Фарма. Фармакологія. Чекман. Фармакологія в системі медичних і біологічних наук. 5 Історія лікознавства і фармакології
 Скачать 4.65 Mb.
|
|
3.4.2 Ангіопротектори прямої дії. |
| 3.4.2.1 Ендотеліотропні засоби. Ендотеліотропні засоби (антибрадикінінові) знижують проникність ендотелію і запобігають ліпідній інфільтрації стінки судин. Пармідин є синтетичною сполукою піридину. Протиатеросклеротичний ефект пармідину зумовлений захистом стінки артерій від атероматозного процесу. Пармідин здатний ліквідувати атеросклеротичні зміни судинної стінки заміщенням атероматозних утворень регенерованими гладком'язовими клітинами. Показання: атеросклероз судин мозку, серця, кінцівок, діабетична ретинопатія, тромбоз вен сітківки, облітеруючий ендартерит. Побічна дія: диспепсичні явища, алергічні реакції. Етамзилат (дицинон) має не тільки ангіопротекторну активність, він зменшує тривалість кровотечі, проникність стінки капілярів, підвищує кількість і фізіологічну активність тромбоцитів. Показання: кровотечі після хірургічних втручань, геморагічний діатез, маткові кровотечі, профілактика капілярних кровотеч в офтальмології, стоматології, гінекології. Побічна дія: не визначена. Ангіопротекторну дію мають також препарати вітаміну Р — троксевазин, ендотелон, рутин, кверцетин (див. «Вітамінні препарати»), амінокислоти. 3.4.2.2 Антиоксиданти. Антиоксиданти - це речовини, які пригнічують вільнорадикальне окиснення ліпідів. Природні антиоксиданти рослинного походженя називаються біоантиоксидантами. Засоби цієї групи поділяють на антиоксиданти прямої дії і непрямої. 1. Антиоксиданти прямої дії (токоферолу ацетат, поліфеноли, кислота аскорбінова, церулоплазмін, супероксиддисмутаза) - це речовини, які пригнічують утворення вільних радикалів у молекулі або поновлюють ендогенну антиоксидантну систему. 2. Антиоксиданти непрямої дії (кислота глутамінова, метіонін, цистеїн, предуктал, емоксипін, дибунол, натрію селеніт та ін.) сприяють підвищенню рівня глутатіону, який поновлює оксидні форми тканинних оксидантів, або активності пероксидаз (натрію селеніт), які інактивують пероксиди і гідропероксиди. Ангіопротекторна дія антиоксидантів як гіполіпідемічних (протиатеросклеротичних) засобів зумовлена іх впливом на пероксидні, ліпідемічні і тромбогенні механізми атерогенезу. Внаслідок гальмування пероксидного окиснення ліпопротеїдів плазми крові, ліпідів і фосфоліпідів ендотелію артеріальної стінки вони захищають судини від ураження. Гіполіпідемічний ефект під їх впливом розвивається за рахунок зменшення синтезу і значною мірою прискорення катаболізму холестерину. Одночасно вони зменшують утворення тромбоксану А2 і пригнічують тромбогенну ланку атерогенезу. Антиоксиданти запобігають розвитку основних чинників атеросклерозу: деструктивним змінам в еластичних волокнах судин, а також процесам інфільтрації ліпідів, фіброзу і кальцинозу. Протиатеросклеротичний ефект антиоксидантів непрямої дії зумовлений також тим, що вони виступають як ліпотропні чинники, беруть участь у біосинтезі фосфоліпідів у печінці й окисненні в ній жирних кислот. Лікування препаратами антиоксидантів доцільно проводити курсами протягом 2 — 3 місяців у зимово-весняний період, коли значно зменшено надходження біоантиоксидантів з їжею. Гіполіпідемічні засоби. Порошок у флаконах по 500 г, у пакетах по 4 г. Усередину по одній мірній ложці 2 — 3 рази на добу або 8 —20 г на добу У флаконах по 100 і 180 мл. Усередину по 1 — 2 ч. ложки під час їди Капсули; в ампулах по 5 мл. Усередину по 2 — 3 капсули 3 рази на добу під час їди або перед їдою протягом 3 місяців; внутрішньовенно 10 — 20 мл Таблетки по 0,25 г. Усередину по 1—2 табл 3 — 4 рази на добу Таблетки по 0,01; 0,02;0,04 г. Усередину по 1 —2 табл. 1 раз на добу — ввечері Таблетки по 0,005; 0,01; 0,02; 0,04 г. Усередину по 1 табл. 1 раз на добу — ввечері Таблетки по 0,2 г. Усередину по 1 табл. 2 — 3 рази на добу Капсули по 0,1 г. Усередину по 1 капе. 3 рази на добу до або під час їди. |
| 3.5 Протиаритмічні засоби. |
