Диссертация. Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук Научный руководитель доктор фармацевтических наук, профессор
 Скачать 3.57 Mb.
|
|
1.3.2. Технология получения твёрдых дисперсий В настоящее время существует большое количество вариантов технологии получения ТД, наиболее распространённые из которых основаны на процессах плавления и растворения [96]. Для получения ТД используют также метод совместного измельчения ДВ и носителя, электроспининг, сверхвысокочастотное излучение [97], направленный химический синтез, осаждение из пересыщенных растворов ДВ и носителя, образование системы ДВ-полимер непосредственно при растворении ДВ в растворе полимера. В случае метода плавления все компоненты подвергаются нагреву выше их температуры плавления или стеклования с дальнейшим смешиванием и охлаждением. К методам, в основе которых лежит процесс плавления, относятся совместное плавление, экструзия горячего расплава, агломерация расплава, Meltrex [97]. Для дальнейшего охлаждения расплавленной смеси используют размешивание на водяной бане, плёночное охлаждение, распылительную кристаллизацию, погружение в жидкий азот, сухой лёд, затвердевание в эксикаторе при комнатной температуре. Данный метод не всегда способен обеспечить равномерное распределение ДВ в материале полимерного носителя из-за его высокой вязкости в расплавленном состоянии, также имеются ограничения в отношении получения ТД термолабильных веществ [53]. Методы получения ТД, основанные на процессе растворения, широко описаны в литературе и часто используются на практике. К ним относятся метод соосаждения, технология сверхкритического флюида (Supercritical Fluid (SCF)) и метод удаления растворителя, который, в зависимости от способа его отгонки, подразделяется на сушку в вакууме, распылительную сушку, лиофильную сушку, сверхскоростную сушку (сублимация на криогенном субстрате) и сочетание распылительной и лиофильной сушки [78]. Метод удаления растворителя был впервые описан японскими учёными Татибана и Накамура (Tachibana ив г. Суть его заключается в растворении ДВ и носителя в среде общего летучего растворителя, подобранного 24 с учётом физико-химических свойств ингредиентов, с последующим его удалением, в результате чего происходит пересыщение с дальнейшим одновременным осаждением компонентов и образованием твёрдого остатка [53]. Преимуществом данного метода является отсутствие необходимости в значительном нагревании, что позволяет избежать термического разложения ДВ и полимера. К основным сложностям метода относятся подбор растворителя, подходящего одновременно для ДВ и носителя, и предотвращение разделения фаз вовремя отгонки растворителя, что требует особого контроля температуры и скорости выпаривания. Растворитель обеспечивает полное и тесное взаимодействие ингредиентов ТД, что способствует дезинтеграции и гомогенизации компонентов на молекулярном уровне [38]. В рамках данного метода широко применяют низкокипящие растворители метанол, этанол, ацетон, хлороформ и их смеси. Наиболее часто для удаления растворителя используется распылительная сушка, поскольку она позволяет максимально быстро удалить его, снижая риск разделения фаз и приводя к формированию гомогенной системы. Растворы ДВ и полимера распыляются мельчайшими каплями в поток нагретого газа для удаления растворителя. Благодаря большой суммарной площади поверхности капель происходит быстрая отгонка растворителя и стремительное образование мелких частиц ТД, причём размер частиц можно модулировать с помощью распылительного устройства [96; 115]. 1.3.3. Выбор носителя для аморфной твёрдой дисперсии Поскольку носитель оказывает решающее влияние на свойства ТД, от его выбора значительно зависит итоговая эффективность ЛФ. Оптимальный носитель должен обеспечивать стабильность аморфному ЛП в твёрдой фазе и при этом увеличивать скорость растворения и поддерживать необходимую концентрацию ДВ в растворе достаточное для протекания абсорбции время. Однако на сегодняшний день отсутствует единый алгоритм, позволяющий точно прогнозировать характер влияния и эффективность полимерного носителя в 25 составе ТД для обеспечения всех вышеупомянутых требований. Несмотря на то, что были разработаны многочисленные теоретические и экспериментальные подходы, призванные выявить рациональную стратегию для выбора носителя, до сих пор поиск