Диссертация. Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук Научный руководитель доктор фармацевтических наук, профессор
 Скачать 3.57 Mb.
|
|
гранулятов по массе) 1,141:1,000 1,000:1,000 1,078:1,000 1,000:3,509 ЩГ 45,801 49,016 47,174 76,278 КГ (1% ПВП) 52,243 49,017 50,860 21,739 101 Таблица 3. Состав разработанных шипучих гранулятов на 1 дозу Ингредиент Состав № 1 Состав № 2 Состав № 3 Состав № 4 на 1 дозу на 1 дозу на 1 дозу на 1 дозу г) (%) г) (%) г) (%) г) (%) индометацин 0,025 0,596 0,025 0,638 0,025 0,614 0,025 1,907 ПВП-10000 0,050+ 0,022 =0,072 1,193+ 0,525 =1,718 0,05+ 0,019 =0,069 1,276+ 0,485 =1,760 0,05+ 0,021 =0,071 1,228+ 0,516 =1,744 0,05+ 0,003 =0,053 3,814+ 0,229 =4,043 карбонат натрия 1,845 44,012 1,845 47,102 1,845 45,332 - - гидрокарбонат натрия - - - - - - 0,925 70,557 к-та винная 2,168 51,718 - - - - 0,282 21,510 к-та яблочная - - 1,901 48,532 - - - - к-та лимонная - - - - 2,049 50,344 - - натрия бензоат 0,082 1,956 0,077 1,966 0,080 1,966 0,026 1,983 масса дозы 4,192 100,000 3,917 100,000 4,070 100,000 1,311 100,000 ЩГ 1,920 1,920 1,920 1,000 КГ (1% ПВП) 2,190 1,920 2,070 0,285 рН 6,00 6,00 6,00 6,00 время растворения 2 мин 30 сек 2 мин 31 сек 2 мин 38 сек 2 мин 30 сек При получении основного гранулята в качестве ГЖ выступал спиртовой раствор компонентов ТД (индометацина и ПВП в массовом соотношении 1:2), а в случае кислотного гранулята – спиртовой раствор гранулирующего агента – ПВП 1%. Таким образом, источником ДВ в ЛФ является только основный гранулят, при этом кислотный гранулят выступает частью газообразующей системы, обеспечивающей протекание шипучей реакции с быстрыми полным высвобождением ДВ в принимаемый раствор. Включение ДВ только в одну часть гранулята позволило упросить технологию получения шипучих ЛФ индометацина и снизить потери ДВ и ВВ при получении гранулятов. Состав №1 получен при смешивании кислотного гранулята, содержащего винную кислоту, и основного гранулята, содержащего карбонат натрия, в соотношении 1,141:1,000 (по массе. Состав №2 получен при смешивании кислотного гранулята на основе яблочной кислоты и основного гранулята на основе карбонат натрия в соотношении 1,000:1,000 (по массе. Состав №3 получен при смешивании кислотного гранулята, содержащего лимонную 102 кислоту, и основного гранулята, содержащего карбонат натрия, в соотношении 1,078:1,000 (по массе. Состав №4 получен при смешивании кислотного гранулята, содержащего винную кислоту, и основного гранулята, содержащего гидрокарбонат натрия, в соотношении 1,000:3,509 (по массе. Перед смешиванием основного и кислотного гранулятов, в каждый состав в количестве 1-2% вводили скользящее ВВ – бензоат натрия. Бензоат натрия является оптимальным скользящим веществом, потому что растворим вводе, и при растворении разработанных ЛФ образуются прозрачные растворы. Грануляты составов №1-3 предназначены для совместного присутствия щелочного и кислотного компонента в дозе – ЛФ гранулы представляет собой смесь кислотного и щелочного гранулятов в 1 упаковке (саше. Гранулят состава №4 представляет собой ЛФ гранулы в упаковке с раздельным хранением кислотного и щелочного гранулятов в отдельных отсеках саше. Такое различие в упаковке связано стем, что в составы №1-3 входят безводные ингредиенты, не вступающие в реакцию нейтрализации при совместном хранении, а в составе №4 включен кристаллогидрат гидрокарбонат натрия, содержащий кристаллическую влагу, которая при совместном хранении может спровоцировать преждевременную реакцию нейтрализации, поэтому основный и кислотный грануляты в данном случае упаковываются не в смеси, а порознь. Для каждого из полученных составов (№1-4) после растворения смеси кислотного и основного гранулятов определяли содержание ДВ – индометацина – в растворах (согласно п. 2.2.3.3.), полученных в результате растворения навесок шипучих составов (4,192 г – состав № 1; 3,917 г – состав № 2; 4,070 г – состав № 3; 1,311 г – состав № 4 ) в 200 мл воды очищенной, необходимых для достижения терапевтической концентрации индометацина – 0,0122-0,0124% раствор, содержащий 0,025 г ДВ в 0,2 л воды) и приемлемого рН=6-7 в конечном растворе. Результаты количественного определения индометацина в гранулятах показаны в Таблице 4. 