| Протиаритмічні засоби нормалізують ритм серця або запобігають його порушенню. Аритмія не є самостійним захворюванням, це симптом порушення ритму серця при різних патологічних станах, а також одне з ускладнень після операцій на серці й великих судинах. Виникнення аритмії зумовлене головним чином змінами збудливості, автоматизму та провідності серця. Виникнення імпульсу пов'язане зі змінами концентрації йонів, які проникають крізь мембрани клітин. Залежно від йонних потоків розрізняють фази, які характеризують електрофізіологічний стан клітини: фаза 0— період швидкої деполяризації клітинної мембрани, що пов'язано з швидким притоком Na+ всередину клітини; фаза І - короткий період швидкої регіоляризації, зумовлений відтоком К+ з клітини і надходженням до неї СІ; фаза II - період повільної реполяризації — надходження Са2+ всередину клітини, а К+ з клітин; фаза III - період швидкої реполяризації, коли після припинення виходу Са2+ з клітини виходять К+; фаза IV — стан повільної реполяризації (стан повільної спонтанної реполяризації, діастолічний потенціал, або потенціал спокою), коли К+ повертаються всередину клітини, a Na+ і Са2+ виходять з неї. У фазах І і II відбувається абсолютна рефрактерність (клітина не відповідає на сильні стимули). При ішемії в ураженій ділянці може затримуватися проходження електричного імпульсну через стимульну (провідну) систему, й імпульс починає рухатися у зворотному напрямку (ретроградно). Коли цей імпульс збуджує клітину, що забезпечує початок імпульсів, то утворюється ділянка з повторним періодом збудження (ге-entri), який може викликати аритмію (наприклад, пароксизмальна суправентрикулярна тахікардія). Домінуючий провідник розташований у пазуховому вузлі, частота ініціації імпульсів у ньому залежить від максимального потенціалу в діастолі, порогового потенціалу, швидкості фази деполяризації. Зміни кожного з трьох чинників призводять до порушення часу, що потрібний для IV фази (повільної спонтанної реполяризації), а отже, до порушення швидкості ініціації імпульсу. Клітини, які здатні до розвитку спонтанної діастолічної реполяризації, містяться не тільки в пазуховому вузлі, а й у провідних волокнах передсердя, передсердно-шлупочковому вузлі і волокнах передсердно-шлуночкового пучка (Пса, Пуркін'є) (ектопічні провідники ритму). Порушення ритму скорочень серця можуть бути пов'язані не тільки зі змінами функціонального стану міокарда і стимульної (провідникової) системи, а й із тонусом адренергічної інервації серця. Для розвитку аритмії важливе значення має тривалість ефективного рефрактерного періоду (мінімальний інтервал часу між двома стимулами, що викликають збудження, яке поширюється, тобто потенціал дії). Поява екстрасистол і проведення частіших імпульсів пов'язані із зменшенням ефективного рефрактерного періоду, скороченням фази реполяризації фаза ІІІ) відповідно до тривалості потенціалу дії. Розлад проведення електричного імпульсу через стимульну (провідну) систему виникає у випадках порушення іннервації, при гіпоксії, ушкодженні міокарда, порушенні електролітного балансу та інших метаболічних порушеннях, змінах рН. Так, неврогенна стимуляція β-адренорецепторів прискорює діастолічну деполяризацію (фаза IV) і ритм серця, поліпшує провідність у пазухово-передсердпому та передсердно-шлуночковому вузлах, скорочує реполяризацію і тривалість потенціалу дії. Класифікація. Лікарські засоби для фармакологічної корекції аритмії серця поділяють на дві групи: І. Засоби для корекції брадиаритмії. 1. М-холіноблокатори, або група атропіну (атропіну сульфат, настойка і сухий екстракт красавки, краплі Зеленіна). 2. Адреноміметичні засоби (адреналіну гідрохлорид, норадреналіну гідротартрат, ізадрин, орципреналіну сульфат). 3. Глюкагон. II. Засоби для корекції тахіаритмії. 1. Мембраностабілізатори: а) хінідин, новокаїнамід, дизопірамідаймалін (гілуритмал), етмозин; б) лідокаїн, тримекаїн, мексилетин, дифенін; в) етацизин, пропафенон, флекаїнід та ін. 2. β-Адреноблокатори (анаприлін, атенолол, метопролол, талінолол, надолол). 3. Засоби, які уповільнюють реполяризацію (блокують калієві канали): аміодарон, соталол, орнід. 4. Блокатори кальцієвих каналів (верапаміл, галопаміл). До протиаритмічних засобів відносять також препарати: серцеві глікозиди (дигоксин, дигітоксин, целанід, лантозид),препарати калію (калію хлорид, панангін — аспаркам); метаболітні препарати (аденозин, рибоксин, фосфаден, АТФ-лонг, неотон, поляризуюча суміш); препарати лікарських рослин (рідкий екстракт глоду колючого, настойка кропиви собачої та ін.). Розглянемо детальніше засоби для корекції тахіаритмії, оскільки ця патологія трапляється частіше. |