оптимального варианта остаётся в большей степени экспериментальным [124]. К полимерным носителям ТД предъявляются требования отсутствия токсичности и фармакологической инертности. При подборе полимера существенное влияние оказывают следующие факторы - молярная масса оказывает влияние на скорость растворения ДВ. Как правило, её увеличение приводит к повышению вязкости ив ряде случаев, формированию вязкого гелеобразного слоя, препятствующего высвобождению однако увеличенная вязкость способствует также супернасыщению, замедляя высвобождение активного вещества - содержание полимер между скоростью растворения и содержанием полимера существует прямая зависимость до определённого предела- растворимость вводе влияет на растворение ТД в целом и поддержание супернасыщения; - растворимость в общем растворителе необходима для приготовления ТД методом растворения- вид полимера влияет на размер частиц ТД, механизм и скорость высвобождения ДВ; - температура стеклования (Тс): полимеры с высокой Тс выступают в роли антипластификаторов, ограничивающих молекулярную подвижность ДВ в аморфном состоянии, стабилизируя ТД; - константа ионизации определяет растворимость, ионизированное состояние, взаимодействие между полимером и ДВ, профиль высвобождения ДВ; - гидрофобность влияет на взаимодействие в системе ДВ-полимер, растворение ДВ, конформацию и способность носителя замедлять кристаллизацию 26 - стабилизационный эффект полимера осуществляется через такие механизмы, как взаимодействие ДВ-полимер, антипластификацию, уменьшение подвижности молекул ДВ, увеличение энергии активации образования центров кристаллизации- термическая стабильность - способность поддерживать высокую концентрацию ДВ в растворе полимер может снижать осаждение ДВ путём увеличения вязкости, замедления кинетики кристаллизации, взаимодействия с молекулами ДВ и абсорбции на поверхности зарождающегося центра кристаллизации, таким образом препятствуя росту кристаллов, прерывая образование кристаллической решётки; - гигроскопичность полимера способствует расслоению системы и кристаллизации ДВ; - наличие функциональных групп определяет способность полимера образовывать молекулярные связи с ДВ, что может влиять на физическое состояние, растворимость и стабильность- конформация полимера влияет на взаимодействие в системе ДВ- полимер, стабилизацию и поддержание высокой концентрации ДВ в растворе- поведение полимера входе дальнейших технологических этапов. Из результатов многочисленных современных исследований следует, что для аморфных ДВ механическая нагрузка при прессовании вызывает фазовое разделение или кристаллизацию вследствие повышения подвижности молекул, вызванной деформацией. Исследователями установлено, что для аморфного индометацина, полученного методом охлаждения расплава жидким азотом, с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии была зафиксирована Тс, а дробление и измельчение привели к возникновению кристаллизации и регистрации пиков, соответствующих температуре плавления индометацина, при нагревании. Кристаллизация индометацина протекала быстрее в образцах, подвергшихся механической нагрузке [55], что объясняется повышенной 27 молекулярной подвижностью. Было также установлено, что склонность к кристаллизации аморфного индометацина увеличивается в зависимости от давления прессования с пространственной неоднородностью степень кристаллизации на радиальной поверхности значительно выше, в то время как ядро таблетки остается аморфным. Присутствие в составе физических смесей таких носителей, как ГПМЦ и каррагенан, имеющих значительную упругую деформацию и способных снижать энергию при таблетировании, способно препятствовать кристаллизации аморфного индометацина при прессовании [52]. Анализ литературных данных выявил, что наиболее перспективными и часто применяемыми полимерными носителями для улучшения биофармацевтических характеристик ДВ методом ТД являются ПВП и ПЭГ различных молекулярных масс [1; 124; 125]. 