Лекции самоделкина. лекции Самоделкин 2009. Курс лекций по патологической физиологии проф. Е. И. Самоделкин Для студентов всех факультетов медицинского вуза
 Скачать 1.08 Mb.
|
|
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОПУХОЛЕВОГО РОСТА (лекция N 16) 1. Понятие об опухоли и ее влияние на организм. 2. Современное представление о канцерогенезе. 3. Возможные механизмы действия онкобелков. 4. Вирусо-генетическая теория Зильбера. 5. Репарация поврежденной ДНК. 6. Противоопухолевый иммунитет. Одним из наиболее актуальных, частых и тяжелых проявлений патологии тканевого роста является возникновение злокачественных опухолей, которые занимают 2-е место среди причин смертности человека вслед за сердечно-сосудистыми заболеваниями. Опухоль - это типический патологический процесс, главным признаком которого является вызванное действием внешних факторов бесконечное и неконтролируемое организмом размножение клеток с нарушением их способности к дифференцировке и формированию организованных структур, т.е. местное патологическое разрастание ткани. Особенности опухолевого роста: 1) атипия органоидного строения; 2) способность к бесконечному размножению; 3) утрата или уменьшение способности к дифференцировке (часто невозможно установить к какой ткани они принадлежат); 4) относительная автономия и независимость от регулирующего влияния организма (клетки не могут организовать полноценные структуры и плохо взаимодействуют друг с другом); 5) опухоль способна к проникающему (инвазивному росту); 6) клетки способны метастазировать - распространяться от первичного очага; 7) есть еще ряд особенностей: а) антигенных свойств, в) обмена веществ, б) химического состава. Влияние злокачественных опухолей на организм. В основном, это две взаимосвязанные формы системного действия - конкуренция с тканями за жизненно важные метаболиты и трофические факторы и отрицательное влияние опухолей на биологические характеристики тканей, приводящее к нарушению их дифференцировки и регулирующего влияния со стороны организма. Особенно существенны сдвиги в углеводном обмене. В злокачественных опухолях не обнаруживается глюкоза, она полностью утилизируется. Опухоли способны "насасывать" глюкозу из крови. Опухолевая ткань является своеобразной ловушкой и для азота, как алиментарного, так и освобождающегося при распаде белков и нуклеиновых кислот. Рост опухолей приводит к усиленной мобилизации липидов жировых депо - гиперлипидемии. Часть липидов ассимилируется опухолью для образования мембран пролиферирующими опухолевыми клетками. В основном, мобилизацию липидов считают компенсаторной реакцией на гипогликемическое влияние опухоли, позволяющей тканям при недостатке глюкозы использовать окисление жирных кислот, как дополнительный источник энергии. При опухолях отмечены нарушения биологических характеристик различных тканей. Накапливаются ненасыщенные жирные кислоты, которые являются эффективными разобщителями фосфорилирования, снижается уровень иммунореактивного инсулина в сыворотке крови, нарушается зависимость между продукцией гормонов передней доли гипофиза и гормонами других желез внутренней секреции, повышен порог чувствительности гипоталамо-гипофизарной системы, регулирующей уровень адреналостероидов. Современные представления о двухстадийной модели канцерогенеза можно суммировать следующим образом: 1) воздействия одного инициатора (initiare - начинать, фактор, которому принадлежит почин в новом деле, первый шаг) или одного промотора (promotоre - продвигать - активатор, катализатор) недостаточно для индукции опухоли; 2) действие инициатора и промотора не перекрываются во времени; 3) частота опухолей увеличивается только в том случае, если промотор действует после инициатора; 4) интервал между воздействием инициатора и промотора не влияет на частоту опухолей; 5) частота опухолей зависит лишь от дозы инициатора. В течение I-ой стадии канцерогенеза (инициации) происходят необратимые нарушения генотипа нормальной клетки, и она переходит в предрасположенное к трансформации состояние (латентная клетка). Канцероген или его активный метаболит взаимодействует с нуклеиновыми кислотами (ДНК и РНК) и белками клетки. Повреждения клетки могут иметь генетический и эпигенетический характер. Генетические повреждения выражаются: 1) генными мутациями (амплифация генов, реаранжировка, нарушение метилирования ДНК, активирование протоонкогенов) и 2) изменением числа хромосом. II-ая стадия (промоции), в отличие от стадии инициации, обратима на раннем этапе процесса. В течение промоции инициированная в результате изменений генов клетка приобретает фенотипические свойства трансформированной клетки - (эпигенетический механизм). Однако для возникновения опухоли необходимо длительное и относительно непрерывное воздействие промоторов, оказывающих на клетки различное влияние. Они влияют на клеточную дифференцировку и блокируют межклеточные связи, способствуют образованию свободных радикалов, индукции обмена сестринских хроматид, стимулируют экспрессию (силу проявления) ДНК-провирусов и некоторых ретровирусов, имеющих ревертазу (обратную транскриптазу, синтезирующую ДНК на матрице РНК, т.