Фарма. Фармакологія. Чекман. Фармакологія в системі медичних і біологічних наук. 5 Історія лікознавства і фармакології
 Скачать 4.65 Mb.
|
|
Пропафенон (ритмонорм) — похідна сполука фенілпропіонфенону. Підвищують проникність мембран для входу і знижують для виходу К+, скорочують потенціал дії. Не змінюють автоматизму і збудливість волокон стимульної (провідної) системи. Пригнічують ектопічні вогнища провідності. Фармакодинаміка. Пропафенон має властивості мембраностабілізатора, β-адреноблокатора та антагоніста йонів кальцію. Препарат пригнічує автоматизм пазухово-передсердного вузла й ектопічних вузлів. Знижує провідність у передсердно-шлуночковому вузлі, передсердях, шлуночках, подовжує ефективний рефрактерний період у передсердно-шлуночковому вузлі й шлуночках. Показання: шлуночкова аритмія за неефективності інших засобів. Протипоказання: кардіогенний шок, недостатність серця, синусова брадикардія, слабкість пазухового вузла, артеріальна гіпотензія, порушення провідності, міастенія, бронхоспазм, обструктивні захворювання легень. Побічна дія: нудота, блювання, гастроентерит, запор, бронхоспазм, запаморочення, безсоння, агранулоцитоз, анемія, лейкопенія. |
| 3.5.2. β-адреноблокатори. |
| Як протиаритмічні засоби β-адреноблокатори (анаприлін, атенолол, метопролол та ін.) реалізують свою дію за рахунок мембраностабілізуючого ефекту та усунення впливу катехоламінів на серце. Мембраностабілізуюча дія пов'язана з порушенням надходження всередину кардіоміоцитів Na+. Відбувається збільшення рефрактерного періоду і зниження швидкості проведення імпульсів. |
| 3.5.3. Блокатори калієвих каналів. |
| Аміодарон переважно блокує калієві канали, менше — натрієві й кальцієві, блокує α-β-адрено- та глюкагонові рецептори, суттєво подовжує потенціал дії, ефективний рефрактерний період передсердь, шлуночків, передсердно-шлуночкового вузла, знижує автоматизм, уповільнює провідність, розширює вінцеві судини, підвищує вінцевий кровообіг, дещо знижує загальний периферичний судинний опір та діастолічний артеріальний тиск. Показання: надшлуночкова, шлуночкова аритмія, стенокардія. Протипоказання: недостатність пазухового вузла, брадикардія, гіпокаліємія, вагітність. Побічна дія: диспепсія, брадикардія, передсердно-шлуночкова блокада, відкладання ліпофусцину в рогівці, пігментація шкіри, фотодерматит, дисфункція щитоподібної залози. Соталол крім пригнічення потоку К+ має також властивості β-адреноблокаторів невибіркової дії, але за електрофізіологічними властивостями належить до препаратів 3-ї групи. Орнід (бретилію томзилат) не впливає суттєво на транспорт йонів крізь клітинну мембрану, підвищує тривалість потенціалу дії, збільшує рефрактерний період міокарда, зменшує адренергічний вплив на міокард, скоротливу активність і швидкість проведення не змінює. Вважають, що протиаритмічна дія орніду пов'язана з його симпатолітичним впливом і специфічною дією на електрофізіологічні властивості кардіоміоцитів. |
| 3.5.4. Блокатори кальцієвих каналів. |
