Фарма. Фармакологія. Чекман. Фармакологія в системі медичних і біологічних наук. 5 Історія лікознавства і фармакології
 Скачать 4.65 Mb.
|
|
Пікамілон (N-нікотиноїл-ГАМК натрієва сіль) є похідною ГАМК і кислоти нікотинової. ^NH—СН2—СН2—СН2 — COONa Фармакодинаміка. Поєднує в собі властивості транквілізатора без седативного ефекту і міорелаксанта з виразним вибірковим впливом на судини мозку. Чинить ноотропний вплив зі стимулюючим ефектом на функції головного мозку. Механізм дії пікамілону зумовлений взаємодією з ГАМК-рецепторами. Під впливом пікамілону мозковий кровообіг підвищується більшою мірою, ніж після введення аміналону, кислоти нікотинової, цинаризину, міотропних судинорозширювальних та α-адреноблокаторів. Препарат знижує неврогенний спазм судин і відновлює мозкову гемодинаміку, сприятливо впливає на метаболізм мозку, відновлює фізичну й розумову працездатність у післяішемічному періоді, в разі перевтомлення, після психоемоційного стресу. Фармакокінетика. Пікамілон швидко абсорбується з кишок. При введенні всередину біодоступність його становить понад 50 %, внутрішньом'язово — близько 90 %. Пікамілон легко проникає крізь ГЕБ і накопичується в мозковій тканині та скелетних м'язах більшою мірою, ніж ГАМК. Препарат стійкий до впливу протеаз печінки, кишок і мозку. Біотрансформація відбувається за допомогою мікрофлори кишок. Метаболіти виводяться переважно через нирки. За перші 3 год виводиться з організму 40 — 80 % введеної дози. Показання: як ноотропний та судинорозширювальний засіб при гострих і хронічних порушеннях мозкового кровообігу, дистонії (легкій та середньої тяжкості перебігу), а також як транквілізатор при невротичних і неврозоподібних станах, астенії, депресії, для відновлення працездатності після напруженої роботи в екстремальних умовах. Побічна дія: відчуття тривоги, запаморочення, головний біль, алергічні реакції. Протипоказання: індивідуальна непереносність, захворювання нирок. Білкові гідролізати— церебролізин, актовегін, солкосерил — проникають крізь гематоенцефалічний бар'єр і безпосередньо надходять до нервових клітин, стимулюють реваскуляризацію ішемізованих тканин. Певне значення має також їх властивість підвищувати ефек ивність енергетичного метаболізму мозк, поліпшувати внутрішньоклітинний транспорт глюкози і синтез білку. Захист невронів від ушкодження під впливом гідролізатів пов'язаний з мембраностабілізуючою дією, антиоксидантним ефектом, а також із захистом невронів від ушкоджувальної невротоксичної дії амінокислот (глутамату, аспартату). Поширеною формою порушення циркуляції мозкового кровообігу, особливо у жінок, є мігрень. Основним патогенетичним чинником цієї недуги вважають порушення регуляції тонусу судин у басейнах зовнішньої і внутрішньої сонних артерій, що зумовлено дисфукцією автономної нервової системи. У хворих на мігрень спостерігається гіперактивність симпатоадреналової системи і підвищення чутливості адренорецепторів мозкових судин до судиноактивних речовин. Важливу роль відводять також порушенню обміну невротрансмітерів і гормонів (пролактину, тиротропіну, статевих гормонів). Головним чинником нападів мігрені є психоемоційні перевантаження (стрес). У зв'язку з цим профілактика нападів мігрені і лікування мають бути комплексними. Застосовують засоби: адреноблокатори (дигідроерготамін, дигідроерготоксин, анаприлін); транквілізатори (мазепам, сибазон, хлозепід); судинорозширювальні (кавінтон, ксантинолу нікотинат, цинаризин та ін.); ноотропні (аміналон, пірацетам, пікамілон); ненаркотичні анальгетики (анальгін, парацетамол); протигістамінні (димедрол, супрастин та ін.), в тому числі з серотоніновою активністю (диметон, перитол та ін.). Найкращий