Диссертация. Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук Научный руководитель доктор фармацевтических наук, профессор
 Скачать 3.57 Mb.
|
|
Апробация результатов исследования. Основные положения диссертационной работы доложены на ХХIII Российском национальном конгрессе Человек и лекарство (Москва, 2016), XIX международном конгрессе Здоровье и образование в XXI веке (Москва, 2017). Апробация диссертации состоялась на совместном заседании кафедр аналитической, физической и коллоидной химии, фармацевтической технологии и фармацевтического естествознания Института фармации им. А.П. Нелюбина ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. ИМ. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) Москва, 12.01.2021). Личный вклад автора Автором лично подобрана и изучена научная литература по теме проводимого исследования осуществлен патентный поиск поставлены цели и задачи работы. Диссертантом установлен оптимальный состав 11 и технология, получены и изучены ТД индометацина. Получены быстрорастворимые ЛФ на основе ТД индометацина, разработана соответствующая технологическая схема. Эксперимент реализован лично автором. Изучены физико-химические, технологические характеристики разработанных быстрорастворимых ЛФ и научно обоснованы, обобщены и проанализированы полученные результаты проведена статистическая обработка экспериментальных данных. Результаты исследования изложены в диссертации и автореферате, публикациях в рецензируемых изданиях. Автором оформлена заявка на изобретение Способ получения быстрорастворимых лекарственных форм индометацина (варианты № 2020142147 от 21.12.2020 г. Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в учебный процесс на кафедре аналитической, физической и коллоидной химии Института фармации им. А.П. Нелюбина ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. ИМ. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет. Соответствие диссертации паспорту специальности Научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности 14.04.01 – Технология получения лекарств. Полученные результаты относятся к пунктами области исследования в паспорте специальности. Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтической науки Диссертационная работа выполнена в соответствии с комплексной научной темой ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. ИМ. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) Разработка современных технологий подготовки специалистов с высшим медицинскими фармацевтическим образованием на основе медико-биологических исследований. Номер государственной регистрации 01.2.006.06352. Публикации По теме диссертации опубликованы 8 работ, в том числе 4 статьи в изданиях, входящих в Перечень рецензируемых изданий, рекомендуемых ВАК РФ, из них 2 статьи в научных изданиях, индексируемых в Scopus. Подана заявка на изобретение Быстрорастворимая лекарственная форма индометацина и способ ее получения (варианты № 2020142147 от 21.12.2020 г. 12 Объём и структура диссертации Диссертационная работа изложена на 161 странице компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части (главы 2-4), общих выводов, списка используемых сокращений и условных обозначений, списка литературы, содержащего 134 источника (46 отечественных и 88 зарубежных, и приложений. Диссертация иллюстрирована 14 таблицами и 23 рисунками 13 ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Биофармацевтические аспекты технологии получения лекарств Биофармация составляет теоретическую основу технологии ЛФ, занимая особое место среди фармацевтических дисциплин. На сегодняшний день биофармацевтическая оценка является неотъемлемой частью разработки и производства современных конкурентоспособных ЛП. Биофармацевтическое направление, находящееся на стыке медицины, фармации, фармакологии, биологии и биохимии, сложилось в самостоятельное учение во второй половине XX века [35]. Однако на практике о принципах, с учётом которых позднее будет основана биофармация, писали в своих трудах ещё Гален (ок.129-199 гг.) и Авиценна (980-1037 гг.), отмечая влияние степени измельчения, вида ЛФ и способа применения на терапевтический эффект [10]. Идею о том, что действие активного вещества опосредовано комплексом химических, физических и физиологических факторов, транслировали многие отечественные исследователи Н.