103 4.3.2. Оценка внешнего вида разработанных гранулятов Разработанные составы (№1-4) получены в результате смешивания соответствующих основных гранулятов с кислотными, что определяет светло- желтый цвет итоговой смеси (Рисунок 17, Таблица 4). Светло-желто-белая мраморность выражена крайне слабо. Необходимо отметить, что исходные частицы основных гранулятов (№1-3) мелкие, слабо гигроскопичные, сферические, имеют светло-желтый оттенок, обусловленный индометацином. Основный гранулят №4 выглядит аналогичным образом, однако, вследствие содержания гидрокарбоната натрия, имеет повышенную гигроскопичность. Частицы кислотных гранулятов мелкие сферические белого цвета, гигроскопичность выражена только в случае использования лимонной кислоты. Рисунок 17 – Общий вид полученных кислотных (Аи основных (Б) гранулятов, входящих в разработанные составы. 4.3.3. Анализ технологических характеристик разработанных гранулятов Определение технологических характеристик гранулятов проводилось в соответствии с требованиями НД, экспериментальные результаты обрабатывались статистически и представлены в Таблице 4. 104 Таблица 4. Оценка качества разработанных составов гранулятов Показатели состав № 1 2 3 4 Внешний вид смесь светло- жёлтых и белых гранул смесь светло- жёлтых и белых гранул смесь светло- жёлтых и белых гранул основный гранулят кислый гранулят светло- жёлтые гранулы белые гранулы Подлинность 1.Фиолетово-розовое окрашивание при взаимодействии с раствором гидроксиламина гидрохлорида в среде натрия гидроксида с последующим добавлением хлороводородной кислоты разведенной и железа (III) хлорида 2. УФ-спектр имеет максимум 320±2 нм в интервале дл. волн от 300 до 350 нм с удельным показателем поглощения от 170 до 190 нм в данном максимуме (индометацин). отсутствие аналитического эффекта Содержание ДВ водной дозе гранулята, n=5, (г) 0,025±0,001 0,025±0,001 0,025±0,001 0,025±0,001 1 - Содержание растворённого индометацина в р-рах разраб-х шипуч. гранулятов, n=5, гл) 0,125± 0,005 0,125± 0,005 0,125± 0,005 0,125± 0,005 1 - (%) 2 100,02± 3,56 100,22± 3,32 100,31± 3,15 100,61± 3,28 1 - Насыпной объем, мл) V 0 96,0±0,86 98,0±0,87 98,0±0,88 92,0±0,82 100,0±0,91 V 10 94,0±0,84 92,0±0,81 96,0±0,87 90,0±0,82 96,0±0,87 V 500 92,0±0,82 88,0±0,78 94,0±0,85 88,0±0,78 94,0±0,85 V 1250 90,0±0,80 86,0±0,76 94,0±0,84 86,0±0,75 92,0±0,80 Способность к уплотнению, (мл) 2,0±0,02 4,0±0,03 2,0±0,02 2,0±0,04 2,0±0,02 Насыпная плотность (г/мл) до уплотн. 0,78±0,023 0,76±0,022 0,80±0,026 0,79±0,026 0,76±0,024 после уплотн. 0,84±0,028 0,86±0,029 0,84±0,028 0,84±0,027 0,83±0,025 Сыпучесть, n=5 (гс) 12,1±0,4 13,2±0,4 16,3±0,5 10,3±0,3 11,1±0,2 Угол естественного откоса, n=5 (градусы) 22±2 20±2 23±2 21±2 25±2 Остаточная влажность, n=6 (%) 0,656± 0,053 0,755± 0,250 0,667± 0,017 0,531± 0,014 1,040± 0,110 Распадаемость, n=6, (с) 75,0± 23,0 111,0± 30,0 160,0± 35,0 151,0± 23,0 1 рН, n=5 (ед) 6,00±0,50 6,00±0,50 6,00±0,50 6,00±0,50 1 1 – после растворения смеси кислого и основного гранулятов состава №4; 2 – от массы ДВ, содержащейся в растворяемой навеске гранулята. 