Фарма. Фармакологія. Чекман. Фармакологія в системі медичних і біологічних наук. 5 Історія лікознавства і фармакології
 Скачать 4.65 Mb.
|
|
3.1.2. Неглікозидні (нестероїдні) кардіотонічні засоби. |
| З похідних арилалкіламінів практичне застосування як кардіотонічні засоби мають два препарати — добутамін і дофамін. Добутамін безпосередньо стимулює β1-адренорецептори міокарда, виявляючи виразну інотропну дію, збільшуючи кровообіг, діурез. Не впливає на адренорецептори судин, практично не викликає аритмії, дещо зменшує периферичний тиск. Добутамін застосовують тільки у випадках гострої декомпенсації функції серця. Препарат ефективний для лікування хворих із стійкими до глікозидів формами серцево-судинної недостатності, особливо з низьким хвилинним об'ємом крові (серцевим викидом). Внаслідок швидкої інактивації в організмі добутамін ефективний виключно при внутрішньовенному крапельному введенні. До препарату може розвиватися толерантність. Побічна дія: тахікардія, аритмія, підвищення артеріального тиску, головний біль, біль у ділянці серця. Інотропна активність властива також природному попереднику норадреналіну— дофаміну. При повільному введенні (1,5 — 4 мкг/хв внутрішньовенно) стимулює функцію β1-адренорецепторів, збільшує скоротливу здатність міокарда, хвилинний об'єм крові, зменшує тиск наповнення лівого шлуночка. Дофамін ефективний при тяжких формах серцево-судинної недостатності, стійкої до традиційних методів лікування. Його можна використовувати при шокових станах, тяжкій формі артеріальної гіпотензії, для підвищення діурезу. Протипоказання: феохромоцитома, тиротоксикоз з тяжкими формами аритмії, аденома передміхурової залози. Похідні піридину і біперидину (амринон, мілринон) мають позитивну інотропну дію, впливають на β1-адренорецептори міокарда. Амринон значно підвищує силу і швидкість скорочення серцевого м'яза, поліпшує вінцевий кровообіг, знижує споживання кисню міокардом, а також артеріальний тиск. Інотропна дія зумовлена пригніченням активності фосфодіестерази, накопиченням цАМФ, активним вивільненням Са2+ з ендоцлазматичної сітки кардіоміоцитів, активізацією натрій-кальцієвого обміну, збільшенням внутрішньоклітинного кальцієвого потоку, конкурентною блокадою аденозинових (А1) рецепторів. Клінічне застосування амринону з середини 80-х років XX ст. було обмежене, оскільки він крім кардіотонічної дії викликає у хворих аритмію, підвищення температури тіла, порушення функції нирок, тромбоцитопенію, подразнення слизової оболонки шлунка й кишок. Замість амринону було запропоновано мілринон, який має у 20 разів вищу кардіотонічну активність і значно менше негативних ефектів (не викликає тромбоцитопенію). Похідні імідазопіридину (сульмазол та ін.) за будовою близькі до метилксантину (теофіліну). Їх кардіотонічна дія зумовлена блокадою фосфодіестерази та А1-рецепторів. Аденозин, який взаємодіє з А1-рецепторами, пригнічує інотропну функцію серця. Сульмазол, що конкурує з аденозином за рецептори, поліпшує скоротливу активність міокарда. Препарат активує також міофібрилярну АТФ-азу. Блокада активності фосфодіестерази викликає на копичення цАМФ, сприяє активації каль цієвого насоса ендоплазматичної сітки, кардіоміоцитів і поліпшенню скоротливої функції серця. Експериментально доведено, що специфічна дія серцевих глікозидів може бути пов'язана з їхньою здатністю взаємодіяти з фосфатними голівками фосфоліпідів клітинних мембран, впливаючи на адгезію Са2+ на їх поверхні і надходженню його всередину кардіоміоцита. Останнім часом почали застосовувати кардіотонічні препарати складного механізму дії: левосимендан (Са2+-сенситизатор, стимулятор Са2+- залежної АТФ-ази ендоплазматичної сітки), веснаринон, що впливає на активність цитокінів, та ін. Таблетки по 0,0001 г; супозиторії ректальні по 0,00015 г. Усередину по 1 табл. 2 рази на добу; супозиторії ректальні по 0,00015 г 1 —2 рази на добу. Таблетки по 0,00025 г; в ампулах по 1 мл 0,025 % розчину. Усередину в таблетках: по 1 — 1'/г табл. 2 рази на добу; внутрішньовенно по 1—2 мл у 10 мл 5 % розчину глюкози чи ізотонічного розчину натрію хлориду. Таблетки по 0,00025 г; в ампулах по 1 мл 0,02 % розчину. Усередину по 1 —2 табл. 2 рази на добу; внутрішньовенно