| Блокатори кальцієвих каналів, зокрема верапаміл, гальмують трансмембранний потік і Са2+ всередину кардіоміоцитів. Не впливають на швидкість деполяризації та реполяризації, потенціалу дії у передсердях, шлуночках та стимульній (провідниковій) системі. Знижують спонтанну активність пазухово-передсердного вузла і тому впливають на механізм re-entri (зворотного збудження) при аритміях передсердя, шлуночків. До протиаритмічних засобів відносять також препарати калію (калію хлорид, панангін — аспаркам). Відомо, що при аритмії розвивається гіпокаліємія. Призначення препаратів калію 4 — 6 разів на добу нормалізує його рівень у клітинах. Внаслідок цього відбуваються такі процеси: 1. Знижується швидкість спонтанної деполяризації у клітинах стимульної (провідної) системи, в тому числі Р-клітинах пазухового вузла, що гальмує його автоматичну діяльність, нормалізує рівень скорочень серця. 2. Нормалізаується тривалість фази 0 потенціалу дії, що узгоджується із провідністю через волокна стимульної (провідної) системи. 3. Зростає амплітуда потенціалу дії в усіх елементах міокарда, що підвищує провідну роль пазухово-передсердного вузла, поліпшується провідність і скоротливість кардіоміоцитів. 4. Надмірно накопичується калій у позаклітинній рідині, що перешкоджає виходу його з клітини за градієнтом концентрації і зумовлює недостатню поляризацію мембран клітинних елементів стимульної системи міокарда, зниження негативності їх потенціалу спокою. Внаслідок цього прискорюється деполяризація, зростає автоматизм стимульної системи серця, уповільнюється провідність і скоротливість міокарда. Препарати добре абсорбуються в кишках, швидко виводяться нирками, тому потрібно підтримувати їх концентрацію в крові — вводити 4 — 6 разів на добу. Побічна дія: подразнювальний вплив на слизову оболонку травного каналу (не приймати до їди), парестезії, нудота, блювання, діарея. Токсичність препаратів калію зростає у разі недостатності надниркових залоз (мінералокортикоїдна активність лежить в основі виведення калію з організму нирками). Препарати калію треба обережно застосовувати при порушеннях передсердно-шлуночкової провідності та екскреторної функції нирок. Метаболічні препарати. Аденозин (аденокор) впливає на метаболічні процеси в міокарді. Швидке внутрішньовенне введення уповільнює передсердно-шлуночкову провідність, що зумовлює відновлення нормального синусного ритму. Препарат призначають при пароксизмальній надшлуночковій тахіаритмії. Із рослинних препаратів протиаритмічну дію мають серцеві глікозиди, препарати лікарських рослин (глоду колючого та ін.). Препарати глоду колючого знижують збудливість серцевого м'яза, підвищують його скоротливість і чутливість до дії серцевих глікозидів. Протиаритмічна дія може підвищуватися внаслідок зниження збудливості центральної нервової системи. Крім того, препарати глоду колючого посилюють кровопостачання вінцевих судин серця і судин мозку, нормалізують артеріальний тиск, поліпшують сон, самопочуття. Мають спазмолітичну, антиангінальну, діуретичну, гіпохолестеринемічну дію внаслідок наявності ненасичених жирних кислот; знижують у крові рівень холестерину. Показання: миготлива аритмія, пароксизмальна тахікардія, функціональні розлади функції серця, артеріальна гіпертензія, ангіоневроз. Протиаритмічні засоби. Порошок. Усередину по 0,1 г 4 — 5 разів на добу. За потреби дозу підвищують до 0,8-1,6г Таблетки по 0,25 г; в ампулах по 5 мл 10 % розчину. Усередину по 0,5 — 1 г 3 — 4 рази на добу; внутрішньом'язово, внутрішньовенно 5— 10 мл 10 % розчину з 5 % розчином глюкози або ізотонічним розчином натрію хлориду В ампулах по 2 мл 10 % розчину. Внутрішньом'язово 2-4 мг кожні 4 — 6 год, внутрішньовенно 1 —2 мг/кг, не більше 100 мл. Загальна доза не повинна перевищувати 300 мг Таблетки по 0,1 г, вкриті оболонкою; в ампулах по 2 мл 2,5 % розчину. Усередину по 75 — 200 мг 3 —4 рази на добу, за неефективності дозу підвищують до 300 — 400 мг на добу, а при стійких аритміях — до 600 мг на добу (по 100 мг 6 разів). Після досягнення