Фарма. Фармакологія. Чекман. Фармакологія в системі медичних і біологічних наук. 5 Історія лікознавства і фармакології
 Скачать 4.65 Mb.
|
|
7.2.2.2. Антикоагулянти непрямої дії. Антикоагулянти непрямої дії є антагоністами віт. К1 які, можливо, витісняють його з ферментних систем, що беруть участь в утворенні протромбіну та інших факторів коагуляції. Їхня дія розвивається повільно і тільки в організмі. Це похідні кумарину та індандіону, які за структурою подібні до активної частини віт. К — 2-метил-1,4-нафтохінону: Кумарин було відкрито в 1922-1924 pp. при з'ясуванні причин зниження згортання крові й кровотеч у великої рогатої худоби в Канаді та США під час годування конюшиною, що починала загнивати. Згодом із зіпсованої конюшини вилучили дикумарин, який утворюється із кумарину під впливом грибів. Після визначення хімічної структури дикумарину його було отримано синтетично (потім також інші похідні кумарину, деякі з них застосовуються у клініці). Похідні індандіону як антикоагулянти почали вивчати після того, як в експерименті на тваринах було виявлено їхню антикоагулянтну дію. Велику роботу із синтезу та вивчення похідних індандіону здійснили вчені Інституту органічної хімії Латвії. Із численних похідних кумарину та індандіону в клініці застосовують лише досить активні і найбезпечніші препарати: неодикумарин, синкумар, фенілін. Фармакокінетика похідних кумарину та індандіону мало чим відрізняється. Вони абсорбуються у травному каналі, із крові надходять до різних органів, переважно в печінку, виводяться нирками. Похідні індандіону можуть забарвлювати сечу в рожевий колір. Антикоагуляційна дія неодикумарину настає через 2-3 год після введення, максимальний ефект — через 16-18 год, загальна тривалість дії — майже 48 год. Максимальний ефект синкумару настає через 36-48 год, триває 2-4 дні. Тривало діє, подібно до синкумару, фепромарон. Обидва препарати кумулюють. Антикоагуляційна дія феніліну настає через 8-10 год після введення і досягає максимального ефекту через 24-30 год. Фармакодинаміка. Будучи конкурентними антагоністами віт. К1 непрямі антикоагулянти порушують синтез факторів коагуляції крові, поступово знижуючи її згортання. Непрямі антикоагулянти підвищують проникність стінки кровоносних судин, знижують тонус бронхів, кишок. Гальмують реакцію взаємодії антигену з антитілом, оборотно пригнічують активність деяких ферментів (трипсин, рибонуклеаза, фумараза), стимулюють виведення сечової кислоти. Показання: тромбофлебіт, тромбоз, тромбоемболія, облітеруючий ендартерит, ішемічна хвороба серця, яка супроводжується коронаросклерозом, у хірургії — в післяопераційний період для запобігання тромбоутворенню. Призначаючи непрямі антикоагулянти, слід враховувати індивідуальну чутливість хворих. Побічна дія: кровотечі шлункові, кишкові, носові та інші крововиливи у випадках передозування. Рідко — алергічні реакції, головний біль, диспепсичні явища. При геморагії препарат відміняють, дають вікасол, кислоту аскорбінову, рутин, препарати кальцію. Протипоказання: знижене згортання крові, підвищена проникність стінки судин, ендокардит, виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки, злоякісні пухлини, порушення функцій печінки, нирок, вагітність. 7.2.3. Засоби, що впливають на фібриноліз. 7.2.3.1. Фібринолітичні засоби. Фібринолітична система крові забезпечує розчинення внутрішньосудинних тромбів та відкладень фібрину у тканинах і порожнинах організму. Підвищення фібринолітичної активності крові спостерігається у хворих на променеву хворобу, з септичними станами, тяжкими ушкодженнями внутрішніх органів. Вважають, що в таких випадках з мікробних тіл та ушкоджених клітин органів виділяються ферменти, які активізують фібриноліз. Підвищенню фібринолітичної активності крові сприяють також підвищене фізичне навантаження, психічне збудження. Речовини, які підвищують фібринолітичну активність крові, можуть діяти безпосередньо на фібринний згусток. До них відносять фібринолізин, трипсин, які безпосередньо лізують тромб, і препарати — стрептоліазу, стрептодеказу, які містять стрептокіназу та інші речовини, що сприяють перетворенню неактивного профібринолізину (плазміногену) на активний фібринолізин (плазмін). Інша група речовин, що підвищують фібриноліз, діє лише в умовах живого організму. Вони представлені пірогенними препаратами, наприклад, бактеріальними