ефект досягається за умови тривалих (1 — 1,5 міс.) курсів лікування. Для профілактики і лікування нападів мігрені застосовують також селективні агоністи 5-НТ,-рецепторів серотоніну (суматриптан, імігран та ін.). Засоби, що регулюють кровообіг головного мозку. Назва. Форми випуску, середні терапевтичні дози, способи застосування. Цинаризин Cinnarazinum Таблетки по 0,025. Усередину по 1 табл. 3 рази на день Сензит Sensit Драже по 0,05 г. Усередину по 1 драже 3 рази на добу Ксантинолу нікотинат Xantinoli nicotinas Драже по 0,15; 0,3 г; в ампулах по 2 мл 15 % і 10 мл 15 % розчину. Усередину по 1 драже 3 рази на добу; внутрішньом'язопо по 0,3; внутрішньовенно (дуже повільно) — 0,3; внутрішньовенно крапельно — 1,5 г Пентоксифілін Pentoxyphillinum Драже по 0,1 г; в ампулах по 5 мл 2 % розчину. Усередину по 1 драже 1—2 рази на добу; внутрішньовенно крапельно 0,1 г; внутрішньоартеріально 0,1 —0,3 г Кавінтон Cavinton Таблетки по 0,005 г; в ампулах по 5 мл 0,5 % розчину. Усередину по 1—2 табл. З рази на добу; внутрішньовенно крапельно 0,01 — 0,02 г в 500—1000 мл ізотонічного розчину натрію хлориду Пармідин Parmidinum Таблетки по 0,25 г. Усередину по 1 табл. 3 — 4 рази на добу Пікамілон Picamilonum Таблетки по 0,01; 0,02; 0,05 г. Усередину по 0,01 —0,5 г 3 —6 разів на день. У процесі еволюції в живому організмі склалися регуляційні системи, які підтримують на сталому рівні осмолярність і об'єм позаклітинної рідини, що становить внутрішнє середовище, в якому функціонують клітини організму. Істотне значення в регуляції водно-сольової рівноваги належить ниркам, які перебувають під контролем нервової системи, гормональних і гуморальних чинників. Серед них суттєве значення належить вазопресину (антидіуретичному гормону), який надходить у кров з неврогіпофіза при зменшенні об'єму крові й зростанні її осмолярності, та альдостерону (гормону кіркового шару надниркових залоз), секреція якого також збільшується при зменшенні об'єму крові. Це призводить до затримки нирками води і натрію — основного електроліту, який зумовлює осмотичний тиск позаклітинної рідини. У свою чергу, при збільшенні об'єму циркулюючої крові й позаклітинної рідини у кров надходить натрійуретичний гормон, який підвищує екскрецію нирками натрію і води. При порушенні регуляції водно-сольового обміну виникає дизгідрія і дизйонія, тобто змінюється вміст води і йонів у тканинах організму. Для нормалізації водно-сольового гомеостазу в разі збільшення в організмі вмісту солей і води, що супроводжується набряками, асцитом (недостатність серця, захворювання нирок, печінки та ін.), у клініці широко застосовують сечогінні, або діуретичні, засоби. Їх також призначають як засоби дегідратаційної терапії при набряку легень, мозку, у комплексній терапії хворим на гіпертензивну хворобу, при глаукомі, епілепсії, для форсованого діурезу при отруєннях, інтоксикації. |
| 4.1. Сечогінні засоби. |
| Сечогінні засоби — лікарські засоби різної хімічної будови, які сприяють збільшенню виділення сечі і зменшенню вмісту рідини в організмі. У зв'язку з тим, що в механізмі сечогінної дії більшості препаратів головне значення має збільшення екскреції з організму солей, засоби цієї групи ще називають салуретиками (солегінними). Основним у механізмі дії сечогінних засобів є їх вплив на нирки, на структурно-функціональну одиницю — нефрон, на процеси, які в ньому відбуваються (клубочкова фільтрація, канальцева реабсорбція, секреція). Для того щоб зрозуміти механізм дії сечогінних засобів, коротко розглянемо процес утворення сечі. У клубочках нирок під впливом гідростатичного тиску відбувається фільтрація рідини, яка містить усі складові елементи сироватки крові, за винятком білків, що