1.3.3.1. Поливинилпирролидон ПВП характеризуется уникальной совокупностью химических, физико- химических и биологических свойств, представляющих ценность для практического использования в фармацевтической технологии и медицине. ПВП представляет собой первичный продукт полимеризации N-винилпирролидона. По внешнему виду ПВП – сыпучий белый или желтовато-белый порошок с частицами различного размера [13], обладающий высокой гигроскопичностью, поглощает доводы по массе. ПВП имеет слабый типичный запах, зависящий от метода синтеза. ПВП приводится в BP (British Pharmacopoeia) и USP (The United States Pharmacopoeia) как «Сополивидон»/«Кросповидон» (нерастворим вводе) и «Поливидон»/«Повидон» (растворим вводе, соответственно. Известны следующие торговые марки ПВП: Плаздоны (водорастворимые),Полиплаздоны (водонерастворимые, производства ISP, США) и Коллидоны (водорастворимые и водонерастворимые, производства BASF, Германия) [33]. Растворимые марки ПВП образуют водные растворы сочень слабовыраженным специфическим вкусом. Т – 90-156 С, Тпл выше 265 [132]. 28 Молярная масса находится в диапазоне от 2500 до 3000000 г/моль, что также классифицируется в соответствии со значением K, которое рассчитывается по уравнению Фикентчера. (Например, ПВП К 17 имеет примерную Мм. 10000, ПВП К 25 – Мм. 30000 , ПВП К 30 – Мм. 50000). Наличие в макромолекуле ПВП лактамного цикла обеспечивает растворимость полимера вводе. С увеличение длины цепи растворимость вводе снижается, а вязкость увеличивается. Размер молекул ПВП К 30 благоприятствует образованию твёрдых растворов включения [11; 48; 128]. ПВП имеет высокую Тс, что накладывает определённые ограничения при получении ТД на его основе методом плавления. Благодаря хорошей растворимости в большом числе органических растворителей, ПВП наилучшим образом подходит для получения ТД методом растворения [100]. В исследованиях приведены данные, что ТД индометацина с ПВП К 90 растворяются медленнее по сравнению с ТД на основе ПВП К 12, что обусловлено повышенной вязкостью в диффузионном пограничном слое, примыкающем к растворяющейся поверхности дисперсии [76; 100]. Практически все комплексы с ПВП растворяются вводе легче и быстрее по сравнению с исходным ДВ [13; 65; 77]. По результатам новейших исследований ПВП способен оказывать влияние на термическую устойчивость ДВ в составе ТД. Установлено, что ПВП повышает стабильность индометацина в результате увеличения энергии активации распада системы ПВП-индометацин за счёт образования водородных связей между веществом и полимером [84; 102]. В медицине ПВП использовался как заменитель плазмы крови начиная с 1950 га сегодня он нашел применение в технологии ЛФ в качестве ВВ [33]. При производстве таблеток универсальная растворимость вводе и широком спектре растворителей используется на этапе влажной грануляции, связывающая и склеивающая способности важны при таблетировании, а способность к комплексообразованию применяется с целью повышения БД твёрдых ЛФ и снижения локальной токсичности некоторых ЛП. Готовые ЛФ, имеющие в составе ПВП, характеризуются высокой стабильностью, однако при определении 29 условий хранения и подборе упаковок следует учитывать гигроскопичность полимера. Способность гидролизовать нерастворимые ДВ, улучшать распадаемость таблетированных ЛФ, адсорбироваться и образовывать комплексные соединения с большим числом веществ, позволяют использовать данный полимер в качестве солюбилизатора, стабилизатора, плёнкообразователя, разрыхлителя, наполнителя, связующего компонента и корригента вкуса [7; 13; 22; 28]. 1.3.3.2. Полиэтиленгликоль ПЭГ относится к группе полукристаллических полимеров и содержит как кристаллические, таки аморфные домены, соотношение которых определяется молярной массой и способом получения образца. В кристаллическом состоянии молекула ПЭГ имеет спиральную структуру, содержащую семь мономеров с двумя витками на повторяющуюся единицу. Молекулы полимера расположены в виде ламелей с загибаемыми или вытянутыми цепями, в которых концевые гидроксильные группы отклоняются за пределы ламелл. Ламеллы, уложенные друг на друга, образуют сферолиты. В расплавленном состоянии ПЭГ существует в виде полностью неупорядоченной структуры, тогда как при растворении вводе спиральная конформация сохраняется, нос менее упорядоченной конфигурацией. Поскольку длинные цепочки ПЭГ неидеально упорядочены, структура является только частично кристаллической ив тоже время содержит некоторые аморфные фракции, окружающие кристаллические сегменты, что делает ПЭГ полукристаллическим носителем [124]. ПЭГ представляют собой продукт полимеризации оксиэтилена с общей формулой НO-(СН 2 -СН 2 -O) n -Н и молярной массой от 200 до миллионов г/моль, которая влияет