П. Гороховцев (1877 г В.А. Манассеин (1878 г НА. Засецкий (1880 г МГ. Бенезе (1895 г) [6]. О важности проведения глубоких и всесторонних исследований и необходимости введения требований к безопасности и эффективности ЛП сигнализировали случаи смертельных отравлений детей Эликсиром сульфаниламида, содержащего в качестве ВВ диэтиленгликоль, (1937 г, и «талидомидовая трагедия (1961 г) [12; 35]. Первые специальные исследования с использованием точных и современных методов, направленные на изучение взаимоотношения макроорганизма и ЛП как химической системы, были проведены в США после выявления случаев терапевтической неэквивалентности с летальными исходами при антикоагулянтной терапии бисгидроксикумарином. Подобная ситуация повторилась позднее в Австралии и Новой Зеландии при лечении противоэпилептическим препаратом фенитоином (1968-69 гг.) [35]. 14 В рамках существующего до середины ХХ века товароведческого подхода к описанию ЛП как продукта с определённым внешним видом, массой или объемом и концентрацией объяснить причину статистически достоверного отличия эффективности ЛП различных производителей с одинаковой дозой ДВ, и при этом отвечающих требованиям НД, не представлялось возможным. Это вызывало беспокойство у учёных и недоверие к используемым оценочным тестам. В 1961 г. американские учёные-токсикологи Герхард Леви (Gerhard Levy) и Джон Г. Вагнер (John G.Wagner), обобщив результаты исследований летальных исходов, выделили группу причин, назвав их фармацевтическими факторами, и впервые сформулировали общую концепцию биофармации. Лекарство стали рассматривать как сложную физико-химическую систему ДВ и фармацевтических факторов, которые в совокупности влияют на реализацию фармакотерапевтического эффекта [6; 129]. Среди отечественных ученых особый вклад в становление и развитие биофармацевтического направления внесли АИ. Тенцова, И.А. Муравьев, ПЛ. Сенов, Я.И. Хаджай, Д.П. Сало, В.П. Черных, М.Т. Алюшин, В.Д. Солодовник, И.С. Ажгихин, В.Я. Лебеденко. В работах перечисленных авторов приводится научное обоснование результатов поиска и исследования роли физико- химических свойств, состава ЛФ, пути введения и особенностей технологического процесса на безопасность и терапевтическую эффективность. В 1974 г. был принят термин БД. Определяется БД количеством ДВ, содержащегося в принимаемом ЛП, которое поступит в неизменном виде в системный кровоток. Величина её выражается процентным соотношением количества ДВ в крови к принятой дозе и равна 100% при внутривенном введении. В случае других путей введения величина БД, как правило, не достигает максимума вследствие первичного метаболизма или неполной абсорбции. В зарубежных документах БД для ЛП определяют как степень и скорость, с которой ДВ или активная часть ЛП абсорбируется и становится доступна вместе воздействия ЛП [61; 114]. 15 На сегодняшний день биофармацию определяют как науку, направленную на изучение зависимости между биологической активностью ЛП и комплексным воздействием на компоненты, входящие в него (ДВ и ВВ), на протяжении всех этапов, включая производство, транспортировку, хранение и применение ЛП. 1.1.1. Факторы, воздействующие на терапевтическую эффективность лекарственных средств В процессе биофармацевтических исследований происходит поиск способов повышения терапевтической активности и снижения побочного действия с целью разработки и производства современных высокоэффективных и безопасных ЛП, что требует подбора оптимальных фармацевтических факторов- природа и физико-химические свойства ДВ (агрегатное состояние, дисперсность, наличие полиморфных модификаций и стереоизомеров, поверхностные свойства, растворимость, рН, температура плавления - химическая модификация ДВ (солевая, кислотная, основная форма вещества, комплексное соединение, сложный эфир - природа, свойства и количественное содержание ВВ (характер влияния на высвобождение и эффект ДВ); - вид ЛФ и путь введения ЛП; - технологические параметры процесса производства ЛП [5; 12; 34; 39; 57; 62]. Для достижения клеток-мишеней ДВ должно пройти следующие стадии - высвобождение из ЛФ; - растворение в физиологических средах ЖКТ; - абсорбция через желудочную (или кишечную) мембрану - распределение в системном кровотоке [34; 38; 46; 117]. Разработчики новых ЛП учитывают физико-химическое, структурно- механические и технологические свойства ДВ и вводят его в рациональную ЛФ, которая позволит обеспечить требуемое высвобождение и растворение для последующей абсорбции [11]. 