105 4.3.3.1. Определение фракционного состава Распределение гранул по величине определенным образом влияет на внешний вид получаемой ЛФ и её распадаемость, сыпучесть и, как следствие, точность дозирования ДВ, а также в дальнейшем при прессовании таблеток на однородность массы. Допустимые пределы размера гранул (0,2-3 мм) регламентированы ОФС 1.4.1.0004.18 Таблица 5. Фракционный состав полученных шипучих гранулятов состава Размер частиц (d), мм более 2 ,00 2,00>d>1,25 1,2 5>d>0,71 0,71>d>0,315 0,3 15>d>0,10 менее 0,10 Содерж. фракции, n=5 (%) 1 0,20±0,01 0,23±0,03 12,63±0,38 60,19±1,81 25,77±0,77 0,98±0,03 2 0,11±0,01 0,13±0,02 7,11±0,21 42,59±1,28 48,30±1,45 1,76±0,05 3 0,10±0,01 0,12±0,02 22,19±0,67 50,50±1,52 24,42±0,73 2,67±0,08 4 кислый гранулят - - 29,00±0,87 42,56±1,28 24,21±0,73 4,24±0,13 основной гранулят 0,51±0,02 0,33±0,01 18,76±0,56 63,87±1,92 15,31±0,46 1,22±0,04 4.3.3.2. Определение степени сыпучести разработанных гранул Степень сыпучести отражает способность гранул сыпаться (течь) с определенной скоростью под действием силы тяжести и определяется формой и дисперсностью частиц, фракционным составом системы и остаточной влажностью. Критерии, позволяющие охарактеризовать степень сыпучести порошкообразных материалов (в том числе гранул скорость протекания гранул через отверстие (сыпучесть, угол естественного откоса, насыпной объем и насыпная плотность. В дальнейшем при прессовании таблеток должная подвижность гранул обеспечивает равномерное заполнение матричного отверстия. 106 4.3.3.2.1. Определение сыпучести Порошкообразные вещества имеют различную сыпучесть из-за различий формы и размеров частиц, влажности материала, возникновения электростатического притяжения частиц при трении, которое ведет к прилипанию частиц друг к другу и поверхности воронки. Наименьшая сыпучесть присуща порошкам мелкодисперсным, с обширной контактной поверхностью (между частицами порошка. Неправильная форма частиц порошка снижает сыпучесть из-за их повышенной сцепляемости. Влажный материал менее сыпучий, чем сухой. Данный показатель должен быть не менее 1 гс. Результаты измерения сыпучести (по методике п. 2.2.3.1.3.) для разработанных составов №1-4: 12,1±0,4; 13,2±0,4; 16,3±0,5; 10,3±0,3 (основный гранулят) и 11,1±0,2 гс (кислотный гранулят), соответственно (Таблица 4). 4.3.3.2.2. Измерение угла естественного откоса Данный показатель характеризует способность порошкообразного материала равномерно заполнять матричный стакан при дозировании и позволяет судить о сыпучести вещества. Сыпучесть находится в обратной зависимости от угла естественного откоса, который варьирует от 25-30 (для хорошо сыпучих) дои более (для порошков сочень плохой сыпучестью. Для разработанных составов № 1-4 угол естественного откоса находится в пределах от 20±2 до 25±2, соответственно (Таблица 4). 4.3.3.2.3. Определение насыпного объема и плотности Определение данных показателей позволяет спрогнозировать способность вещества к прессуемости. Понимание насыпной плотности, которая зависит как от плотности самих частиц, таки от расположения их в пространстве, необходимо при таблетировании, поскольку дозирование гранулятов происходит по объему. Насыпная плотность находится в прямой зависимости от удельной 107 массы порошка ив обратной от пористости его частиц. Результаты измерений для разработанных составов № 1-4 приведены в Таблице 4. 4.3.3.3. Анализ влажности разработанных составов Остаточная влажность существенно влияет на сыпучесть и прессуемость порошкообразных материалов, а также на способность будущего ЛП сохранять качество при хранении. Повышенная влажность уменьшает сыпучесть порошков, а пониженная ведет к снижению сцепления между частицами, уменьшая прочность таблетки. Также остаточная влажность может крайне негативно влиять на стабильность быстрорастворимых ЛФ при хранении, инициируя в них протекание реакции нейтрализации. Для разработанных составов № 1-4 показатели остаточной влажности составили менее 2%, значения приведены в Таблице 4. 