| 3.5.1. Мембраностабілізатори. |
| Підгрупа 1а. Лікарським засобам цієї групи (хінідин, новокаїнамід, дизопірамід, аймалін, етмозин) властиве зменшення проникності крізь мембрану Na+, уповільнення деполяризації та реполярізації (фаза 0 і IV). Відбуваються зміни електрофізіологічних властивостей серця: пригнічення автоматизму пазухово-передсердного вузла й ектопічного водія ритму; зниження збудливості міокарда і реактивності мембран (мембранодепресивний ефект); збільшення тривалості потенціалу дії та ефективного рефрактерного періоду, пригнічення швидкості проведення збудження. Речовини підгрупи 1а здатні знижувати артеріальний тиск і хвилинний об'єм крові (серцевий викид) — кардіодепресивна дія. Хінидин — алкалоїд, що міститься у корі хінного дерева. У медичній практиці застосовують хінідину сульфат. Фармакокінетика. Хінідину сульфат при застосуванні всередину протягом 1,5 — 2 год майже повністю (біодоступність 70 — 80 %) абсорбується у тонкій кишці. Максимальний терапевтичний ефект настає через 1—3 год після прийому і триває 6 —8 год. Т1/2 становить 5 — 6 год; 10 — 30 % препарату виводиться з сечею в не-зміненому вигляді. Під впливом оксида-зи в печінці хінідин трансформується на монооксихінідин. Препарат має кумулятивні властивості, досить токсичний. Хінідин випускають також у вигляді лікарської форми подовженої дії. Фармакодинаміка. Хінідин знижує збудливість, зменшує швидкість проведення імпульсу і скоротливість міокарда, пригнічує ектопічну імпульсацію й автоматизм, збільшує ефективний рефрактерний період більшою мірою у передсердях, ніж у шлуночках. Ці ефекти пояснюють пригніченням трансмембранного потоку не тільки Na+, а й Са2+, окисновідновних процесів (чим пояснюється зниження скоротливості міокарда), а також зниженням тонусу п.vagus. Впливаючи безпосередньо на гладкі м'язи, хінідин зменшує тонус периферичних судин. Препарат також має місцевопо-дразнювальну дію. Резорбтивна дія хінідину — пригнічення функції центральної нервової системи (анальгезуючий і жарознижувальний ефекти), підвищення тонусу міометрія, посилення його скоротливості. Показання: передсердні порушення ритму (миготлива аритмія); екстрасистолія, профілактика нападів пароксизмальної тахікардії. Протипоказання: недостатність серця, активний запальний процес у міокарді, повна предсердно-шлуночкова блокада, наявність тромбу в порожнинах передсердь, миготлива аритмія тиротоксичного походження, вагітність. Хінідин не можна призначати у випадках аритмії, що розвивається внаслідок дигіталіспої інтоксикації. Побічна дія: диспепсичні явища, запаморочення, порушення зору, артеріальна гіпотензія, тробоцитопенічна пурпура. Іноді до хінідину можлива ідіосинкразія, тому потрібно визначати чутливість організму до препарату, призначаючи пробну дозу під контролем ЕКГ. Новокаїнамід (прокаїнамід). Фармакокінетика. Добре абсорбується в кишках. Абсорбція затримується у хворих на інфаркт міокарда в гострій стадії (у таких випадках новокаїнамід потрібно вводити парентерально). Т1/2 при введенні per os становить 3 — 4 год. Виділяється нирками (60 %), з білками крові зв'язується на 5 %. Метаболізм здійснюється в печінці, продукти розпаду виводяться з сечею. Не кумулює. Фармакодинаміка. Новокаїнамід, як і хінідин, знижує автоматизм і збудливість міокарда, подовжує ефективний рефрактерний період передсердь і шлуночків, уповільнює провідність на рівні передсердь, передсердно-шлуночкового вузла і шлуночків. Специфічний ефект пояснюється пригніченням натрієвих каналів. Кальцієві канали блокуються новокаїнамідом меншою мірою, ніж хінідином. Тому препарат менше пригнічує скоротливість міокарда. Має судинорозширювальну (знижує артеріальний тиск), та антихолінестеразну дію. Показання: пароксизмальна шлуночкова тахікардія, пароксизми передсердь, миготлива аритмія, тріпотіння передсердь, шлуночкова екстрасистолія. Протипоказання: передсердно-шлуночкова блокада, виражена недостатність серця, артеріальна гіпотензія, порушення функції