лікувального ефекту переходять на підтримувальну дозу - меншу на 1/3. Курс лікування 7 — 45 днів; внутрішньо-м'язово по 2 —4 мл, внутрішньовенно по 1 — 2 мл Таблетки по 0,05 г, вкриті оболонкою. Усередину по 0,1 г 3 —4 рази на добу; в ампулах по 2 мл 2,5 % розчину; внутрішньом'язово по 0,05 — 0,15 г на добу для зняття гострого нападу тахікардії; внутрішньовенно по 2 мл 2,5 % розчину в 10 мл ізотонічного розчину натрію хлориду або глюкози Таблетки. Усередину 1 — 2 таблетки 3 рази на добу Таблетки по 0,01 та 0,04 г; в ампулах по 5 мл 0,1 % розчину. Усередину по 0,01 г за 15 — 20 хв до їди 3 рази на добу (іноді до 0,2 г на добу); внутрішньовенно 5 мл 0,1 % розчину в 20 мл 40 % розчину глюкози (у випадках гострого нападу пароксизмальної тахісистолії та стенокардії -внутрішньовенно крапельно одноразово в дозі 0,005 г у 500 мл 5 % розчину глюкози) Порошок; в ампулах по 50 мл 4 % розчину. Усередину по 15 —20 мл 10 % розчину 3 — 4 рази на добу (за потреби разову дозу підвищують до 60—120 мл); внутрішньовенно крапельно (розвести вміст ампули в 500 мл ізотонічного розчину натрію хлориду або глюкози) У флаконах по 25 мл. Усередину по 20 — 30 крап. 3 — 4 рази на добу. Таблетки по 0,2 г; в ампулах по 3 мл 5 % розчину. Починають (особливо припароксизмальній тахікардії) з внутрішньовенного введення по 5 мг/кг (0,3 — 0,4 г), тривалість введення — 0,5 — 3 хв, після цього переходять на крапельне введення тієї ж дози у 250 мл ізотонічного розчину глюкози протягом 20 — 60 хв. Добова доза 0,6—1,2 г у 250 — 500 мл ізотонічного розчину глюкози. На 4-й день переходять на прийом усередину — по 0,4 — 0,6 г на добу протягом 8—15 днів, потім по 0,2 г на добу 5 днів на тиждень протягом 1,5—15 місяців Таблетки по 0,15 г та 0,3 г; в ампулах по 10 і 20 мл 0,35 % розчину. Усередину 0,15 г 4 рази або 0,3 г 2 рази на добу; внутрішньовенно -1 мг/кг (0,5 — 2 мг/кг) Таблетки по 0,08 і 0,16 г.Усередину по 0,04 г 2 — 3 рази на добу, в разі потреби 0,08 чи 0,16 г 3 рази на добу. |
| 3.6. Засоби, що застосовують для лікування хворих на ішемічну хворобу серця (антиангінальні засоби). |
| Ішемічна хвороба серця (ІХС) — одне з найбільш загрозливих захворювань серцево-судинної системи. Для лікування хворих на ІХС застосовують препарати різного механізму дії та хімічних груп. Особливої уваги надають засобам, які поліпшують постачання міокарда кров'ю та киснем, зменшують потребу його в кисні, а також регулюють обмін речовин у кардіоміоцитах. Класифікація антиангінальних засобів. І. Засоби, що знижують потребу міокарда в кисні й поліпшують його кровопостачання. 1.Органічні нітрати (нітрогліцерин, сустак, нітронг, ізосорбіду динітрат, ізосорбіду мононітрат). 2.Блокатори кальцієвих каналів, або антагоністи кальцію (ніфедипін, верапаміл, амлодипін, дилтіазем). 3. Препарати різних хімічних груп (аміодарон, молсидомін). II. Засоби, що знижують потребу міокарда в кисні. 1. β-Адреноблокатори (анаприлін, атенолол, метопролол, талінолол). III. Засоби, які підвищують постачання міокарда киснем. 1. Вінцеворозширювальні засоби міотропної дії (дипіридамол, папаверину гідрохлорид, но-шпа, пентоксифілін). 2. Засоби рефлекторної дії, що усувають спазм вінцевих артерій (валідол). 3. Антиагреганти (кислота ацетилсаліцилова, тиклопідин — тиклід). IV. Засоби, що підвищують стійкість міокарда до гіпоксії та ішемії. 1. Енергозабезпечувальні засоби (триметазидин, натрію аденозинтрифосфат, АТФ-лонг, фосфаден, кислота глутамінова, аспаркам, мілдронат). 2. Елекронакцептори (кислота аскорбінова, рибофлавін). 3. Антиоксиданти (токоферолу ацетат, ліпін, есенціале, кверцетин). 4. Анаболічні засоби: стероїдні (ретаболіл, неробол) і нестероїдні (калію оротат, рибоксин). |