4.3.3.4. Определение рН растворов полученных составов Навеску шипучего гранулята (одна доза каждого состава, помещали в 200 мл воды очищенной (25±1°C) для получения раствора с терапевтической концентраций индометацина – 25 мг (≈0,0125%) и приемлемой рН ≈ 6,0±0,5 определяли согласно методике п. 2.2.1.7.). Для разработанных составов №1-4 значение рН – 6,0±0,1. Анализ показателей качества полученных гранулятов (Таблица 4), позволяет сделать вывод об их хороших реологических свойствах. Совокупность показателей сыпучести, насыпного объема и угла естественного откоса свидетельствует об очень хорошей степени сыпучести. Все образцы полученных составов №1-4 полностью распадаются менее, чем за 5 минут – 75,0±23,0 с, 111,0±30,0 с, 160,0±35,0 си с соответственно (Таблица 4), что удовлетворяет требованиям ГФ ОФС.1.4.1.0004.18 Гранулы для шипучих гранулятов. По результатам измерения значения рН полученных растворов шипучих гранулятов (рН≈6,0±0,5) установлено, что данный показатель 108 соответствует нормальной кислотности пищевода (рН 6-7) и обеспечивает комфортный прием ЛФ. Остаточная влажность образцов гранулятов составила менее 2%. 4.4. Дизайн состава и технологии изготовления быстрорастворимых таблетированных форм на основе индометацина в виде твёрдой дисперсии 4.4.1. Поиск оптимального давления прессования На основе полученных составов гранул представлялось целесообразным изготовление быстрорастворимых шипучих таблеток. Составы шипучих смесей, подготовленных для таблетирования, представлены в Таблице 3. Входе подбора оптимального режима таблетирования разработанных шипучих составов учитывалось изменение таких основных характеристик таблеток, как распадаемость, прочность на сжатие и прочность на истирание, в зависимости от величины давления прессования (Рисунок 21, Приложение Г, Таблица 6). Таблица 6. Взаимосвязь прочностных характеристик разработанных шипучих таблеток и распадаемости от давления прессования давление распадаемость таблеток с) (n=6) прочность сжатие) (кг/с) (n=6) прочность истирание) (%) (n=6) кН МПа Состав № 1 7 0,392 90 4,21 86,0 10 0,560 110 5,47 87,9 13 0,728 135 7,07 90,7 16 0,896 138 8,65 94,7 19 1,064 150 10,84 97,4 Состав № 2 7 0,392 210 7,07 97,5 10 0,560 215 9,15 98,4 13 0,728 220 10,54 99,0 16 0,896 230 12,24 99,8 19 1,064 255 13,08 99,9 109 Продолжение таблицы 6 давление распадаемость таблеток с) (n=6) прочность сжатие) (кг/с) (n=6) прочность истирание) (%) (n=6) кН МПа Состав № 3 7 0,392 150 3,14 68,0 10 0,560 155 3,93 72,9 13 0,728 160 5,56 77,7 16 0,896 155 5,72 82,5 19 1,064 160 6,31 87,3 Состав № 4 7 0,392 45 4,23 99,0 10 0,560 150 7,55 99,2 13 0,728 255 10,84 99,4 16 0,896 370 14,50 99,6 19 1,064 496 16,35 99,8 Экспериментально установлено, что оптимальная величина давления прессования для составов №1, 2 и 4 составляет 18, 13 и 8 кН, соответственно. Приданных условиях механическая прочность на сжатие изучаемых составов соответствует 99,18, 103,36 и 78,45 На прочность на истирание составляет 96,50±0,01, 99,00±0,10 и 99,30±0,10% (Таблица 6). В случае состава №3 с лимонной кислотой получить удовлетворительные по качеству таблетки не представляется возможным, потому что вследствие физико-химических свойств лимонной кислоты и ПВП смесь обладает повышенной адгезией к пуансонами матрице (несмотря на наличие в составе скользящего ВВ) и буквально после нескольких циклов таблетирования матрица становится непригодной – ее необходима очищать от налипающего материала. Для таблеток состава №3 не удалось добиться оптимального давления, при котором разработанная ЛФ обладала бы регламентируемой прочностью (на сжатие. 