не проходять через клубочковий фільтр, та ліпідів. Для фільтрації в нирках потрібно, щоб артеріальний тиск у капілярах клубочків перевищував онкотичний тиск білків сироватки крові. Із зниженням артеріального тиску фільтрація в клубочках зменшується, з підвищенням, навпаки, збільшується. Швидкість клубочкової фільтрації залежить не тільки від кровопостачання нирок, а й від кількості функціонуючих нефронів. Клубочкова фільтрація у дорослої людини становить у середньому 100 мл/хв. За добу в нирках фільтрується 150 — 200 л рідини, а сечі виділяється лише 1,5 — 2 л, тобто 99 % первинної сечі знову всмоктується (реабсорбується). Процеси реабсорбції відбуваються на всьому протязі нефрону: у проксимальних канальцях, петлі нефрону (петля Генле), дистальних канальцях і збірних трубочках. Для того щоб збільшити діурез удвічі, потрібно збільшити у два рази клубочкову фільтрацію, що практично зробити неможливо, або зменшити реабсорбцію на 1 %. Таким чином, найбільших змін у сечоутворенні можна досягти, впливаючи на канальцеву реабсорбцію. При цьому слід враховувати, що в канальцях насамперед потрібно змінити реабсорбцію натрію, а вода пасивно проходить за цим осмотично активним йоном. Реабсорбція натрію в канальцях нирок здійснюється таким чином. Із просвіту канальця Na+ надходить всередину клітин його стінки через апікальну мембрану. Вважають, що транспорт Na+ всередину клітини здійснюється за допомогою особливого білка-переносника, синтез якого регулюється альдостероном. Альдостерон зв'язується в клітині з рецепторами, переноситься в ядро і, впливаючи на ДНК, стимулює синтез інформаційної РНК, яка сприяє активізації синтезу в рибосомах білка-переносника. Натрій, що надійшов усередину клітини канальця, створює той фонд (пул) натрію, який потім підлягає активній реабсорбції. Остання здійснюється за допомогою особливих насосів, розміщених на базальній мембрані клітин стінки канальця. Відомо кілька типів таких насосів, один з них переносить Na+ в обмін на К+. Інші здійснюють реабсорбцію Na+ разом з С1- або НСО-. Цей активний транспорт Na+ відбувається за рахунок енергії, яка постачається розташованими біля базальних мембран мітохондріями. Близько 70-80 % загальної кількості профільтрованого Na+ реабсорбується в проксимальних канальцях, за ним пасивно реабсорбується вода і С1-. За участю карбоангідрази відбувається реабсорбція гідрогенкарбонату (НСО-). Об'єктом дії сечогінних може бути проксимальний відділ нефрону, проте їх дія незначна, оскільки зниження реабсорбції у проксимальному ка-нальці зумовлює компенсаторне збільшення її в петлі нефрону і дистальному канальці. У петлі нефрону і відбувається активний транспорт Na+, С1-, її стінка є непроникною для води. Сечогінні засоби, що діють переважно у цьому відділі нефрону, називають петльовими. Блокада реабсорбції натрію у цій ділянці викликає найбільший натрійурез. Сечоутворення завершується у дистальному відділі нефрону і збірних трубочках. Транспортні процеси тут контролюються гормональними впливами, проявляється натрійзатримувальна дія мінералокортикоїда альдостерону і водозатримувальна — антидіуретичного гормону вазопресину. Відбувається пасивна секреція К+ із клітин нефрону через апікальну мембрану за електрохімічним градієнтом. Дистальний канадець і збірні трубочки також можуть бути місцем впливу сечогінних засобів (антагоністи альдостерону, тріамтерен та іи.), однак такі засоби є малоактивними. Блокування реабсорбції Na+ у цьому відділі, коли вже реабсорбувалося близько 90 % профільтрованого Na+, може збільшити його екскрецію лише на 2 —3 % фільтраційного заряду. Транспорт натрію в нирках регулюють також інші чинники. Це передсердний патрійуретичний