Диссертация. Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук Научный руководитель доктор фармацевтических наук, профессор
 Скачать 3.57 Mb.
|
|
4.5. Изучение стабильности разработанных быстрорастворимых лекарственных форм индометацина Показатели стабильности быстрорастворимых ЛФ индометацина изучали согласно методике, описанной в главе 2.2.3.4. Полученные данные (Приложение Д, Таблицы 11 – 14) позволяют установить оптимальный срок хранения для разработанных быстрорастворимых ЛФ (таблетки составов №1-2, расфасованные в герметичные, полимерные пеналы с осушающим агентом в крышке грануляты 113 составов №1-3 в саше, гранулят состава №4 в саше с раздельным содержанием гранул основного и кислотного компонентов) в сухом, защищенном отсвета месте при Св течение 2 лет (срок наблюдения. Согласно проведённым исследованиям (Таблицы 11 – 14, Приложение Д) такие изучаемые показатели качества разработанных ЛФ, как описание (внешний вид, однородность и подлинность в процессе эксперимента вне зависимости от условий хранения (в ускоренных и долгосрочных испытаниях) оставались постоянными для всех таблеток и гранулятов, всех серий, всех составов на протяжении всех сроков исследования. Содержание индометацина в процессе хранения в таблетках и гранулах оставалось постоянным в пределах каждой серии для всех составов вне зависимости от способа испытания (ускоренные или долгосрочные. Колебание содержания ДВ в ЛФ от серии к серии составляет от 1,00 до 7,78% для таблеток и от 1,00 до 7,83% для гранулятов, что не превышает 100,00±10,00%, и согласуется с требованиями ГФ XIV. Показатель рН растворов, полученных из исследуемых таблеток и гранул, также оставался ≈6 для всех серий ЛФ (таблетки и гранулы, для всех составов вне зависимости от метода хранения. Колебание рН носило вероятностный характер и не превышало 6,0±0,5 единиц, что согласуется с требованиями ГФ XIV. Остальные показатели качества разработанных гранул и таблеток в процессе хранения незначительно менялись, оставаясь при этом в допустимых пределах. Необходимо подчеркнуть, что результаты, полученные при определении сроков годности в условиях ускоренных испытаний (при температуре Св подавляющем большинстве случаев практически совпадают с результатами, полученными при определении сроков годности в условиях долгосрочных испытаний (при температуре С. 114 Таким образом, для таблеток Средняя масса таблетки для состава №1 при ускоренных испытаниях к концу эксперимента (6 мес) снизилась всего лишь на 0,26% в сравнении с исходной массой таблеток. При долгосрочных испытаниях снижение составляет 0,21%. Для состава №2 при ускоренных и долгосрочных испытаниях снижение массы составляет – 4,3 и 4,2%, соответственно. Подобная динамика, по- видимому, связана с удалением влаги из таблеток при хранении. Показатель остаточная влажность для таблеток состава №1 при ускоренных и долгосрочных испытаниях снизился на 0,011 и 0,025%, а для таблеток состава №2 – на 0,028 и 0,030%, соответственно. Подобная динамика остаточной влажности в сочетании с изменением массы позволяет предположить, что удаление влаги из таблетированного материала происходит постепенно в процессе хранения в течении всего эксперимента. Основным источником влаги является гигроскопичный ПВП. При этом попадает влага в состав разработанных ЛФ преимущественно на этапе гранулирования из гранулирующей жидкости – 95% этанола, содержащей компоненты ТД (ДВ и ПВП). Влага, связанная с ПВП, не удаляется из ЛФ при нагревании в процессе определения остаточной влажности, постепенно диффундируя из ЛФ в процессе хранения. Определяемая остаточная влажность представляет собой влагу, несвязанную с ПВП – из прочих ВВ. Особенно следует подчеркнуть, что показатель остаточной влажности разработанных таблеток остаётся удовлетворительным (не превышает 1,0%) в процессе всего эксперимента при любом способе хранения, как для ускоренных, таки для долгосрочных испытаний. Механическая прочность таблеток при хранении повышается, что положительно сказывается на целостности разработанных таблеток. Для состава №1 при ускоренных и долгосрочных испытаниях механическая прочность повышается на 81,0 и 172,0%. Для состава №2 – на 194,0 и 198,0%, соответственно. Подобная динамика, по-видимому, связана с дальнейшими процессами агрегации частиц-гранул в таблетированном материале при хранении. В свою очередь более длительные сроки при долгосрочных испытаниях 115 способствуют более выраженным процессам агрегации (и, как следствие, большему повышению механической прочности, чем при