повільно по 1 — 2 мл 0,02 % розчину в 20 мл ізотонічного розчину натрію хлориду. В ампулах по 1 мл 0,06 % розчину. Внутрішньовенно повільно по 0,5 — 1 мл 0,06 % розчину в 20 мл ізотонічного розчину натрію хлориду або глюкози В ампулах по 1 мл 0,025 % або 0,05 % розчину. Внутрішньовенно 6,5 — 1 мл 0,025 або 0,05 % розчину в 10 — 20 мл ізотонічного розчину натрію хлориду. Трава (10 г); екстракт горицвіту сухий (Extractum Adonidis vernalis siccum) 100 г для приготування настою. Усередину у вигляді настою (4,0:200,0 т 6,0:200,0) по 1 столовій ложці 3 — 4 рази вдень на день до їди В ампулах або флаконах по 0,1 та 0,25 г сухої речовини. Внутрішньовенно крапельно (розчин в у концентрації 0,25; 0,5 та 1 г/л готують ex tempore) |
| 3.2. Антигіпертензивні засоби. |
| Артеріальна гіпертензія залишається однією з головних причин летальності та інвалідизації населення у зв'язку з високою її поширеністю. Артеріальна гіпертензія діагностується у 10 — 30 % дорослого населення багатьох промислово розвинутих країн, а серед людей похилого і старечого віку — більш ніж у 40 % населення. Артеріальна гіпертензія — це один з основних чинників розвитку мозкового інсульту, інфаркту міокарда, недостатності серця, нирок. Медикаментозне лікування хворих починають, коли артеріальний тиск (AT) перевищує 140/90 мм рт. ст.; у випадках недостатності серця, цукрового діабету - при AT 130 - 135/85 - 89 мм рт. ст. Антигіпертензивні засоби викликають зниження системного AT. Препарати призначають хворим на гіпертензивну (гіпертонічну) хворобу, зокрема при підвищенні AT. Рівень AT залежить від динамічної роботи серця, тобто від систолічного та хвилинного об'єму крові, периферичного опору судин і в'язкості крові, електролітного балансу й еластичності стінки артерій, а систолічний об'єм — від сили скорочень серця, венозного притоку, периферичний опір — від просвіту капілярів та артеріол. Значну роль у регуляції AT відіграють неврогуморальні чинники, що мають судинорозширювальний (азоту оксид — ендотеліальний чинник релаксації, простациклін — чинник гіперполяризації) та судинозвужувальний вплив (ендотелій І, простаноїди, ангіотензин II). Установлено зв'язок між рівнем артеріального тиску і віком, статтю, расовими та етнічними особливостями, спадковістю, генетичними аспектами, особливостями неонатального періоду, метаболічного синдрому, аліментарних та психосоціальних чинників, соціально-економічного статусу, ожирінням, палінням, фізичною активністю. Дія антигіпертензивних засобів може бути спрямована на різні ланки фізіологічної та біохімічної регуляції AT. Важливу роль відіграють невротропні речовини, які зменшують судинозвужувальний вплив. Вони можуть діяти на судинорухові центри й периферичні структури, що беруть участь у судинній іннервації. Крім того, під впливом засобів міотропної дії (судинорозширювачів) зменшується опір периферичних судин. Зниження об'єму циркулюючої крові, а також зміни електролітного балансу можуть відбуватися при змінах впливу неврогуморальних механізмів, які регулюють AT. Вибираючи препарат, віддають перевагу лікарським засобам, що суттєво не погіршують якість життя, мають достатню тривалість ефекту, стабільність впливу, мінімальну побічну дію. Класифікація. Відповідно до національних програм профілактики артеріальної гіпертензії і лікування хворих та рекомендацій ВООЗ виділяють: І. Антигіпертензивні засоби основної групи: 1. Сечогінні. 1) похідні тіазиду (дихлотіазид, циклотіазид та ін.); 2) тіазидоподібні (клопамід, індапамід, хлорталідон та ін.); 3) «петльові» (фуросемід, кислота етакринова та ін.); 4) калійзберігаючі (спіронолактон та ін.). 2. β-Адреноблокатори. 1) кардіоселективні; а)без внутрішньої симпатоміметичної активності (атенолол, метопролол, бісопролол, бетаксолол, небіволол); б) з внутрішньою симпатоміметичною активністю (ацебутолол, целіпролол, талінолол); 2) некардіоселективні; а) без внутрішньої симпатоміметичної активності (анаприлін — пропранолол, надолол,тимолол); б) з внутрішньою симпатоміметичною активністю (піндолол, окспренолол та ін.); в) з α-β-адреноблокуючою здатністю (карведілол, лабеталол). II. Інгібітори АПФ (каптоприл, еналаприл, лізиноприл, фозиноприл та ін.). III. Антагоністи кальцію (верапаміл, ніфедипін — фенігідин, дилтіаземта ін.). IV.