фактор, який виділяється із передсердь під час їх розтягування, що викликає збільшення швидкості клубочкової фільтрації і пригнічення реабсорбції натрію у збірних трубочках. Крім того, існує натрійуретичний фактор (гормон) — низькомолекулярна сполука гіпоталамічпого, печінкового походження, яка надходить у кров при стимуляції волюморецепторів і подібно до уабаїну блокує Na+-, К+-АТФазу в нирках, що зменшує реабсорбцію Na+. До речовин, які відіграють роль потенційних регуляторів екскреції натрію, відносять естрогени, соматотропін, інсулін (збільшують реабсорбцію Na+), прогестерон, паратирин, глюкагон (знижують реабсорбцію Na+). Локально діють також фактори, які утворюються в нирках (кініни, простагландини, допамін та ін.). З огляду на принципи функціонування системи сечоутворення, зрозуміло, що лікарські засоби, які стимулюють сечовиділення, можуть безпосередньо впливати на сечоутворювальну функцію нирок або змінювати гормональну її регуляцію. Застосування сечогінних насамперед як засобів симптоматичної терапії, спрямованої на усунення набряків, має також важливий патогенетичний вплив на складний ланцюг реакцій при захворюваннях, які супроводжуються затримкою солей і води в організмі. В арсеналі сечогінних засобів налічується близько 20 препаратів. Якому з них надати перевагу в тій чи іншій ситуації, повинні допомогти знання фармакокінетики, механізму дії, можливі побічні ефекти тощо. Чіткої, досконалої класифікації, яка б охоплювала всі аспекти дії сечогінних засобів, на сьогодні не існує. Сечогінні засоби, маючи різну хімічну будову, відрізняються за локалізацією, механізмом, силою дії, швидкістю настання ефекту, його тривалістю, побічною дією. Протягом тривалого часу класифікація сечогінних засобів ґрунтувалася на їх хімічній будові. Зроблено спроби класифікувати діуретичні засоби за характером їх впливу на нирки. Однак багатьом сечогінним засобам властива також і позаниркова дія. Спроби класифікувати сечогінні засоби за їх здатністю впливати на той чи інший відділ нефрону також пов'язані з труднощами. З наведеної схеми видно, що деякі з цих засобів (ксантини, фуросемід, кислота етакринова, осмотичні сечогінні та ін.) діють на всьому протязі нефрону. У зв'язку з цим сечогінні засоби доцільніше класифікувати, виходячи з механізму їхньої дії. Залежно від фармакодииаміки сучасні сечогінні засоби головним чином поділяють на 3 групи: а)салуретики; б) калій-зберігаючі; в) осмотичні діуретики. До групи салуретиків відносять похідні тіазиду (гідрохлортіазид, циклометіазид, оксодолін та ін.), петльові сечогінні (фуросемід, кислота етакринова), інгібітори карбоангідрази (діакарб). Ртутні сечогінні (меркузал, промеран та ін.) у зв'язку з високою токсичністю та впровадженням у практику нових ефективних і безпечних препаратів вилучено з номенклатури лікарських засобів. До калійзберігаючих сечогінних засобів відносять тріамтерен і верошпірон, які підвищують виділення натрію і мало впливають на екскрецію калію. Осмотичні сечогінні засоби (маніт, сечовина), підвищуючи осмотичний тиск у канальцях, перешкоджають реабсорбції води. Слід зазначити, що така систематизація не охоплює сечогінних засобів, які впливають на кровообіг у нирках, вона мало орієнтована на механізм дії препаратів. Для кращого розуміння механізму дії сучасних сечогінних засобів рекомендується класифікація, яка враховує не тільки механізм, а й локалізацію їхньої дії. І. За локалізацією та механізмом дії: 1. Засоби, що діють на рівні клітин ниркових канальців. 1.1. Засоби, що діють на рівні апікальної мембрани: а) конкуренти за переносник натрію (тріамтерен, амілорид); б) антагоністи альдостерону (спіронолактон). 