ускоренных испытаниях. Аналогично в процессе хранения повышается прочность разработанных таблеток на истирание. Вне зависимости от способа хранения таблетки составов №1 и №2 стали более устойчивы к истиранию на 2 и 1%, соответственно. Для таблеток всех составов изменение распадаемости по истечении сроков хранения в ускоренных и долгосрочных испытаниях не превышает ±20-40 сек. Результаты изучения распадаемости полученных таблеток в ускоренных и долгосрочных испытаниях согласуются друг с другом. А именно для таблеток состава №1 время распадаемости удлиняется на 27 и 24 сек, соответственно. А для таблеток состава №2 – укорачивается на 22 и 34 сек, соответственно. Данное согласованное (для каждого состава в отдельности) для ускоренных и долгосрочных испытаний изменение распадаемости таблеток связано с индивидуальными химико-физическими особенностями их кислотных ингредиентов – винной кислоты (состава №1) и яблочной кислоты (состава №2) при хранении (особенно – в таблетированном состоянии при тесном контакте кислотного и щелочного ингредиентов. Водном случае (состав №1) это приводит к повышению времени растворения (насек, в другом (состав №2) – к сокращению (насек. Для гранулятов: В случае гранулята состава №1 результаты согласуются для ускоренных и долгосрочных испытаний, масса незначительно снижается относительно первоначальной на 0,365 и 0,332%, соответственно. Гранулят состава №2 демонстрирует снижение массы при ускоренных и долгосрочных испытаниях 4,333 и 4,106%, соответственно. Гранулят состава №4 – 2,641 и 1,983%, соответственно. Аналогично таблеткам (данных составов) снижение массы обусловлено постепенным удалением связанной с ПВП воды, в процессе хранения. Гранулят состава №3 демонстрирует незначительное повышение массы на 1,076 и 2,102%, соответственно, при ускоренных и долгосрочных испытаниях. 116 Колебания остаточной влажности в разработанных гранулятах минимальны и не превышают за всё время ускоренных и долгосрочных испытаний ±0,3%. Для гранулята состава №1 выявлено снижение остаточной влажности на 0,010 и 0,012%, соответственно. Для гранулята состава №2 – снижение на 0,005 и 0,013%, соответственно. Для гранулята №4 – снижение на 0,268 и 0,254%, соответственно. В случае гранулята состава №3 (в отличие от гранулятов других составов) остаточная влажность к концу ускоренных и долгосрочных испытаний незначительно повышается на 0,236 и 0,245%, соответственно. Причина такого повышения остаточной влажности а также и массы гранулята), предположительно связана с наличием в составе №3 гигроскопичного ингредиента – лимонной кислоты. Незначительные колебания при ускоренных и долгосрочных испытаниях исследуемых гранулятов отмечены для показателя «распадаемость», которые составляют ±30 сек от первоначального времени на момент закладки. При этом общее время распадаемости для всех изучаемых образцов гранулятов при ускоренных и долгосрочных испытаниях не превышает 5 мин, что соответствует требованиям ГФ XIV. Таким образом, для гранулята состава №1 в ускоренных и долгосрочных испытаниях распадаемость удлиняется на 12 и 13 сек, соответственно. Для гранулята состава №2 в ускоренных испытаниях распадаемость удлиняется насек, а в долгосрочных испытаниях сокращается насек. Для гранулята состава №3 в ускоренных испытаниях распадаемость удлиняется насек, а в долгосрочных испытаниях сокращается насек. Для гранулята состава №4 в ускоренных испытаниях распадаемость удлиняется насек, а в долгосрочных испытаниях сокращается насек. Подобные колебания распадаемости при ускоренных испытаниях – следствие активной агломерации гранул при повышенной температуре (из-за слипания ПВП при нагревании, приводящей к более активному взаимодействию кислотного и основного компонентов гранул в процессе дальнейшего приготовления водного раствора. Снижение времени распадаемости разработанных гранулятов при долгосрочных испытаниях можно объяснить 117 удалением влаги, связанной с ПВП, в процессе хранения при более низкой температуре, и, как следствие, снижением процессов агрегации и менее тесным контактом кислотного и основного ингредиентов гранулятов при растворении вводе. Кроме того, данная динамика (увеличение времени распадаемости гранулятов при ускоренных испытаниях и сокращение – при долгосрочных, по- видимому, связана не только с удалением влаги и разницей в температуре хранения. При повышенной температуре (в ускоренных испытаниях) гранулы кислотных и особенно гранулы основных гранулятов (из-за большего содержания ПВП) в хранимых смесях агрегируют сильнее. Ввиду