α-Адреноблокатори (празозин, доксазозин, теразозин). V. Блокатори рецепторів ангіотензину II (лозартан, ібезартан, епросартан та ін.). До препаратів додаткової групи належать: 1. Агоністи центральних α2-адренорецепторів (клофелін, метилдофа). 2. Симпатолітики: 1) препарати раувольфії зміїної (резерпін, раунатин); 2) препарати периферичної дії (октадин). 3. Судинорозширювальні (пентоксифілін — агапурин, апресин — гідралазин, діазоксид, натрію нітропрусид, магнію сульфат, дибазол, папаверину гідрохлорид, но-шпа та ін.). 4. Агоністи імідазолінових (І,) рецепторів (моксонідин — фізіотенс, рилменідин). За переважним впливом на основні ланки регуляції артеріального тиску існує фармакологічна класифікація антигіпертензивних засобів: І. Невротропні засоби (антигіпертензив-ні засоби центральної дії). 1. Засоби заспокійливої дії (седативні, транквілізатори,снодійні). 2. Стимулятори центральних α2-адренорецепторів (клофелін — клонідин, метилдофа). 3. Стимулятори імідазолінових (І,) рецепторів (моксонідин — фізіотенс, рилмепідин). 4. Гангліоблокуючі засоби (бензогексоній, пентамін, гігроній). 5. Симпатолітичні засоби (раунатин, резерпін, октадин). 6. α-Адреноблокатори: 1) α1- α 2-адреноблокатори (фентоламін, піроксан); 2) α -адреноблокатори (празозин, доксазозин); 3) α1-адреноблокатори і блокатори серотонінових рецепторів (урапідил). 7. β-Адреноблокатори. 1) β1 β2-адреноблокатори (пропранолол, окспренолол, тимолол); 2) β1-адреноблокатори (атенолол, бетаксолол, бісопролол, метопролол, ацебутолол, небіволол та ін.); 3) α- β -адреноблокатори (лабеталол, карведилол, проксодолол). II. Периферичні судинорозширювальні засоби. 1. Артеріальні (апресин, діазоксид, міноксидил, пінацидил). 2. Венозні (нітрогліцерин, ізосорбід динітрат та ін.). 3. Артеріальні та венозні (натрію нітропрусид, дибазол, папаверину гідрохлорид, но-шпа, магнію сульфат). III. Антагоністи кальцію (верапаміл, ніфедипін, амлодипін, дилтіазем та ін.). IV. Активатори калієвих каналів (нікорандил, пінацидил, міноксидил). V. Засоби, що впливають на водно-сольовий обмін (спіронолактон, фуросемід, дихлотіазид, індапамид — арифон). VI. Засоби, що впливають на ренін-ангіотензинову систему. 1. Інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (каптоприл, еналаприл, лізиноприл, фозиноприл — моноприлта ін.). 2. Блокатори рецепторів ангіотензину II (лозартан, ірбезартан, епрозартан та ін.). |
| 3.2.1. Невротропні засоби. |
| Із невротропних засобів як антигіпертензивні застосовують препарати, що зменшують стимулюючий вплив нервової системи на судини. 3.2.1.1. Засоби заспокійливої дії. При початкових формах гіпертензивної (гіпертонічної) хвороби застосовують засоби седативної дії (корвалдин), транквілізатори (сибазон), снодійні (фенобарбітал). 3.2.1.2. Стимулятори центральних α2-адренорецепторів. Основними представникамкпієї групи є клофелін і метилдофа. Клофелін (клонідин - 2-β,6-дихлор-феніламіно)-імідазоліну гідрохлорид) вперше синтезовано в 60-х роках XX ст. Фармакокінетика. Препарат швидко майже на 100 % абсорбується у травному каналі. Після прийому пік концентрації у плазмі крові досягає через 3 — 6 год. Максимальний антигіпертензивний ефект настає через 2 — 4 год, триває 2 — 8, іноді 12 год. Клофелін — ліпідофільна речовина, проникає в центральну нервову систему, перетворюється в печінці, утворює фармакологічно активні метаболіти, які виводяться нирками (при порушенні функції нирок дозу препарату зменшують). Фармакодинаміка. Механізм дії пов'язаний зі збудженням після синаптичних α2-адренорецепторів центральних адренергічних невронів, що мають гальмуючий вплив на судиноруховий центр довгастого мозку, а також на судини. Гальмування симпатичної іннервації викликає зниження артеріального тиску, сповільнення скорочень серця, зниження периферичного тонусу судин нирок. Препарат гальмує екскрецію катехоламінів та їх метаболітів із сечею. Брадикардія внаслідок введення клофеліну пов'язана із зниженням симпатичного і підвищенням парасимпатичного тонусу (n. vagus). Останнє зумовлює підвищення рефлекторної чутливості барорецепторів. Клофелін зменшує активність реніну у плазмі крові, що