1.2. Засоби, що діють на рівні базальної мембрани: а) інгібітори карбоангідрази (діакарб); б) похідні бензотіадіазепіну - тіазиди (гідрохлортіазид, циклометіазид, оксодолін); в) похідні кислоти дихлорфеноксиоцтової (кислота етакринова); г) похідні кислоти антранілової (фуросемід, буфенокс, клопамід, торасемід). 2. Осмотичні сечогінні засоби (маніт, сечовина). 3. Засоби, які підвищують кровообіг нирок (теобромін, теофілін, еуфілін та ін.). 4. Лікарські рослини (хвощ польовий, листя мучниці, бруньки берези, листя ортосифону, ягоди суниць та ін.). З клінічної точки зору практичне значення мають сила, швидкість настання і тривалість дії сечогінних засобів, відповідно до чого їх поділяють: II. За силою дії: 1. Засоби сильної (потужної) дії — фуросемід (лазикс), кислота етакринова (урегіт), клопамід (бринальдикс), осмотичні діуретики (маніт, сечовина). 2. Засоби середньої сили дії — тіазиди: гідрохлортіазид (гіпотіазид), оксодолін (гігротон), циклометіазид. 3. Засоби слабкої дії — спіронолактон (верошпірон, альдактон), діакарб (ацетазоламід), тріамтерен, амілорид, ксантини (теофілін, теобромін, еуфілін), препарати лікарських рослин (листя мучниці, листя ортосифону, березові бруньки та ін.). III. За швидкістю настання сечогінної дії: 1.Швидкої (екстренної) дії (30 — 40 хв) - фуросемід, кислота етакринова, маніт, сечовина, тріамтерен. 2. Помірної швидкої дії (2 — 4 год) -діакарб, теофілін, еуфілін, амілорид, циклометіазид, клопамід, оксодолін. 3. Повільної дії (2 — 4 доби) — спіронолактон. IV. За тривалістю сечогінної дії: 1. Короткої дії (4 — 8 год) — фуросемід, кислота етакринова, маніт, сечовина. 2.Середньої тривалості дії (8 —14 год) — діакарб, тріамтерен, амілорид, циклометіазид, гідрохлортіазид, бринальдикс, теофілін, еуфілін. 3. Тривалої дії (кілька діб) — оксодолін, спіронолактон. |
| 4.1.1. Засоби, що діють на рівні клітин ниркових канальців. |
| До засобів, які порушують транспорт натрію через апікальну мембрану клітин стінки ниркових канальців, відносять тріамтерен, амілорид, спіронолактон. Вони діють на рівні дистального відділу нефрону. Тріамтерен (птерофен — 2, 4, 7-три-аміно-6-фенілтеридин) належить до похідних птеридину, подібного до фолієвої кислоти. Фармакокінетика. Препарат добре абсорбується при застосуванні всередину. Ефект настає через 15 —20 хв і триває 6 — 8 год. Максимальна концентрація в крові визначається через 1,5 — 2 год. Виводиться головним чином нирками. Інтенсивно секретується у проксимальному відділі нефрону. Т1/2 становить 45 — 70 хв. Фармакодинаміка. Тріамтерен зменшує надходження натрію з просвіту канальця всередину клітини, що зумовлено подібністю молекули препарату до гідратованого йону натрію, внаслідок чого він взаємодіє з білком-переносником. Завдяки такій конкуренції порушується транспорт натрію всередину клітини. Зменшення внутрішньоклітинного пулу натрію негативно позначається на активному транспорті його крізь базальну мембрану. Особливістю дії тріамтерену є те, що він не впливає на екскрецію калію з сечею. Внаслідок цього концентрація калію в сироватці крові не зменшується, що дає змогу в разі потреби застосовувати тріамтерен разом з серцевими глікозидами. Тріамтерен суттєво не впливає на кислотно-основну рівновагу, в сечі дещо збільшується рН внаслідок зменшення екскреції Н+ і збільшення секреції НСОз. При його застосуванні деякою мірою посилюється виділення сечової кислоти, відбуваються певні порушення обміну фолієвої кислоти. Через подібність хімічної будови тріамтерену до фолієвої кислоти препарат здатний пригнічувати редуктазу, яка перетворює фолієву кислоту на фолінієву. Останнє слід враховувати, призначаючи препарат вагітним і дітям раннього віку. Протипоказання: гіперкаліємія. |