Фарма. Фармакологія. Чекман. Фармакологія в системі медичних і біологічних наук. 5 Історія лікознавства і фармакології
 Скачать 4.65 Mb.
|
|
Бромгексин та його похідна сполука амброксол нормалізують порушене співвідношення серозного та слизового компонентів бронхіального секрету. Препарати активізують секрецію слизових залоз і миготливого епітелію бронхів, сприяють видаленню слизового секрету, стимулюють синтез і секрецію суртафактанту. Амброксол і бромгексин призначають у випадках густого, в'язкого, гнійного харкотиння. При хронічному бронхіті, бронхоектазах, абсцесах легень, що зумовлені запаленням мікробного характеру, муколітики комбінують з протимікробними, а для кращого проникнення в патологічні вогнища - з бронхорозширювальними засобами. |
| 2.4. Засоби, що застосовують у випадках бронхіальної обструкції. |
| Найчастішою причиною порушень дихання є брохообструктивний синдром, що виникає при спазмах, набряку бройхів, трансудації і обтурації просвіту бронхів в'язким секретом. Для лікування хворих з бронхіальною обструкцією використовують такігрупи лікарських засобів. 1. Бронхорозширювальні засоби (бронхолітики): а) β-адреноміметичні засоби (сальбутамол, фенотерол, тербуталін та ін.); б) м-холіноблокатори (іпратропію бромід, атропіну сульфат); в) міотропні засоби (еуфілін); 2. Протиалергічні, десенсибілізуючі засоби (кромолін-натрій, кетотифен, беклометазону дипропіонат та ін.). 3. Відхаркувальні(амброксол). При інфекційно-алергічній формі бронхіальної астми для санації вогнищ інфекції, що викликають сенсибілізацію організму і сприяють розвитку бронхообструктивного синдрому, використовують протимікробні засоби (антибіотики, сульфаніламідні препарати, похідні нітрофурану, тощо). |
| 2.4.1. Бронхорозширювальні засоби |
| 2.4.1.1. Адреноміметичні засоби. Адреноміметичні засоби є головними для усунення нападів бронхіальної астми. Бронхорозширювальний ефект зумовлюється стимуляцією β2-адренорецепторів гладких м'язів стінки бронхів і базофільними гранулоцитами сполучної тканини (тучними клітинами), що супроводжується активацією аденілатциклази і накопиченням цАМФ. Останній перешкоджає відкриттю кальцієвих каналів і зв'язує вільний кальцій усередині клітини. Це супроводжується розслабленням бронхіальних м'язів і гальмуваням виділення медіаторів алергії базофільними гранулоцитами сполучної тканини. З адреноміметиків препаратами вибору є β2-адреноміметики — сальбутамол, фенотерол, тербуталін, а також препарати подовженої дії — сальметерол, формотерол, кленбутерол. Разом з тим, α- і β-адреноміметики (адреналіну гідрохлорид, ефедрину гідрохлорид), а також β1 2-адреноміметики (ізадрин, орципреналіну сульфат) також використовують для лікування хворих з бронхіальною обструкцією. Адреналіну гідрохлорид стимулює α- і β-адренорецептори і тому має широкий спектр дії. Поряд з бронхорозширювальним ефектом він звужує судини (за винятком судин серця і скелетних м'язів, у яких переважають β2-адренорецептори), підвищує артеріальний тиск, посилює метаболізм, збудливість і скоротливість міокарда, збільшує систолічний і хвилинний об'єм серця, підвищує вміст глюкози в крові. Бронхорозширювальний ефект реалізується на фоні спазму бронхів і забезпечується в дозі, що мало впливає на серце. Препарат пригнічує також виділення гістаміну з базофільних гранулоцитів сполучної тканини, який викликає спазм гладких м'язів. Збільшення хвилинного об'єму серця у випадках бронхообструктивного синдрому, частково компенсується розширенням судин скелетних м'язів. Бронхорозширювальний ефект настає через 3 — 5 хв і триває 30-40 хв. Побічна дія адреналіну пов'язана зі зниженням чутливості β2-адренорецепторів. Тому збільшення доз адреналіну призводить до різкого збудження β1- і α-адренорецепторів, внаслідок чого підвищується хвилинний, систолічний об'єм крові, периферичний судинний опір і артеріальний тиск, що призводить до розвитку аритмії і недостатності серця. У кінцевих ділянках бронхів розташовані β-адренорецептори. Їх збудження викликає погіршення прохідності бронхів і порушення альвеолярного газообміну, а також звуження судин легень. Щоб запобігти таким ускладненням, можна поєднувати адреналіну гідрохлорид з α-адреноблокаторами, особливо в разі нечутливості β2-адренорецепторів. Показання: напад бронхіальної астми. Протипоказання: захворювання серця й судин, порушення серцевого