТД. В исследовании итальянских учёных сообщается о значительном повышении растворимости и БД индометацина при получении микрочастиц, содержащих ТД си, методом распылительной кристаллизации [54] . Другое исследование, посвященное изучению влияния соотношения индометацина и носителя (Gelucire 50/13 и ПЭГ-4000) в составе ТД, полученных методом плавления, выявило прямую закономерность между содержанием полимера и скоростью растворения [67]. Входе ещё одного исследования рассматривалось влияние содержания низкомолекулярного ДВ – индометацина – на свойства полукристаллического полимера в ТД, полученных методом плавления, и было установлено, что высокие содержания ДВ (более 52%) препятствуют кристаллизации ПЭГ-4000, позволяют поддерживать аморфное состояние ТД [122]. Описано получение ТД индометацина с ПВП К и ПЭГ-4000 методом плавления и изучение кинетики растворения ДВ в случае ТД и таблеток на их основе [104]. Эффективность метода ТД подтверждается результатами исследования, направленного на сравнение различных техник повышения растворимости индометацина с учётом его стабильности и высвобождения [110]. О важности выбора конкретного носителя и метода получения ТД сообщается в работе зарубежных авторов, изучающих суспензии растворенного полимера и индометацина и его ТД стремя различными носителями (Солюплюс, ПВП К, ГПМЦ) [120]. При сравнении ТД индометацина с ПВП К и изомальтом в различных соотношениях, авторы установили более высокую скорость растворения и стабильность в случае последнего [91]. В результате исследования, посвященного выявлению факторов, влияющих на растворимость индометацина из ТД, было установлено, что не всегда наличие вещества в аморфной фазе гарантирует наилучшую растворимость, при этом вид полимерного носителя, физическое состояние, размер частиц и плотность ДВ могут оказывать решающее 45 воздействие [134]. Стабильность и высвобождение ДВ из ТД индометацина с ГПМЦ и ПЭГ-4000 в соотношении 1:3 и таблеток сданными дисперсиями изучали с помощью ИК-Фурье спектроскопической визуализации, в результате чего ГМПЦ была определена британскими учёными как более предпочтительный носитель [69]. Для получения всестороннего понимания процессов, протекающих при растворении ТД индометацина, британские исследователи наряду с другими методами сканирующая электронная микроскопия, дифференциальная сканирующая калориметрия, порошковая рентгеновская дифракция, УФ- спектрофотометрия) получали изображения поверхности ТД и дозированной ЛФ в УФ-свете, позволяющие наглядно отразить ход растворения ДВ [50]. Входе другого исследования анализ проницаемости ДВ в клетки монослоя аденокарциномы толстого кишечника человека установил кратное увеличение показателей в случае ТД с ПЭГ-8000 по сравнению с ДВ, что может быть объяснено переходом последнего из кристаллического в аморфное состояние, причем выявлено отсутствие химических взаимодействий между ДВ и полимерным носителем [90]. Важность выбора ВВ и условий хранения (влажность) при разработке рецептуры отмечается в исследовании, посвященном выявлению причин ухудшения качества таблеток, содержащих комбинации индометацина с аргинином в виде ТД или физических смесей [105; 106]. Для повышения растворимости индометацина предложено и изучено получение гранулированной формы трехкомпонентных ТД с мочевиной или Коллидоном VA 64 в качестве носителя ив качестве адсорбента [117]. Согласно данным зарубежных учёных, полученным методом ЯМР- спектроскопии, в аморфных ТД индометацина с ПВП и ПВПВА набольшее количество водородных связей приходилось на циклические димеры карбоновой кислоты В работе, посвященной разработке быстрорастворимых таблеток индометацина, в результате сравнения различных составов на основе ПЭГ-4000 и 46 Gelucire 50/13 для получения ТД методом плавления, наилучшие показатели были зафиксированы для ТД идометацин:ПЭГ-4000 (1:4) [118]. Многочисленные исследования, посвящённые проблеме повышения растворимости индометацина, свидетельствуют об эффективности применения метода ТД. Несмотря на наличие определённых закономерностей, вследствие присутствия сложного комплекса различных факторов, влияющих на растворимость, скорость растворения и стабильность ДВ в составе ТД, выбор полимерного носителя и метода получения ТД требуют отдельного изучения в каждом конкретном случае. В отечественных и зарубежных исследованиях, посвященных повышению растворимости индометацина, для получения ТД использовали такие полимеры, как ГПМЦ, мочевину, Солюплюс, Гелуцир, поливинилацетат, ПЭГ и ПВП различных молекулярных масс [49; При получении ТД индометацина особенно часто применяются метод плавления и метод выпаривания растворителя. |