| 3.6.1. Засоби, що знижують потребу міокарда в кисні й поліпшують його кровопостачання. |
| 3.6.1.1. Органічні нітрати. До цієї групи антиангінальних засобів належать нітрогліцерин, препарати нітрогліцерину подовженої дії, а також нітрати тривалої дії. Еталоном антиангінальних засобів вважають нітрогліцерин (гліцерину тринітрат). Препарат був уперше застосований у клініках американським лікарем Брунтоном у 1860 р. Синтез його було здійснено у 1846 p., через рік створено його сублінгвальну дозовану лікарську форму. Фармакокінетика. Нітрогліцерин, прийнятий під язик, абсорбується слизовою оболонкою протягом 3,5 — 5 хв і надходить переважно в системний кровообіг. При застосуванні всередину абсорбція крізь слизову оболонку також висока. Ефект настає через 1—5 хв, триває 8 — 30 хв. Після нанесення на шкіру мазі нітрогліцерину ефект настає через 15 —60 хв, триває протягом 3 — 8 год. У печінці нітрогліцерин перетворюється під впливом глютатіонредуктази на динітрати, а також мононітрати (кінцевий метаболіт — гліцерин), утворює кон'югати з кислотою глюкуроновою. Нітрогліцерин підлягає денітрації з утворенням азоту оксиду. Динітровані метаболіти нітрогліцерину і мононітрогліцерин мають значний судинорозширювальний ефект, великий період напівжиття (1—3 год). Вони й забезпечують терапевтичний ефект нітрогліцерину. Виводиться нирками, частково легенями. Фармакодинаміка. Механізм дії нітрогліцерину зумовлений взаємодією з сульфгідрильними групами ендогенних нітратних рецепторів, утворенням нітрозотіолів, що вивільнюють спочатку N20, який перетворюється на NO. Останній активує гуанілатциклазу, накопичує цГМФ, зменшує вміст Са2+. Нітрогліцерин також стимулює утворення судинорозширювальних простациклінів у стінці судин, знижує артеріальний тиск, розширює вінцеві судини, а також зменшує після- і переднавантаження на серце. Завдяки перерахованим чинникам зменшується ОЦК, кінцевий діастолічний тиск, поліпшується кровопостачання субендокардіальних шарів міокарда, зменшується робота серця і потреба його в кисні, нормалізується обмін (особливо енергетичний) речовин у міокарді й судинах. Нітрогліцерин знижує тонус переважно венозних судин міокарда, мозку, внутрішніх органів, сітківки, бронхів тощо. Крім того, нітрогліцерин рефлекторно стимулює виділення катехоламінів, які підвищують активність адренорецепторів ЦНС, що сприяє збільшенню потоку гальмівних імпульсів до судинорухового центру (клофеліноподібний механізм). Висока активність нітрогліцерину дала підстави російському кардіологу акад. Б. Є. Вотчалу назвати цей засіб «королем» антиангінальних засобів. Показання: таблетки, капсули нітрогліцерину і спиртовий розчин у краплях застосовують для профілактики і зняття нападу стенокардії. Призначають у водних розчинах внутрішньосудинно крапельно при інфаркті міокарда (за умови моніторингу його дії). Препарат сприяє зменшенню зон інфаркту внаслідок зниження ліво-шлуночкового тиску, усуненню застою в легенях у разі недостатності серця. Протипоказання: глаукома, підвищення внутрішньочерепного тиску, порушення мозкового кровообігу, гострий період інфаркту міокарда, сумісне застосування з віагрою. Потрібна обережність у випадках тяжкого атеросклерозу судин головного мозку. Побічна дія: артеріальна гіпотензія, запаморочення, ортостатична гіпотензія, ортостатичний колапс, головний біль, шум