на вязкость и физическое состояние. По внешнему виду ПЭГ с молярной массой ниже 400 г/моль – вязкие, бесцветные жидкости, от 400 до 1000 г/моль – воскообразные чешуйки, а в случае большей молярной массы – кристаллическая масса белого цвета. Для получения ТД наиболее часто применяются ПЭГ с молярной массой от 1500 до 20000 г/моль, поскольку в этом 30 диапазоне данный полимер находится в твёрдой форме с достаточной растворимостью вводе, но низкой гигроскопичностью. ПЭГ не имеют вкуса и запаха. Тпл ПЭГ лежит в интервале от 55 до 65 С. ПЭГ способны во всех отношениях смешиваться сводными растворами. Высокая растворимость во многих органических растворителях (хлороформе, спирте, бензоле) даёт ПЭГ преимущество при получении ТД как методом плавления, таки методом растворения [63]. Морфология и скорость растворения ТД на основе ПЭГ зависят от комплекса факторов метода получения, молярной массы носителя, температуры кристаллизации. В процессе получения ТД активное вещество может совершать переходы между формами с различной стабильностью, что отражается на растворимости. Молярная масса и связанная с ней длина цепи полимера способны оказывать различное влияние на характер растворимости ТД. Исследователями было установлено, что скорость растворения индометацина имеет обратную зависимость от молярной массы ПЭГ, таким образом, ДВ высвобождалось быстрее при снижении молярной массы полимера, поскольку носители с более низкой молярной массой растворяются быстрее, чем с высокой. Вследствие очень низкой Тс ПЭГ от С до С, крайне трудно сохранять полимер в аморфном состоянии, поэтому ПЭГ обычно начинает кристаллизоваться уже в процессе получения ТД и далее при хранении. Кристаллический ПЭГ обладает пониженной способностью к взаимодействию с ДВ, что может оказывать негативное влияние и способствовать кристаллизации ДВ [124]. В литературе имеются данные, что индометацин способен замедлять кристаллизацию ПЭГ посредством образования водородных связей в расплавленной смеси [123]. Согласно исследованиям, в случае ТД с массовой долей индометацина 10%, наблюдается линейная зависимость между скоростью растворения и содержанием ДВ. Существуют данные, что максимальная скорость растворения отмечена в случае ТД с массовой долей индометацина 15%. 31 Высокая мера безопасности по токсикологическим свойствами высокая гидрофильность позволяют широко применять ПЭГ в фармацевтической технологии в качестве солюбилизатора, стабилизатора, загустителя, гелеобразователя, консерванта, эмульгатора [9; 43; 73; 63]. При выборе в роли полимерных носителей ПВП и ПЭГ для получения ТД возможно создание ЛФ с повышенной БД и терапевтической эффективностью [21; 23; 26; 32; 93]. 1.3.4. Методы исследования твёрдых дисперсий Анализ литературных данных установил, что при оценке ТД используются методы in vivo и in vitro. Проблема заключается в том, что применение тестов in vitro не всегда способно предоставить полную и исчерпывающую информацию о том, как ДВ проявит свои свойства при растворении в физиологических жидкостях организма ив процессе всасывания. Однако благодаря значительной простоте оценки БД по высвобождению по сравнению с проведением опытов на живых объектах, для первичных оценок зачастую используют тест Растворение на аппарате Вращающаяся корзинка. Если применение данного теста не представляется возможным (например, в случае порошков или вязких и клейких масс, не подлежащих таблетированию, измерения проводят в соответствии с модифицированными методиками [26; 29]. С целью анализа продуктов, образующихся при взаимодействии компонентов ТД, показательны следующие физико-химические методы термоаналитические дифференциальная сканирующая калориметрия, дериватография), спектральные (УФ-спектроскопия, Рамановская спектроскопия, ИК-спектроскопия), хроматографические (тонкослойная хроматография (ТСХ)), рентгенографические порошковая рентгеновская дифрактометрия) и микроскопические (оптическая поляризационная микроскопия, сканирующая электронная микроскопия, трансмиссионная электронная микроскопия) методы спектроскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР-спектроскопия), изучение оптических свойств растворов [1; 18; 30; 47; 95; 98; 101; 132]. Данные методы 32 направлены на определение физического состояния ДВ и носителя кристаллическое или аморфное) и взаимодействия между