має значення для антигіпертензивної дії. У перші хвилини при внутрішньовенному введенні препарату може спостерігатися короткочасне підвищення AT (внаслідок стимулюючого впливу на післясинаптичні α-адренорецептори судин). Знижується екскреція натрію, кальцію й води, гальмується швидкість клубочкової фільтрації. Накопичення натрію зумовлює затримку води в організмі, набряки, хоча підвищення рівня позаклітинної рідини підтримує систолічний об'єм крові. Тому доцільно приймати клофелін у поєднанні з діуретиками — похідними тіазиду. Клофелін підвищує опір судин головного мозку й уповільнює мозковий кровообіг. Функція центральної нервової системи зазнає переважно пригнічувального впливу. Спостерігається анальгезуючий, седативний, снодійний ефект, підвищується поріг збудливості невронів сітчастого утвору, знижується температура тіла. Апетит внаслідок підвищення центральної дії препарату зростає, можливе підвищення рівня соматотропіну. Завдяки адреноміметичній дії клофелін знижує внутрішньоочний тиск у хворих на глаукому, що пов'язано із звуженням судин очного дна, пригніченням секреції, поліпшенням притоку водянистої вологи. Клофелін знижує секреторну активність слинних і шлункових залоз. Показання: артеріальна гіпертензія, гіпертензивний криз, мігрень, депресивні стани; алкоголізм, неінгаляційний наркоз. З обережністю препарат призначають хворим з недостатністю серця, затримкою натрію в організмі, водіям транспорту, особам, що виконують роботу, пов'язану з потребою швидкої фізичної та психічної реакції. Під час лікування хворим забороняється вживати спиртні напої. Протипоказання: атеросклероз судин головного мозку; зниження мозкового кровотоку, призначення разом з антидепресантами (зниження антигіпертензивної дії), із снодійними і психотропними засобами (можливе потенціювання центральної дії). Побічна дія. Після введення клофеліну, особливо парентерального, виникає ортостатична артеріальна гіпотензія, в перші хвилини нетривале підвищення артеріального тиску. На початку лікування розвивається сухість у роті внаслідок пригнічення секреції слинних залоз, через 4 — 6 тижнів цей ефект знижується, іноді і зникає. Гіпосекреція шлункового соку й кислоти хлороводневої призводить до запору, особливо на початку лікування. З пригнічувальним впливом на ЦНС пов'язана поява сонливості, загальної слабкості, втоми, посилення впливу алкоголю, барбітуратів, іноді розвивається депресія, статева слабкість. Клофелін може потенціювати гіпоглікемію, тому його слід обережно призначати хворим на цукровий діабет. Однак слід пам'ятати, що препарат у деяких випадках здатний провокувати 1 гіперглікемію. Після парентерального введення, щоб уникнути ортостатичного колапсу, хворим слід полежати 1,5 — 2 год. Введення препарату не можна припиняти раптово внаслідок небезпеки розвитку гіпертензивного кризу (синдром відміни). У таких випадках знову вводять клофелін або блокатори β-адренорецепторів із празозином. Для зменшення побічної дії клофелін призначають з іншими антигіпертензивними засобами (судинорозширювальними -апресин, резерпін тощо). Метилдофа (допегіт, альдомет - (-) 3-1 β,4-діоксифеніл)-2-метилаланін) за структурою наблажається до природного дигідроксифенілаланіну (ДОФА). Препараті запропоновано у 1960 р. Фармакокінетика. Після прийому всередину абсорбується майже на 50 %. Максимальна концентрація у плазмі крові визначається через 2 — 4 год. В організмі близько 10 % прийнятої дози метаболізується на метилдофамін, потім метилнор-адреналін, які утворюють кон'югати з сульфатами. Антигіпертензивний ефект розвивається через 4 — 6 год після введення всередину. Тривалість дії препарату 24-48 год, виразний лікувальний ефект метилдофа при курсовому лікуванні настає на 2 —5-ту добу. Препарат і його метаболіти виводяться з сечею (у хворих з недостатністю нирок виведення препарату гальмується), значна його кількість повторно абсорбується й виділяється з фекаліями. Фармакодинаміка. Механізм дії метилдофа пов'язують з його здатністтю проходити крізь гематоенцефалічний бар'єр, перетворюватися на метилнорадреналін, збуджувати післясинаптичні α2-адренорецептори центральної нервової системи, що викликає зниження тонусу судинорухового центру. |