110 Таблица 7 – Составы разработанных шипучих таблеток Ингредиент Состав № 1 Состав № 2 Состав № 4 на 1 табл. г) (%) г) (%) (г) (%) индометацин 0,025 0,596 0,025 0,638 0,025 1,907 ПВП-10000 0,050+ 0,02 2= 0,072 1,193 + 0,525 = 1,718 0,050 + 0,019 = 0,069 1,276 + 0,48 5= 1,761 0,05 0 + 0,003 = 0,053 3,814 + 0,02 9= 4,043 Карбонат натрия 1,845 44,012 1,845 47,102 - - Гидрокарбонат натрия - - - - 0,925 70,557 к-та винная 2,168 51,718 - - 0,282 21,510 к-та яблочная - - 1,901 48,532 - - натрия бензоат 0,082 1,956 0,077 1,966 0,026 1,983 масса таблетки 4,192 100,000 3,917 100,000 1,311 100,000 ЩГ 1,920 1,920 1,000 КГ (1% ПВП) 2,190 1,920 0,285 рН 6,00 6,00 6,00 t растворения 2 мин 15 сек 3 мин 35 сек 2 мин 30 сек Распадаемость шипучих таблеток, изготовленных из составов №1, №2 и №4 при указанном выше давлении прессования соответствует 135,0±23,0, 215,0±30,0 и 150,0±30,0 секундам соответственно, что удовлетворяет требованиям ОФС.1.4.1.0015.15 Таблетки (домин. Механическая прочность на сжатие и прочность на истирание – важные характеристики качества таблетированных ЛФ, которые определяют, насколько полученные таблетки будут устойчивы к транспортировке и хранению с обеспечением сохранения точности дозирования и товарного вида. Прочность таблеток во многом определяет остаточная влажность гранулята, оптимальный интервал которой подбирается в каждом отдельном случае. Кроме того в результате дальнейших исследований было установлено, что таблетки состава №4 не выдерживают хранения даже в течение 1 месяца с 111 момента изготовления. Полученные таблетки состава №4 меняли окраску становились сине-зелеными) и утрачивали постоянство других показателей качества (среднюю массу, влажность, распадаемость, рН получаемого раствора. Отмеченная неустойчивость таблеток №4 при хранении связана с наличием кристаллизационной воды в составе гидрокарбоната, которая вызывает преждевременную реакцию нейтрализации кислотного и основного ингредиентов. В связи с этим для дальнейшего исследования изготавливались только таблетки составов №1 и №2. 4.4.1. Оценка качества полученных шипучих таблеток Качество разработанных шипучих таблетированных ЛФ, полученных при прессовании составов гранулятов №1, №2, оценивали последующим показателям качества внешний вид (Рисунок 18), подлинность, средняя масса, содержание ДВ (индометацина) в растворах разработанных шипучих таблеток, механическая прочность на сжатие, коэфф. прессуемости, истираемость, остаточная влажность, распадаемость, рН (Таблица 8). Рисунок 18 – Внешний вид быстрорастворимых таблетированных ЛФ: А – шипучие ЛФ состава № 1; Б – шипучие ЛФ состава № 2. 112 Таблица 8 – Анализ шипучих таблетированных ЛФ из предложенных составов Наименование показателя Пропись № 1 Пропись № 2 Внешний вид таблетки светло-жёлтого цвета с едва заметной жёлтой мраморностью Определение подлинности Аналогично соответствующим гранулируемым ЛФ (см. Таблицу 4) Ср. масса, n=5 (г) 4,192±0,014 3,917±0,103 Содержание (дозировка) ДВ, n=5 (г) 0,025±0,001 0,025±0,001 Конц. индометацина в растворённом виде в готовом р-ре ЛФ, n=6 гл 0,125±0,005 (%) 1 100,00±3,20 100,00±3,25 Прочность (сжатие, n=10 (Н 99,18±2,87 103,36±3,05 Коэфф. прессуемости, n=5 (г/мм) 0,697±0,00 4 0,653±0,016 Истираемость, n=10 (%) 97,66±0,01 99,00±0,10 Остаточная влажность, n=6 (%) 0,670±0,069 0,770±0,077 Распадаемость, n=6, (с) 135,0±23,0 215,0±30,0 рН, n=5, (ед) 6,00±0,50 6,00±0,50 1 – от массы ДВ, перешедшая в раствор 2 – нагрузка, разрушающая таблетку, на боковую грань. По результатам оценки качества однозначно следует, что полученные таблетки составов №1 и №2 всецело удовлетворяют предъявленным требованиям ГФ XIV. |