ліпополісахаридами (пірогенал, продигіозан), деякими засобами, що розширюють судини та ін. Механізм їхньої дії вивчений недостатньо. Стимулятори фібринолізу призначають у випадках тромбоемболії легеневої артерії, інфаркту міокарда, тромбозу судин мозку, тромбофлебіту, операцій на кровоносних судинах та при інших станах із загрозою тромбоутворення. При застосуванні стимуляторів фібринолізу потрібно визначити час згортання крові, протромбіновий індекс, концентрацію фібриногену, тромбіновий час та ін. Побічна дія: алергічні реакції, озноб, гарячка, головний біль, біль за грудниною, в животі. При передозуванні можлива кровотеча. У таких випадках внутрішньовенно крапельно вводять до 100 мл 5 % розчину кислоти амінокапронової. Протипоказання: кровотечі, відкриті рани, виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки, фібриногенопенія, порушення функції печінки, нирок, активний туберкульоз, сепсис, артеріальна гіпертензія, алергія. Фібринолізин отримують із плазми крові людини шляхом активації профібринолізину ферментами, зокрема — трипсином. Чинить пряму лізуючу дію на фібрин тромбу, може активізувати систему згортання крові. Перед введенням розчиняють в ізотонічному розчині натрію хлориду з таким розрахунком, щоб в 1 мл було 100-160 ОД. Для зниження активності системи згортання крові додають гепарин із розрахунку 0,5 ОД на 1 ОД фі-бринолізину. Вводять внутрішньовенно крапельно (10-20 крап, на 1 хв). Добова доза 60 000-100 000 ОД, можна вводити за два рази. Стрептоліаза містить фермент стрептокіназу, виготовлений із гемолітичного стрептокока. Після введення у вену через 20-30 хв у крові міститься понад 50 % введеної дози. Ймовірно, частина стрептоліази інактивується антитілами. Виявляється в лімфі та інтерстиціальній рідині. Виводиться нирками: за перші 4 год з сечею виводиться 13 % дози, протягом доби — 40 %, решта метаболізується і може виводитись у вигляді пептидів та амінокислот. Діє на проактиватор фібринолізину, переводячи його в активний стан, а він сприяє перетворенню профібринолізину на фібринолізин. Лізує свіжий тромб і ззовні і проникає всередину, прискорюючи лізис. Розчиняють в ізотонічному розчині натрію хлориду чи глюкози з розрахунку 250 000 ОД в 50 мл розчинника. Вводять внутрішньовенно крапельно (30 крап, на 1 хв). Добова доза становить 500000-1000000 ОД. Стрептодеказа для ін'єкцій — препарат стрептокінази подовженої дії. Стрептокіназа, іммобілізована на водорозчинній матриці поліцукристої природи, довгий час циркулює в крові, що забезпечує підвищення фібринолітичної здатності крові протягом 48-72 год. Дія стрептодекази подібна до дії стрептоліази. Перед застосуванням стрептодеказу, яка міститься у флаконі по 1 000 000 ФО (фібринолітичних одиниць), розчиняють у 10 мл ізотонічного розчину натрію хлориду. Вводять внутрішньовенно струминно, спершу пробну дозу (300 000 ФО), а потім, через годину, якщо немає небажаних реакцій, продовжують введення, доводячи загальну дозу до 3 000 000 ФО. Альтеплаза (актилізе) — препарат людського тканинного активатора плазміногену. Є глікопротеїдом, який безпосередньо активує плазміноген, перетворюючи його на плазмін. При внутрішньовенному введенні препарат неактивний. Активується лише при взаємодії з фібрином, що зумовлює розчинення фібринового згустка. Оскільки вплив препарата на згортання крові є незначним, його застосування, на відміну від інших фібринолітиків, не підвищує ризик розвитку кровотеч. Фібринолітичні препарати розчиняють тромби, в тому числі у вінцевих судинах. Разом з відновленням кровопостачання в ішемізованих ділянках міокарда часто розвиваються різні порушення ритму серця, навіть фібриляція шлуночків. Це найбільш небезпечне ускладнення фібринолітичної терапії при інфаркті міокарда. Для запобігання і усунення його вводять кардіотропні засоби з урахуванням загального стану хворого. 