у вухах, гіперемія лиця. Побічні явища можна зменшити поєднаним застосуванням 1 % розчину нітрогліцерину з 3 % спиртовим розчином ментолу (1 : 9), кислотою ацетилсаліциловою або шляхом зниження дози. Наслідком рефлекторного збудження симпатичної нервової системи може бути тахікардія, що призводить до парадоксального ефекту (збільшення нападів стенокардії, тяжчий перебіг хвороби). Останнє пов'язано також із рефлекторним посиленням скорочень серця й підвищенням енерговитрат. Раціональним запобіжним заходом збудження симпатичної нервової системи є поєднання нітрогліцерину з β-адреноблокаторами (якщо немає значної артеріальної гіпотензії). Форми нітрогліцерину подовженої дії застосовують для профілактики нападів стенокардії. До них відносять сустпак, який виготовляють методом мікрокапсу-лювання шляхом адсорбції нітрогліцерину на сорбентах. Частина таблетки швидко абсорбується, ефект розвивається через 10—15 хв і триває протягом 4 — 6 год. Himpo-мак — мікрокапсульований препарат, що містить 2,5 і 5,4 мг нітрогліцерину в капсулі. Нітронг, як і сустак, має спеціальну мікрокапсульовану форму нітрогліцерину подовженої дії у вигляді таблеток, що містять 2,6 і 6,5 мг нітрогліцерину. Нітронг застосовують для профілактики нападів стенокардії. Порівняно з сустаком його ефект триваліший (5 — 8 год) і розвивається через годину. Нітронг має довший період периферичного гемоди-намічного ефекту (розширення судин), проте менший ступінь зниження хвилинного об'єму серця. Нітронг більше підвищує толерантність до фізичних навантажень. Нітродерм — пластир розміром 10-20 см2 з вмістом нітрогліцерину 25-50 мг — є трансдермальною системою і забезпечує подовжену дію нітрогліцерину (близько 24 год). Антиангінальний ефект починається через 30 — 60 хв. Із довгодіючих нітратів першим був ериніт, який тепер застосовують рідко. Найбільш поширеними нітратами тривалої дії є нітросорбід (ізосорбід динітрат — 1,4,3,6-діангідро-0-сорбіту динітрат) та ізосорбід мононітрат (1,4,3,6-діангідро-0-сорбіту мононітрат). Початок ефекту нітросорбіду проявляється через 30 хв, максимальний ефект розвивається протягом першої години, триває 3 — 5 год. Один із метаболітів нітросорбіду — ізосорбід-5-мононітрат має високу ступінь активності. Ізосорбіду мононітрат повністю абсорбується, незалежно від рН, біодоступність його становить 100 %. Ефект настає через 30 — 45 хв, триває 8—12 год. Обидва препарати застосовують для профілактики нападів стенокардії, а також для лікування при недостатності серця. Протипоказання, побічна дія. При тривалому застосуванні органічних нітратів (понад два тижні) може розвинутися толерантність до всіх нітратів. Це зумовлено дефіцитом сульфігідрильних груп, рефлекторним підвищенням активності ренін-ангіотензинової системи, накопиченням вільних радикалів, зниженням активності ферментів, які беруть участь у перетворенні нітратів, збільшенням об'єму циркулюючої крові. Нітрати доцільно призначати з донаторами сульфгідрильних груп, антиоксидантами, проводити переривчасті курси призначення, а також комбінувати з β-адреноблокаторами, молсидоміном, іншими лікарськими засобами. Органічні нітрити (амілнітрит, натрію нітрит) майже не застосовують, оскільки ці препарати сприяють утворенню метгемоглобіну, здатного абсорбувати групи CN. Препарати застосовують при отруєннях метгемоглобіноутворювачами. Припинення їх застосування як антиангінальних засобів пов'язано з тим, що при утворенні метгемоглобіну порушується транспорт кисню і ровивається тканинна гіпоксія. |