ритму, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, тиротоксикоз. Ефедрину гідрохлорид - непрямий α- і β-адреноміметик. Препарат використовують рідше у зв'язку з розвитком до нього лікарської залежності. Ізадрин (ізопреналін) збуджує β1 і β2-адренорецептори, тому лає кардіотонічний ефект, що небажано длч лікування хворих на бронхіальну астму. У зв'язку з цим його застосовують рідко, здебільшого у вигляді інгаляцій 0,5 % розчину по 0,5 — 1 мл на сеанс, а після припинення нападу для підтримувальної терапії — у таблетках (тримати за щокою до повного розсмоктування, не ковтати). Орципреналіну сульфат (алупент, астмопент) більше впливає на β2-адренорецептори порівняно з ізадрином, але поступається препаратам з більш вибірковою дією — сальбутамолу, фенотеролу, тербуталіну. Орципреналіну сульфат порівняно з ізадрином має тривалішу бронхорозширювальну дію (4 — 5 год). Призначають у вигляді інгаляцій, внутрішньом'язово, підшкірно і всередину. Препаратами вибору для усунення нападу бронхіальної астми є селективні β2-адреноміметики: сальбутамол (вентолін), тербуталін (бриканіл), фенотерол (беротек). Значною перевагою цих препаратів перед іншими адреноміметиками є відсутність вираженого впливу на серце, у зв'язку з чим побічні ефекти (тахікардія, підвищення хвилинного об'єму крові, артеріального тиску) спостерігаються рідко. Ці засоби не руйнуються КОМТ, тому діють тривалий час (4 — 8 год) і їх можна призначати всередину. Застосовують переважно у вигляді інгаляцій за допомогою дозуючих інгаляторів, можна вводити парентерально і всередину. Аерозольний метод введения має значні переваги перед іншими. Оскільки лікарська речовина надходить безпосередньо в бронхи, минаючи систему кровообігу, вона не руйнується в печінці, це дає змогу створювати достатню концентрацію її в бронхах, застосовуючи невеликі дози і зменшуючи токсичність. При цьому профілактичний і лікувальний ефект розвивається швидко. Якщо контакт аерозолю із слизовою оболонкою утруднений у випадках різкого ослаблення дихання і накопичення великої кількості слизу, перевагу надають ентеральному і парентеральному шляхам введення. Сальбутамол (вентолін) за бронхорозширювальним ефектом перевищує ізадрин. За швидкістю і тривалістю дії (4 — 6 год) він аналогічний орципреналіну сульфату, але менше впливає на серцево-судинну систему. Препарат використовують за допомогою дозуючих інгаляторів. Дія тербуталіну (бриканіл) дещо триваліша (5 — 6 год). Фенотерол застосовують під час нападів бронхіальної астми в аерозольних інгаляторах, таблетках і супозиторіях. Ефект настає через 3 — 10 хв і триває 7 — 8 год. Селективні β2-адреноміметики не чинять значного впливу на серцево-судинну систему, тому вони менш небезпечні, ніж адреналін, ефедрин та ізадрин. Побічна дія (у випадках передозування препарату і безконтрольного використання інгаляцій): тремтіння м'язів. Найсерйозніше ускладнення — розвиток рефрактерності β2-адрепорщепторів, внаслідок чого бронхорозширювальний ефект зникає, а розширення бронхіальних судин призводить до збільшення трансудації рідини і набряку слизової оболонки бронхів. У таких випадках зростає небезпека виникнення астматичного статусу. Ознакою рефрактериості β2-адренорецепторів є неефективність застосування β2-адреноміметиків протягом 4 год і більше. До β2-адреноміметиків тривалої дії належить формотерол (8 — 10 год), сальметерол (12 год). 2.4.1.2. М-Холіноблокатори. Механізм бронхорозширювальної дії пов'язаний з блокадою м-холінорецепторів гладких м'язів, внаслідок чого усувається стимулюючий вплив на них ацетилхоліну. Це супроводжується гальмуванням дегрануляції базофільних гранулоцитів сполучної тканини і підвищенням стійкості клітин-мішеней бронхів до впливу чинників анафілаксії. Поряд з розслабленням бронхіальних м'язів гальмується секреція бронхіальних залоз. Основним препаратом цієї групи, що застосовують при бронхіальній астмі, є іпратропію бромід (атровент). Крім блокади м-холінорецепторів, у механізмі його дії важливе значення має гальмування вивільнення тромбоксану А2, який є одним з найпотужніших спазмогенів для бронхів. Препарат погано проходить крізь біологічні мембрани, тому резорбтивна дія його незначна. Вводять інгаляційно. Розширення бронхів починається через 20 — 30 хв, досягає максимуму через 1,5 — 2 год і зберігається протягом 4 — 8 год. За активністю поступається перед β2-адреноміметиками, проте