16 Различия в гигроскопичности, температуре плавления, химической и физической стабильности, растворимости полиморфных форм ДВ могут значительно влиять на БД и, как следствие, терапевтическую эффективность [34], поэтому исследование кристаллографических свойств ДВ и полиморфных модификаций играет важную роль в создании стабильного и эффективного ЛП с заданными свойствами [57; 59; 119]. С учетом задач лечебного процесса производится выбор ЛФ, которая призвана обеспечить необходимую скорость и степень высвобождения и доставить ЛП к целевым тканями органам, обладая при этом высоким уровнем стабильности в микробиологическом и физико-химическом плане, а также быть для пациента комфортной в применении и экономически выгодной [6]. На современном этапе развития технологии ЛФ резко актуализировался выбор пути введения, вследствие его значительного влияния на проявление активности ДВ и развитие побочных эффектов. Скрининг и научное обоснование состава ВВ являются неотъемлемой частью процесса разработки ЛП по причине их воздействия на стабильность и фармакокинетику. Сегодня представлена возможность выбора фармацевтического ингредиента из обширной номенклатуры ВВ с заданными биофармацевтическими свойствами (например, с определенной морфологией частиц и, следовательно, различной сыпучестью, насыпной плотностью, прессуемостью) [4; 12; 43]. Оптимизация технологических процессов и аппаратурного оформления определяют БД и терапевтическую эффективность. Например, при прессовании таблеток скорость и величина давления влияют на время распадаемости, скорость растворения способ и состав покрытия таблеток определяют скорость высвобождения из ЛФ и локализацию растворения в ЖКТ; условия гранулирования могут значительно снижать стабильность ЛП [6]. При обосновании показаний и способа применения дополнительно следует учитывать биологические факторы, обусловленные индивидуальными параметрами организма пациента (пол, возрастная категория, наличие сопутствующих заболеваний, особенности функционирования органов, процессы 17 распределения, биотрансформации и экскреции ДВ), а также внешние факторы, которые не связаны с пациентом и ЛП, но влияют на процесс всасывания взаимодействие с другими принимаемыми ЛП, приём пищи) [34; 89]. Таким образом, контролируя и принимая во внимание все биофармацевтические факторы, можно оказать существенное влияние на успешность медикаментозной терапии за счёт снижения риска возникновения побочных эффектов (ПЭ) и повышения терапевтической эффективности. 1.2. Взаимосвязь растворимости и биологической доступности малорастворимых фармацевтических субстанций Среди ДВ, представленных на фармацевтическом рынке, около 40% имеют низкую растворимость вводе, ау соединений, находящихся на стадии разработки, недостаточная растворимость, по различным оценкам, достигает 75-90% [71; 86; 113; 114]. Согласно биофармацевтической классификационной системе (БКС) такие соединения относятся кои классам [58]. Рост фармакологической активности ЛП за счёт повышения растворимости ДВ может быть реализован посредством двух механизмов увеличения скорости высвобождения ДВ из твёрдой фазы ЛФ (порошков, таблеток) и увеличения абсорбции молекул ДВ стенками ЖКТ с последующим достижением системного кровотока. Поскольку абсорбции подвергается лишь растворенное вещество, одним из наиболее значительных факторов для обеспечения его требуемой БД из готовой ЛФ является именно процесс растворения, характеризующийся количеством и скоростью перехода ДВ в раствор [34]. Как правило, между БД и скоростью растворения ДВ в биологических жидкостях прослеживается линейная зависимость [1; 38]. Для ДВ II класса БКС увеличение доли растворившегося вещества вызывает существенный рост БД, поскольку даже при условии высокой проницаемости через мембрану, молекулы растворяемого вещества должны сперва попасть к её поверхности из объема