этого при растворении гранулятов, исследуемых методом ускоренных испытаний, вводу при растворении смесей (подвергнутых более высокой температуре) попадают более крупные частицы, что несколько снижает их растворение, замедляет время реакции нейтрализации – и общую распадаемость изучаемых гранулятов вводе. При хранении гранулятов методом долгосрочных испытаний (при более низкой температуре) процессы агрегации частиц гранулятов друг с другом в составе хранимых смесей выражены слабее. А общая агрегация (слёживание) хранимых смесей протекает в смешанном виде – те. общая площадь контакта кислотных и основных гранул в целом повышается. Ввиду этого при растворении таких смесей кислотные и основные гранулы в ЛФ более мелкие, имеют более тесный контакт (чем закладываемая на хранение смесь, растворяются вводе одинаково быстро и интенсивнее вступают в реакцию нейтрализации, что объясняет сокращение времени распадаемости гранулятов. 4.6. Сравнительный анализ высвобождения индометацина из разработанных и заводских таблетированных лекарственных форм В случае обычных, промышленных таблеток, имеющихся на фарм. рынке (Индометацин, таб., мг N30 (Sopharma)) – высвобождение ДВ (в 0,2 л воды при 25 о С) происходит медленно, не превышая спустя 60 мин концентрации гл, что согласуется сданными о малой растворимости индометацина (Рисунок 118 19). При одинаковых условиях разработанные шипучие составы высвобождали индометацин полностью и быстро, обеспечивая менее, чем через 5 мин, получение прозрачного раствора с терапевтической концентрацией 12,5×10 -2 гл, готового к употреблению (Рисунок 22 в Приложении Е). Растворение разработанных шипучих таблеток и существующих на рынке заводских таблеток проводили в одинаковых условиях – растворение в стакане воды без перемешивание за 5 мин. Рисунок 19 – Высвобождение индометацина из разработанных шипучих таблеток Аи таблеток промышленного производства (Б) 4.7. Технологическая схема производства шипучих гранул или таблеток индометацина На основании результатов проведенных исследований предложена технологическая схема производства шипучих гранул и таблеток методом раздельного влажного гранулирования, в которых индометацин представлен в виде ТД с ПВП (Рисунок 23 в Приложении Ж. Данный вариант интересен и перспективен тем, что стадия получения ТД отсутствует как отдельный процесс, 119 протекая с получением гранулята единовременно в рамках одного прибора – в продуктовом контейнере установки для грануляции, куда ТД поступает в виде раствора индометацина и ПВП. Предложенная схема способствует организации технологичного производства с высокой производительностью, результатом которого является новая, удобная для приема, ЛФ – шипучие таблетки или гранулы индометацина. В основе разработанной схемы лежит технология изготовления составов №1-4 для шипучих гранулятов и составов №1 и 2 для шипучих таблеток. Технологический процесс получения быстрорастворимых (шипучих) ЛФ форм, содержащих ТД индометацина включает следующие стадии ВР 1. Санитарная подготовка производства (подготовка помещений и оборудования персонала и его технической одежды воздуха, воды очищенной, дезинфицирующих растворов. ВР 2. Подготовка исходных компонентов. Дозируют и просеивают, собирая в отдельные контейнеры, основные и кислотные компоненты шипучей пары натрия карбонат или натрия гидрокарбонат винную, яблочную или лимонную кислоту компоненты ТД (индометацин и ПВП), а также остальные ВВ например, скользящее – натрия бензоат. Фракции частиц более 250 μ и менее 45 μ не подлежат гранулированию. Готовят ГЖ: в случае компонентов основного гранулята – рассчитанные количества индометацина и ПВП (1,00:2,00 по массе) растворяют в минимальном объеме спирта этилового (или иного общего растворителя) при температуре, не вызывающей деструкцию компонентов ТД: 75±2 о С; в случае кислотного гранулята – ГЖ представляет 1-2% раствор ПВП в спирте этиловом при 75±2 о С. ТП 3. Получение массы для таблетирования. Основный и кислотный компоненты шипучей системы, подготовленные для гранулирования, поочередно загружают в контейнер сушилки-гранулятора, проводя гранулирование соответствующей ГЖ. Полученные грануляты сушат и просеивают (диаметр отверстий сита 1 мм. В случае карбоната натрия смешивают в соответствующем соотношении. В случае гидрокарбоната натрия не смешивают. Опудривают 120 скользящим ВВ (натрия бензоат в количестве 1-2% от опудриваемой массы. В пробе, отобранной из полученной смеси, определяют количественное содержание индометацина. В случае положительных