7.2.3.2. Засоби, що пригнічують фібриноліз. Підвищений фібриноліз, гіпофібриногенемія можуть стати причиною небезпечних кровотеч. Причини: передозування фібринолітичних засобів, септичний стан, тяжкі травми внутрішніх органів. Кровотеча внаслідок підвищеного фібринолізу погано піддається корекції стимуляторами коагуляції. Патогенетично її зупиняють інгібіторами фібринолізу. Це речовини, які за хімічною структурою близькі до амінокислоти лізину — контрикал, кислота амінокапронова, кислота параамінометилбензойна та ін. Механізм їх дії пов'язують з конкурентним антагонізмом щодо лізину, оскільки між ними є структурна схожість: у лізину -карбоксил та аміногрупа розташовані на відстані один від одного 0,7 нм. Ця відстань відповідає приблизно п'яти метиленовим групам, що розташовані між аміногрупою і карбоксилом у кислоти амінокапронової і кислоти параамінометилбензойної. Вважають, що фермент — активатор профібринолізину взаємодіє з ним у місці розташування лізину. Оскільки інгібітори фібринолізину мають схожість з лізином, вони починають хімічну реакцію з ферментом — активатором профібринолізину і перешкоджають його взаємодії з нрофібринолізином. Кислота амінокапронова — добре абсорбується після приймання всередину. Максимальна концентрація у крові — через 2-3 год. Майже 60 % введеної дози виводиться за добу, а при введенні у вену майже 80 % виводиться за 12 год із сечею у незміненому вигляді. Фармакодинаміка. Пригнічує активацію профібринолізину і деякою мірою дію фібринолізину, що утворився, знижує дію трипсину та урокінази, підвищує адгезивні властивості тромбоцитів, зменшує проникність стінки капілярів. Показання: кровотеча, пов'язана з підвищеним фібринолізом, хвороба Верльгофа, гепатит, цироз печінки, панкреатит, виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки, сепсис. Вводять внутрішньовенно крапельно до 100 мл 5 % розчину в ізотонічному розчині натрію хлориду. Повторно можна вводити через 4 год. Всередину призначають по 3-5 г на прийом, до 15 г на добу. Побічна дія: запаморочення, диспепсичні явища, катаральне запалення дихальних шляхів. У разі швидкого введення у вену може виникнути артеріальна гіпотензія, брадикардія, екстрасистолія. Протипоказання: тромбоз, порушення видільної функції нирок, вагітність. Зайцегуба п'янкого трава — містить кислоту аскорбінову, каротин, ефірну олію, спирт лагохілін. Сприяє тромбоутворенню, має антифібринолітичну дію, знижує проникність стінки судин. Призначають усередину в таблетках або настойку краплями у випадках кровотечі з внутрішніх органів, гемофілії А. Калини звичайної кора містить глікозид вибурнін, ефіроподібні, смолисті, дубильні речовини, органічні кислоти тощо. Пригнічує фібриноліз шляхом блокади активаторів плазміногену і частково інактивує плазмін; ущільнює клітинні мембрани. Призначають усередину рідкий екстракт при кровотечах з внутрішніх органів. 7.2.4. Засоби, що впливають на агрегацію тромбоцитів. Агрегацію тромбоцитів викликають деякі біологічно активні речовини, які утворюються в організмі під час ушкоджень, несприятливих впливів: тромбоксап, колаген, серотонін, адреналін, норадреналін, комплекс антиген — антитіло та ін. Широко застосовують етамзилат, кальцію добезинат, які нормалізують агрегацію тромбоцитів, утворення тромбопластину, фактора III згортання крові. Як лікарський засіб використовують ендогенний амін серотонін. Серотоніну адипінат активує серотонін-2-рецептори тромбоцитів і викликає їх агрегацію та адгезію, сприяє також спазму кровоносних судин. Показання: геморагічний синдром, тромбоцитопенія, хвороба Верльгофа та ін. Призначають внутрішньом'язово по 0,5-1 мл 1 % розчину в 5 мл 0,5 % розчину новокаїну. Вводять внутрішньовенно крапельно 0,5-1 мл 1 % розчину серотоніну адипінату в 100-150 мл ізотонічного розчину натрію хлориду. Побічна дія: порушення дихання, підвищення артеріального тиску, головний біль, біль у животі, блювання, пронос. Протипоказання: гіпертензивна хвороба, захворювання нирок, тромбоз, бронхіальна астма. Важливе значення мають лікарські засоби, що пригнічують агрегацію тромбоцитів і запобігають тромбоутворенню. Вони використовуються при атеросклерозі після перенесеного інфаркту міокарда. Кислота ацетилсаліцилова — проявляє антагоністичний вплив відносно вітаміну К, ацетилює циклооксигеназу тромбоцитів, внаслідок чого зменшується синтез тромбоксану А2, який є активним агрегантом і вазоконстриктором. Синтез тромбоксану А2 гальмується також натрію саліцилатом та іншими нестероїдними протизапальними засобами. Тиклід (тиклотидин) проявляє антагонізм відносно АДФ і таким чином пригнічує агрегацію тромбоцитів, знижує в'язкість крові, сприяє дезагрегації. Протипоказання: захворювання печінки, вагітність, лактація. Дипіридамол (курантил) — пригнічує фосфодіестеразу, сприяє накопиченню в тромбоцитах цАМФ, що призводить до зменшення виходу з них активаторів агрегації тромбоксану А2, серотоніну, АДФ. Пригнічує також аденозиндезаміназу, сприяє накопиченню аденозину в еритроцитах і тромбоцитах, що супроводжується розширенням судин і пригніченням агрегації тромбоцитів. Пентоксифілін (трентал) — пригнічує фосфодіестеразу, зменшує агрегацію тромбоцитів та еритроцитів, має дезагрегаційні властивості, підвищує фібриноліз, знижує в'язкість крові, поліпшує мікроциркуляцію. Антиагрегаитні властивості мають також інші похідні ксантину — теофілін, теобромін, еуфілін, які пригнічують фосфодиестеразу. |