раствора путём пассивной диффузии. В случае веществ III 18 и IV класса БКС более целесообразно работать над увеличением проницаемости через биологические мембраны, так как повышение растворимости в их случае приведет к несущественному росту БД [1; 113]. Уменьшение размера частиц ДВ до определённого предела ведет к росту площади активной поверхности, контактирующей с внутренней средой ЖКТ, что сопровождается повышением скорости растворения и БД. Эта закономерность отражена в уравнении растворимости Ноя-Уитни и подтверждается экспериментальным опытом в отношении большого ряда веществ ацетилсалициловая кислота, дигоксин, ибупрофен, напроксен и другие. Особенно значим данный фактор для малорастворимых ДВ [34; 70]. С целью получения ЛФ с повышенной фармацевтической и биологической доступностью производится введение различных ВВ в рамках применения совокупности технологических приёмов и физико-химических, химических и физических методов. Технологические приёмы включают введение дезинтегрантов для повышения распадаемости; использование мукоадгезивных полимеров с получением гастроретентивных систем эмульгирование получение нано- и микрочастиц и липосом на основе природных и синтетических фосфолипидов. Физико-химические методы основаны наследующих подходах - ионизация структуры при изменении рН; - применение (со)растворителей; - солюбилизация при введении поверхностно-активных веществ (ПАВ - комплексообразование - введение веществ липидной природы в рецептуру. Химические методы направлены на модификацию молекулярной структуры ДВ. Физические методы включают микронизацию, солюбилизацию и получение ТД [1; 114]. 19 1.3. Метод твёрдых дисперсий в повышении растворимости субстанций Входе анализа литературных данных было установлено, что одним из наиболее перспективных и актуальных подходов для преодоления трудностей растворения, оптимизации высвобождения из ЛФ ДВ и увеличения пероральной БД малорастворимых вводе ДВ является метод получения ТД [20; 24; 31; 36; 97; 114]. «ТД – это би- или многокомпонентные системы, состоящие из ДВ и носителя, представляющие высокодиспергированную твердую фазу ДВ или молекулярно-дисперсные твердые растворы с частичным образованием комплексов переменного состава с материалом носителя. В качестве носителя могут быть использованы различные полимеры [1; 20; 26; 38]. Применение метода ТД обеспечивает возможность [112; 97]: 1. Улучшить БД и терапевтическую эффективность ЛП путем повышения скорости растворения, растворимости ДВ. 2. Разработать ЛФ с регулируемым высвобождением ДВ, что позволит в зависимости от целей медикаментозной терапии [1; 38]: 2.1. повысить скорость высвобождения и обеспечить ускоренное начало действия [1]; 2.2. снизить скорость высвобождения ДВ для создания пролонгированных ЛФ (при сочетании с полимерами с ограниченной растворимостью в биологических жидкостях 2.3. задавать скорость высвобождения из ЛФ с контролируемым высвобождением ДВ; 2.4. осуществлять целенаправленную доставку ДВ в орган-мишень; 2.5. избегать пресистемной элиминации ДВ (морфин, тестостерон. 3. Уменьшить вероятность возникновения побочных эффектов раздражающего воздействия на слизистые) благодаря снижению доз с сохранением интенсивности лечебного эффекта. 4. Корригировать органолептические свойства ЛП (запах, цвет, вкус. 20 5. Увеличивать стабильность ЛП при хранении благодаря усилению устойчивости ДВ к факторам внешней среды (влажности, свету, температуре) [74]. 6. Совершенствовать технологию изготовления ЛФ благодаря 6.1. модификации физико-химических свойств ДВ (изменение агрегатного состояния) 6.2. возможности получить равномерное распределение малого количества ДВ в твёрдой фазе [74]; 6.3. возможности сочетать несовместимые ингредиенты водной ЛФ за счёт их защиты при включении в структуру ТД; 6.4. созданию новых ЛФ для данного ДВ (растворы и шипучие ЛФ для малорастворимых субстанций 6.5. оптимизации и упрощению технологического процесса, не требующего использования дорогостоящего оборудования и высоких инвестиций. 