результатов пробы опудренный гранулят передают на таблетирование или фасование в водонепроницаемые упаковки саше. ТП 4. Таблетирование и отбраковка. Таблетирование смеси кислотных и основных гранулятов осуществляют при соответствующем давлении прессования на плоскоцилиндрических пуансонах диаметром 25 мм. Контроль качества получаемых таблеток проводят на основании оценки точности дозирования – определение средней массы и содержания индометацина в растворах разработанных шипучих таблеток, измерения показателя рН полученного раствора, а также по результатам тестов на распадаемость, истираемость, механическую прочность на сжатие и остаточную влажность. По окончании таблетирования полученные таблетки отсеивают от пыли и возможного брака при помощи сит с размером отверстий 5 мм. Некондиционные таблетки передают на операцию ПО 6. УМО 5. Фасовка и упаковка таблеток. Таблетки упаковывают по 10 штук в пропиленовый тубус с защелкивающейся пробкой-колпачком из полиэтилена низкой плотности, содержащей высушивающий агент. Грануляты фасуют в водонепроницаемые упаковки. На упаковки наклеивают этикетки. В случае использования гидрокарбоната натрия упаковку кислотного и основного гранулятов в саше проводят раздельно. ПО 6. Размол некондиционных таблеток. Размол некондиционных таблеток с передачей полученного порошка на ТП 4. 121 Выводы к главе 4 Предложена технологическая схема получения быстрорастворимых шипучих ЛФ индометацина: таблеток и гранулятов. Особенностью данной технологической схемы является то, что в технологии получения шипучих ЛФ можно использовать, как безводные компоненты, таки компоненты, содержащие кристаллизационную воду. В случае безводных компонентов возможно изготовление шипучих ЛФ, содержащих одновременно смесь кислотных и основных гранулятов водной таблетке или одной дозе гранулята. В случае компонентов, содержащих кристаллизационную воду (грануляты с гидрокарбонатом) упаковка кислотного и основного гранулята в саше производится раздельно, через перегородку. Таким образом, производство открыто для использования более широкой сырьевой базы. Образец титульного листа к разрабатываемой НД находится в Приложении И. 122 ОБЩИЕ ВЫВОДЫ 1. Проведен скрининг ДВ для дальнейшего включения в виде ТД в быстрорастворимые ЛФ. В качестве ДВ выбран индометацин: для данного ДВ имеются ЛФ – таблетки и/или гранулы, отсутствуют быстрорастворимые ЛФ на российском фармацевтическом рынке и ДВ обладает малой растворимостью вводе Предложен оптимальный полимерный носитель для создания ТД индометацина – ПВП-10000±2000, обеспечивающий максимальное увеличение растворимости и скорости растворения индометацина вводе. Научно обоснована и экспериментально разработана оптимальная в биофармацевтическом отношении технология получения ТД индометацина, используемых далее для создания его быстрорастворимых ЛФ. Определено оптимальное для повышения растворимости и скорости растворения индометацина соотношение компонентов ТД (ДВ:ПВП) для введения в состав гранул и таблеток – 1:2 (по массе. Признано перспективным получение ТД методом удаления растворителя. 4. Выявлены возможные механизмы изменения растворимости и скорости высвобождения индометацина из полученных ТД. Комплексом физико- химических методов анализа доказаны потеря кристаллической структуры ДВ в ТД, повышение аморфности и получение твёрдых растворов ДВ в матрице полимера и высвобождение части ДВ в виде коллоидного раствора при растворении ТД с ПВП. 5. Разработан состав и технология получения быстрорастворимых ЛФ индометацина с применением его ТД. Разработана технологическая схема быстрорастворимых ЛФ – гранул и таблеток, получаемых с применением ТД индометацина в качестве эквивалента субстанции с улучшенными биофармацевтическими характеристиками. 6. Проведена стандартизация разработанных шипучих ЛФ индометацина с применением его ТД и исследована их стабильность в процессе хранения. 123 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ БД – биологическая доступность БКС – биофармацевтическая классификационная система ВВ вспомогательные вещества; ВМС – высокомолекулярное соединение ГЖ гранулирующая жидкость; ГПМЦ –гидроксипропилметилцеллюлоза; ДВ – действующее вещество ЖКТ – желудочно-кишечный тракт; ИК – инфракрасный КМЦ – карбоксиметилцеллюлоза; ЛОР – ларингооторинолог; ЛП – лекарственный препарат ЛФ – лекарственная форма МЦ – метилцеллюлоза; НД – нормативная документация НПВС – нестероидные противовоспалительные препараты ОФС – общая фармакопейная статья ПАВ – поверхностно-активное вещество |