| 7.3. Плазмозамінні рідини. |
| Крововтрата супроводжується комплексом взаємопов'язаних порушень функцій організму. Зменшується об'єм циркулюючої крові, знижується скоротлива здатність міокарда, хвилинний об'єм серця (серцевий викид), мікроциркуляція, підвищується проникність стінки капілярів, знижується надходження кисню до тканин, розвивається тканинна гіпоксія тощо. Порушення кровообігу призводить до розладу функцій центральної нервової та ендокринної систем, тканинного метаболізму. Існуючі кровозамінники не можуть повністю замінити кров та її найважливішу функцію — транспортування кисню. Їх використовують для усунення волемічних і циркуляторних розладів, підвищення осмотичного тиску, відновлення кислотно-основної рівноваги, дезінтоксикації, живлення тощо. 7.3.1. Сольові розчини. Під час втрати рідини організм втрачає й солі, що призводить до згущення крові, артеріальної гіпотензії, розладу виведення продуктів обміну, функції клітин. Тому в таких випадках в організм потрібно вводити разом з рідиною солі. Сольові розчини легко надходять в судинне русло незалежно від шляхів їх уведення, швидко проникають до інтерстиційного простору і всередину клітин. Так само швидко виводяться нирками, підвищуючи діурез. Фармакодинаміка. Залежно від складу електролітів сольові розчини можуть компенсувати втрату рідини організмом, мають гемодинамічний та дезінтоксикаційний вплив, коригуючи склад електролітів плазми крові, є розчинниками лікарських і живильних речовин. Показання: компенсація втрати рідини у випадках опіку, проносу, блювання; дезінтоксикація, розчинення деяких лікарських речовин — антибіотиків, знеболювальних засобів, серцевих глікозидів та ін. На добу вводять близько 3 л сольових розчинів. У зв'язку з тим що вони швидко залишають кров'яне русло, ефективність їх у разі крововтрати чи шоку є недостатньою. Протипоказання: загроза набряку мозку чи легень внаслідок циркуляторних порушень, закрита травма черепа з внутрішньочерепною гіпертензією. Як сольовий розчин використовують ізотонічний розчин натрію хлориду (0,9 % ), а також у комплексі із зневодненою глюкозою. Застосовують також сольові розчини, які містять різні електроліти у збалансованій кількості: розчин Рінгера—Локка, ацесоль, трисоль, лактосоль, хлосоль. Вони зменшують гіповолемію, перешкоджають згущенню крові, поліпшують мікроциркуляцію, діють дезінтоксикаційно, підвищують діурез. Показання: зневоднення, інтоксикація при гострих шлунково-кишкових захворюваннях, харчових токсикоінфекціях; гіперкаліємія — дисоль; порушення водно-електролітного стану, метаболічний ацидоз, дезінтоксикаційний та діуретичний ефект, регулюючий вплив на гемодинаміку - лактосоль. 7.3.2. Лужні розчини. Коливання рН внутрішнього середовища організму в нормі досить незначні (7,35-7,4), і зміни кислотно-основної рівноваги свідчать про серйозні порушення функцій організму. Частіше розвивається ацидоз (зниження рН крові). Він може бути дихальним, коли порушується газообмін: легені не забезпечують виведення вуглекислоти. Метаболічний ацидоз виникає внаслідок порушення обміну в тканинах, що супроводжується зростанням анаеробних процесів. Причинами цього є гіпоксія, шок, недостатність нирок, цукровий діабет, інфекційні захворювання тощо. Ацидоз зумовлює зниження судинного тонусу, порушення функції серця. Для усунення ацидозу призначають натрію гідрогенкарбонат і трисамін. Натрію гідрогенкарбонат взаємодіє з кислими продуктами поза клітинами, при цьому утворюються натрієві солі органічних кислот і вугільна кислота, продукти дисоціації якої виводяться легенями і нирками. Показання: метаболічний ацидоз зі збереженою дихальною функцією легень, що необхідно для виведення вуглекислоти, яка утворюється. Ефект досягається швидко. Вводять внутрішньовенно крапельно 1-5 % розчин. |