1.3.1. Классификации твёрдых дисперсных систем Согласно классификации, предложенной в 1970 г. Чиу и Ригельманом (Chiou and Ш, ТД подразделяются наследующие типы простая эвтектическая смесь, твёрдый раствор, стекловидный раствори стекловидная суспензия, аморфное осаждённое ДВ в кристаллическом носителе, комплекс ДВ- носитель и комбинация вышеперечисленных. В 2007 г. была предложена система, в соответствии с которой фармацевтические ТД классифицируют в зависимости от материала носителя [53; 96; 114; 127]: - ТД первого поколения получают на основе кристаллических ВВ (в первых ТД использовались сахар, мочевина. Впервые технология получения ТД была описана в 1961 г. в исследовании Секигучи и Оби (Sekiguchi и Obi). Японские фармацевты получили ТД сульфатиазола, используя мочевину в качестве носителя, что позволило в несколько раз увеличить растворимость ДВ 21 [97]. Они установили, что при образовании эвтектических смесей ДВ с водорастворимыми носителями путём расплавления их физических смесей увеличивается скорость высвобождения и, соответственно, растёт БД малорастворимых ДВ [117]. Недостатком кристаллических ТД является более выраженная термодинамическая стабильность, вызывающая замедленное высвобождение ДВ по сравнению с аморфными ТД. - ТД второго поколения получают с использованием аморфных носителей, как правило, представленных полимерами или их комбинациями. Синтетические полимеры включают ПВП различных молярных масс и его производные (поливинилпирролидонковинилацетат (ПВПВА)); полиметакрилаты (EudragitL, S, EPO). Полусинтетические полимеры обычно представлены производными крахмала (циклодекстрины) и целлюлозы (гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), натрий карбоксиметилцеллюлоза (Na-КМЦ), этилцеллюлоза. К полукристаллическим носителям относятся ПЭГ и его производные. ДВ в ТД данного типа из-за принудительного растворения в матриксе носителя находится в пересыщенном состоянии и превышает равновесную растворимость при воздействии жидкой среды ЖКТ на время, достаточное для абсорбции, обеспечивая приемлемую БД [80; 121; 131]. - ТД третьего поколения содержат в качестве носителя ПАВ, их комбинации с полимерами или комбинации полимеров. Например, инутек SP1, инулин, компритол 888 ATO, гелуцир 44/14, полоксамер 407, Soluplus [114]. Использование ПАВ позволило добиться успехов в решении проблем, связанных с рекристаллизацией и осаждением ДВ [97]. - ТД четвертого поколения с контролируемым высвобождением содержат аморфные полимеры (ГПМЦ и её сукцинаты и ацетаты, ПВП, полиакрилаты. Молекулярная дисперсия малорастворимого ДВ в матрице носителя способствует росту растворимости, а использование нерастворимых полимерных носителей или способных к набуханию полимеров позволяет контролировать высвобождение в среде растворения. 22 В современной классификации 2015 г. выделяют 6 классов в зависимости от физического состояния ДВ и носителя - кристаллическое ДВ, диспергированное в кристаллическом носителе - кристаллическое ДВ в аморфном носителе - аморфное ДВ в кристаллическом носителе - аморфное ДВ в аморфном носителе - ДВ, молекулярно диспергированное в кристаллическом носителе - ДВ, молекулярно диспергированное в аморфном носителе [96; 132]. ТД, в которых ДВ представлено в кристаллическом виде, наиболее простыв получении, однако способны на ограниченное увеличение растворимости вводе по сравнению с аморфными аналогами. ТД с аморфным ДВ и кристаллическим носителем способны значительно улучшать растворение вещества, однако их совместная растворимость и уровень стабильности могут представлять проблему. ТД, в которых кластеры аморфного полимера находятся в аморфном матриксе, достаточно распространены в фармацевтическом производстве и, благодаря образованию водородных связей и вандерваальсовых сил, способны значительно замедлять процессы осаждения активного вещества из раствора. За последние два десятилетия особенно востребованными и перспективными стали ТД с ДВ, диспергированном в материале носителя на молекулярном уровне, поскольку их сверхвысокая сорастворимость и сильные молекулярные взаимодействия способствуют значительному повышению растворимости и поддержанию высокого уровня физической стабильности. Однако они требуют особого внимания к выбору полимерного носителя и метода приготовления ТД [80; 89 ]. Кристаллизация на этапах производства, хранения, применения и другие факторы могут приводить к образованию смешанных типов ТД. 23 |