до нього звикання виникає значно повільніше. Іпратропію бромід призначають у тих самих випадках, що і β-адреноміметики у складі беродуалу (з фенотеролом), комбівенту (з сальбутамолом). Побічна дія: помірна сухість у ротовій порожнині. Атропіну сульфат чинить слабкий бронхорозширювальний ефект. Діє переважно тоді, коли бронхоспазм пов'язаний з підвищеною чутливістю гладких м'язів до холінергічної імпульсації (наприклад, після перенесеного грипу, при хронічному бронхіті тощо). Атропін блокує всі м-холінорецептори, тому має широкий спектр дії. У зв'язку з цим при його використанні можуть виникати різноманітні побічні ефекти. Найчастіше виникає сухість у роті та утруднене виділення харкотиння через пригнічення бронхіальної секреції. Побічні ефекти, особливо пов'язані з пригніченням секреції, менше виражені при застосуванні платифіліну гідротартрату, метацину. Препарати менше впливають на акомодацію ока і внутрішньоочний тиск. Засоби призначають усередину і підшкірно. Показання і протипоказання такі самі, як і для атропіну сульфату. 2.4.1.3. Міотропні засоби. Основним представником цієї групи є еуфілін, котрий складається з 80 % теофіліну і 20 % етилендіаміну. Фармакокінетика. Еуфілін при введені всередину абсорбується добре (понад 90 % дози). Для отримання швидкого ефекту його вводять внутрішньовенно (краще крапельно). Впутрішньом'язові ін'єкції є недоцільними через подразнювальний вплив і різку болючість та меншу ефективність. Використання у вигляді ректальних супозиторіїв також недоцільне через повільну і нерівномірну абсорбцію. У крові 50 — 60 % еуфіліну зв'язується з білками. У тканинах еуфілін розподіляється рівномірно. Терапевтична концентрація у крові після введення всередину досягається через 1—2 год, при внутрішньовенному введенні — через кілька хвилин і зберігається в печінці протягом 6 — 8 год. Біотрансформація еуфіліну здійснюється в печінці шляхом окиснення й диметилювання і сповільнюється при гіпоксії, гарячці, недостатності серця, нирок, а також уночі. У цих випадках дозу еуфіліну слід зменшувати. Еуфілін виводиться нирками у вигляді метаболітів (90 %) і в активній формі (10 %). Режим дозування еуфіліну визначається ступенем бронхоспазму. У тяжких випадках призначають максимальні терапевтичні дози і вводять у два етапи: стартова доза — внутрішньовенно крапельно протягом 30 хв до швидкого досягнення терапевтичної концентрації, підтримувальна — зі швидкістю, що відповідає швидкості його виведення. Якщо немає потреби в інтенсивній терапії, добову дозу еуфіліну ділять на 3 —4 введення. Для профілактики нападу бронхіальної астми підбирають індивідуальні добові дози, що призначають на 1—6 приймань. Починати слід з мінімальної дози, збільшуючи її кожні 3 — 4 дні на 25 % до отримання стійкого лікувального результату. Оптимально підібрану профілактичну дозу можна вводити тривалий час, коригуючи її з урахуванням клінічної ефективності і появою небажаних наслідків. Фармакодинаміка. Механізм дії еуфіліну багатокомпонентний. Найчастіше більшість дослідників пов'язують його з пригніченням активності фосфодіестерази, внаслідок чого накопичується цАМФ і зменшується синтез простагландину F2cc, що викликає бронхоспастичний ефект. Еуфілін стимулює вивільнення адреналіну з мозкової речовини надниркових залоз і норадреналіну — в синапсах симпатичних нервів. Збільшення вмісту катехоламінів у крові пояснюють властивістю еуфіліну блокувати аденозииові (пуринергічні) рецептори. Для лікувального ефекту при бронхіальній астмі позитивне значення має поліпшення легеневої вентиляції внаслідок посиленого скорочення діафрагми і міжребрових м'язів, розширення судин легень, нирок, посмугованих м язів, що зумовлює зменшення периферичного судинного опору, тиску в легеневій артерії і знижує гемодинамічне навантаження на серце. У той самий час безпосередньо на серце еуфілін чинить кардіотонічну дію, посилюючи його функцію і збільшуючи потребу в кисні. Еуфілін має також вінцеворозширювальний, діуретичний, антиагрегаційний вплив. Побічна дія при застосування всередину — диспепсичні явища, що пов'язані з подразненням слизової оболонки шлунка й кишок; збуджувальний вплив на центральну нервову систему (відчуття неспокою, тремтіння, судоми, галюцинації); кардіотонічний вплив — тахікардія, аритмії, недостатність серця, артеріальна гіпертензія, венозний застій, набряк мозку. Протипоказання: порушення ритму серця, різка артеріальна гіпотензія, серцево-судинна недостатність, інфаркт міокарда. З групи метилксантинів для лікування хворих на бронхіальну астму застосовують також теофілін і дипрофілін. За механізмом дії і фармакологічними ефектами вони подібні до еуфіліну, проте поступаються йому за силою бронхорозширювального ефекту. Теофілін на відміну від еуфіліну погано розчиняється у воді. Добре абсорбується в кишках. Його призначають усередину й у вигляді ректальних супозиторіїв. Тривалість застосування теофіліну залежить від терапевтичного ефекту й особливостей перебігу захворювання. Побічні ефекти: нудота, блювання, пронос, збудження, головний біль; у випадках передозування можливі епілептичні напади. Протипоказання: гостра недостатність серця, стенокардія, аритмії. Тривалість дії теофіліну й еуфіліну не запобігає нічним нападам бронхіальної астми. Для цього призначають форми теофіліну подовженої дії — 2 рази на добу препарати 1-го покоління (теопек, теодур), 1 раз на добу — 2-го покоління (тео-24, еуфілонг). |
| 2.4.2.Протиалергічні, десенсибілізуючі засоби. |
| До протиалергічних, десенсибілізуючих належать засоби: 1) нестероїдні, що гальмують вивільнення з базофільних гранулоцитів сполучної тканини медіаторів анафілаксії (кромолін-натрій, недокроміл-натрій, кетотифен, оксатомід та ін.); 2) стероїдні — глюкокортикоїди. 2.4.2.1. Нестероїдні засоби Кромолін-натрій (натрію кромоглікат, інтал). Фармакодинаміка. Механізм дії пов'язаний з пригніченням фосфодіестерази, накопиченням цАМФ і "зниженням проникності мембран базофільних гранулоцитів сполучної тканини. При цьому пригнічується надходження Са2+ до цих клітин і обмежується вивільнення гістаміну. Кромолін-натрій у кишках не абсорбується, тому застосовується лише інгаляційно. Діє протягом 4 — 6 год. Показання: алергічна бронхіальна астма. Препарат неефективний при інфекційному варіанті бронхообструктивного синдрому (застосовують лише профілактично). Кромолін-натрій ефективніше діє у дітей, ніж у дорослих. Нетоксичний, можна вводити тривалий час (місяці, роки), звикання та лікарської залежності не викликає. Побічна дія: кашель, перхота в горлі, що пов'язані з місцевим подразнювальним впливом, який легко усунути, випивши після інгаляції теплої води. Відміняти препарат слід поступово, зменшуючи кількість інгаляцій протягом 10 — 14 днів. Недокроміл-натрій (тайлед) блокує вивільнення не тільки гістаміну, а й лейкотрієнів — фактора, що активує тромбоцити. Препарат також активізує функцію хлорних каналів. Вихід СІ- стимулює деполяризацію мембран нервових клітин, підвищує активність блокуючого нерва, стимулює секрецію невропептидів С-волокнами, що призводить до рефлекторного бронхоспазму. Кетотифен (задитен). Фармакокінетика. Кетотифен добре абсорбується у кишках, діє протягом 12 год. Призначають усередину 2 рази на добу. Біотрансформація здійснюється у печінці шляхом диметилювання й утворення кон'югатів з глюкуроновою кислотою. Виводиться з сечею. Фармакодинаміка. Препарат гальмує вивільнення гістаміну з базофільних гранулоцитів та інших факторів анафілаксії, пригнічує фосфодіестеразу і блокує кальцієві канали, тому ефективне. Запобігає бронхоспазму. Кетотифен має протигістамінну дію. Показання: призначають тривалий час у тих самих випадках, що й кромолін-натрій — для профілактики бронхіальної астми. Побічна дія: сонливість у перші дні приймання, що пов'язана з протигістамінним впливом. Для лікування хворих на бронхіальну астму призначають також протигістамінні засоби І та II покоління (дипразин, лоратидин та ін.). 2.4.2.2. Стероїдні засоби — Глюкокортикоїди. Глюкокортикоїди впливають на всі ланки патогенезу бронхообструктивного синдрому. Механізм дії глюкокортикоїдів при бронхіальній астмі пов'язаний зі стабілізацією мембран базофільних гранулоцитів та їх гранул, гальмуванням синтезу і вивільнення медіаторів запалення, підвищенням чутливості β2-адренорецепторів, збільшенням синтезу цАМФ і пригніченням синтезу цГМФ, а також з прямим впливом на гладкі м'язи стінки бронхів. Глюкокортикоїди призначають усередину, місцево, внутрішньом'язово і внутрішньовенно. Для інгаляцій використовують кілька препаратів: беклометазону дипропіонат (бекотид) і тріамцинолону ацетанід (азмакорт), будесонід (пульмікорт), флунізоліду пропіонат (інгакорт) та інші, які погано транспортуються крізь слизові оболонки. |