ними, получение данных о физической и химической стабильности ТД [97]. В Таблице 1 представлен краткий обзор методов исследования и выявляемых на их основе характеристик ТД. Для создания полной картины о структуре ТД, как правило, применяется комбинация из двух или более методов. Таблица 1– Методы исследования ТД Характеристика Метод Значение Совместная растворимость ДВ и носителя • дифференциальная сканирующая калориметрия • порошковая рентгеновская дифракция • высокотемпературная микроскопия • ЯМР-спектроскопия время продольной релаксации) Наличие комплексообразования между ДВ и материалом носителя установление степени аморфизации Взаимодействия между ДВ и носителем • ИК-спектроскопия • Рамановская спектроскопия • ЯМР-спектроскопия твёрдого тела Изучение твёрдофазного взаимодействия ДВ с материалом носителя и формирования комплексов включения Стабильность • определение содержания влаги • динамическая сорбция паров • исследование насыщенной растворимости • изотермическая калориметрия • дифференциальная сканирующая калориметрия (Т. температура рекристаллизации) Определение степени рекристаллизации Аморфная составляющая • оптическая поляризационная микроскопия • высокотемпературная микроскопия • дифференциальная сканирующая калориметрия • порошковая рентгеновская дифракция Изучение фазовых переходов (аморфное или кристаллическое состояние вещества) Поверхностные свойства • динамическая сорбция паров • инверсионная газовая хроматография • атомная микроскопия • Рамановская микроскопия Изучение морфологии и степени кристаллизации 33 Продолжение таблицы 1 Характеристика Метод Значение Физическая структура • сканирующая электронная микроскопия • дисперсионный анализ (оптическая микроскопия) Изучение морфологии ТД Скорость растворения • исследование растворимости • истинное растворение • динамическое определение растворимости • (УФ-спектрофотометрия) Определение скорости и степени высвобождения ДВ В ТД малорастворимых ДВ оптимизация биофармацевтических свойств достигается путём взаимодействия ДВ с материалом носителя. При образовании ТД происходит уменьшение размеров частиц ДВ, что ведёт к росту площади поверхности взаимодействия со средой растворения, тем самым увеличивая растворимость. Присутствие в среде растворения частиц ДВ как отдельных физических единиц способствует снижению агломерации. При растворении ТД вместе с полимерным матриксом ДВ должно раствориться и находиться в растворе в течение времени, достаточного для протекания его абсорбции (концепция пружины и парашюта) [81]. Улучшение смачиваемости ДВ в среде растворяющегося полимера-носителя способствует росту растворимости и скорости растворения. Также некоторые полимерные носители способны поддерживать состояние пересыщения и замедлять осаждение ДВ. Образование комплексов включения, переход активного кристаллического вещества в метастабильные полиморфные модификации вносят вклад в повышение растворимости ДВ. Одним из самых часто возникающих и значимых механизмов, с помощью которых ТД положительно влияют на растворимость, является переход ДВ из кристаллического состояния в аморфное, характеризующееся большей растворимостью, скоростью растворения и молекулярной подвижностью [96; 113]. Метод ТД широко применяется при решении проблемы недостаточной растворимости новых и существующих ДВ. Несмотря наряд таких ограничений, как трудоёмкость и высокая стоимость при получении, трудности включения в 34 состав ЛФ и контроля физико-химических свойств ТД, проблемы при масштабировании производственного процесса, [81; 116; 128] на сегодняшний день применение технологии ТД не ограничивается лабораторным масштабом и успешно используется на коммерческих платформах для разработки высокоэффективных ЛП. Метод ТД нашёл применение в промышленном производстве противовирусных (Инцивек, Калетра, Новир), противогрибковых (Споранокс), противорвотных (Цесамет), гиполипидемических (Крестор), гипогликемических (Резулин), антигипертензивных и антиангинальных (Изоптин, Афедитаб, Нивалдипин), иммуносуперссоров и противоопухолевых (Зелбораф, Програф, Зортресс) препаратов, антибиотиков (Гри-PEG) и препарата от муковисцидоза (Клайдеко). В качестве носителей данные ЛП содержат ПВП, ГПМЦ и их производные или ПЭГ, а при получении использовались методы распылительной сушки, экструзии горячего расплава или соосаждения [97]. |