нирок, печінки, паркінсонізм. Не слід призначати з хінідином, ксикаїном, серцевими глікозидами: можливе пригнічення функцій серця. Побічна дія: алергічні реакції, нудота, блювання, безсоння, збудження, головний біль, артеріальна гіпотензія, судоми, порушення провідності міокарда, тріпотіння шлуночків. Дизопірамід (ритмілен, корапейс). Має хінідиноподібну дію. При введенні per os біодоступність становить 85 %, у хворих на інфаркт міокарда вона є зниженою. Т1/2 при ентеральному введенні становить 5 — 6 год. Через нирки виділяється 50 %. Блокує трансмембранні натрієві канали, збільшує рефрактер-ний період, уповільнює передсердно-шлуночкову провідність, зменшує автоматизм. Подібно до хінідину і новокаїнаміду, дизопірамід у великих дозах блокує кальцієві канали, зменшуючи хвилинний об'єм крові (серцевий викид) і скоротливість міокарда, понижує артеріальний тиск. Фармакокінетика. З травного каналу транспортується недостатньо, тому препарат доцільно вводити парентерально. При внутрішньовенному введенні дія починається через 10 —30 хв. Максимальний рівень у крові досягається через годину. Зв'язується з білками плазми крові, виводиться нирками у вигляді метаболітів, незначна кількість — у незміненому вигляді. Фармакодинаміка. Аймалін знижує збудливість міокарда, подовжує рефрактерний період, гальмує шлуночкову та передсердно-шлуночкову провідність, пригнічує автоматизм провідників ритму та ектопічних вогнищ автоматизму. Головним механізмом протиаритмічної дії є пригнічення внутрішньошлуночкової провідності, при цьому пригнічується аритмія за механізмом re-entri. Тому препарат знімає шлуночкову аритмію, яка викликає ішемію міокарда. У терапевтичних дозах аймалін незначно знижує скоротливість міокарда та артеріальний тиск. Показання: шлуночкова аритмія у хворих на інфаркт міокарда, синдром Вольфа — Паркінсона — У айта. Протипоказання: тяжкі порушення провідності, міокардит, недостатність кровообігу III ст., значна артеріальна гіпотензія. Побічна дія: загальна слабкість, блювання, нудота, значне зниження артеріального тиску, відчуття жару (при внутрішньовенному введенні). Раціонально поєднувати з препаратами наперстянки для зменшення їх токсичності. Етмозин — 2-карбетоксиаміно-10-(3-морфолінопропіоніл)-фенотіазину гідрохлорид. Фармакокінетика. Добре абсорбується в кишках, біодоступність становить 80 %. Перетворюється в печінці, виводиться переважно нирками. Фармакодинаміка. Етмозин є селективним блокатором натрієвих каналів, знижує збудливість міокарда, пригнічує автоматизм. Розширює вінцеві судини, має спазмолітичну та м-холіноблокуючу дію. Препарат малотоксичний. Показання: тахіаритмія, екстрасистолія шлуночків і передсердь, фібриляція і тріпотіння передсердь. Протипоказання: порушення провідності, виразна дисфункція нирок, печінки, артеріальна гіпотензія. Недоцільно поєднувати з інгібіторами МАО та кордіаміном у зв'язку з можливістю виникнення судом. Побічна дія: біль у животі, запаморочення, зниження артеріального тиску. Підгрупа 1б. Препарати цієї групи (лідокаїну гідрохлорид, тримекаїн, дифенін, мексилетин) менше блокують натрієві канали, зменшують проникність мембран електрофізіологічні властивості шлуночків серця. При внутрішньовенному введенні біодоступність дуже низька, тому препарат призначають внутрішньовенно крапельно, повільно (Т1/28 хв). Показання: екстрасистолія шлуночків, профілактика фібриляції шлуночків, особливо в гострій фазі інфаркту міокарда. Властивості лідокаїну, тримекаїну. Мексилетин на відміну від лідокаїну є стійкою сполукою, ефективною при пероральному застосуванні, добре абсорбується. Застосовують при шлуночковій екстрасистолії. Препарат може викликати нудоту, блювання, ністагм, порушення акомодації. Підгрупа 1в. Засоби цієї групи (етацизин, пропафенон, флекаїнід та ін.) більше, ніж інші мембраностабілізатори блокують Na+, оскільки мають низьку кінетику зв'язування. Знижують збудження в низьких концентраціях. Менше впливають на ре-поляризацію і потенціал дії. Етацизин за хімічною будовою, як і етмозин, є похідною сполукою фенотіазину. Фармакодинаміка етацизину аналогічна етмозину. За силою дії значно перевищує етмозин. Є високоефективним протиаритмічним засобом при порушеннях ритму шлуночків серця. |