е. идет обратный поток информации от РНК к ДНК). Канцерогенез у человека представляет собой многостадийный процесс, раковая опухоль развивается из единичной клетки, которая в процессе малигнизации проходит ряд стадий. Влияние экзогенных канцерогенных агентов модифицирует скорость, с которой клетка переходит из одной стадии в другую. Следствием мутаций, расположенных в кодирующих или регуляторных участках генома клетки-мишени, может явиться искажение функции отдельных кодонов генов, что вызовет существенное изменение аминокислотных последовательностей белков, их структуры и функции. Самыми существенными в отношении инициации канцерогенеза являются мутации в определенных кодонах локусов протоонкогенов, так как это может вызвать их функционирование в качестве ОНКОГЕНОВ. Экспрессия онкогенов приводит к появлению онкобелков, специфично взаимодействующих с внутриклеточными мишенями. Это вызывает запуск каскада молекулярных процессов, приводящих к злокачественной трансформации клеток. Мишенями действия онкобелков могут быть рецепторы клеточных мембран, эффекторы митогенных сигналов, а так же ядерные белки, регулирующие транскрипцию клеточной ДНК. С другой стороны, онкобелки сами могут имитировать митогенный сигнал, обеспечивая инициированной клетке автономное деление без участия факторов роста (ФР). Процесс превращения нормальной клетки в раковую многостадиен как на молекулярном уровне, так и на уровне фенотипа клетки. Этот процесс контролируется не одним, а целым каскадом онкогенов, действующих кооперативно. Эта кооперация функций онкобелков и позволяет популяции трансформированных клеток противостоять защитным системам организма, что ведет к последующим росту и прогрессии новообразований. Автономность роста малигнизированных клеток от внеклеточных влияний ФР обусловлена постоянной экспрессией некоторых протоонкогенов или онкогенов. Продукт их экспрессии - онкобелки - перенимают функцию внеклеточных факторов и сами по себе являются ФР или рецепторами, передающими экстраклеточные регуляторные сигналы. Онкобелки контролируют или принимают участие в важных процессах жизнедеятельности клеток и организма в целом. Функции протоонкогенов настолько важны, что количественные или структурные аномалии в них приводят к серьезным последствиям в росте и дифференцировке стволовых клеток организма. Активация протоонкогенов и превращение их в онкогены может происходить различными путями, одним из них может быть гипометилирование ДНК (снижение уровня 5-метилцитозина), что в норме происходит с возрастом. Таким образом, если "старая ДНК" уже гипометилирована, то для преодоления регуляторного порога могут потребоваться меньшие мутации, вызывающие гипометилирование. В настоящее время в качестве ведущего, центрального элемента трансформации наибольшее распространение получила концепция "аутокринной активации" пролиферации клеток. Возможный механизм туморогенного действия онкогенов заключается в том, что неадекватное появление онкобелка, при наличии рецептора на клеточной мембране или внутри клетки, приводит к аномальной стимуляции роста клеток собственным фактором роста. Следствием же аномальной пролиферации является трансформация клеток, которая при наличии других соответствующих с этим онкобелком факторов приводит к малигнизации. Канцерогенные агенты оказывают не только непосредственное воздействие на клетку, вызывая в ней стойкое изменение генотипа, но и опосредованное, создавая в организме условия, благоприятствующие ее выживанию. Еще до появления обнаруживаемой опухоли, в первые часы и дни после воздействия канцерогена в организме развиваются глубокие сдвиги, обеспечивающие энергетические и пластические потребности превращения инициированной клетки в злокачественную опухоль: это нарушения углеводного и жирового обмена, изменения биогенных аминов в гипоталамусе, сказывающиеся на гормональной регуляции пролиферации, изменения иммунитета. Каков механизм действия вируса? Согласно вирусо-генетической теории Зильбера, вирус имеет ведущую роль в возникновении опухолей, а химические и физические факторы выполняют лишь роль условий, способствующих опухолеродному действию вируса, как бы расшатывая наследственность и подготавливая мутации. Считают, что только вирус способен вызвать превращение здоровых клеток в опухолевые в культуре ткани. Вирус - это новый ген, который, внедряясь в клетку, приносит новую информацию, нарушающую дифференцировку клетки и ее созревание. Активация вируса, возбуждение его нуклеиновых кислот ведет к тому, что они объединяются с генетическим аппаратом клетки, создавая в ней новые генетические свойства - это интеграция вируса. Однако контакт организма с безусловно канцерогенными агентами и повреждения, производимые ими в геноме, далеко не всегда приводят к возникновению злокачественных образований. Клетка обладает сложной системой репарации (восстановления) повреждений ДНК, вызываемых самыми разнообразными агентами, в том числе и канцерогенами. Эффективное функционирование этой системы обеспечивает возможность сохранения нормального генотипа клетки, несмотря на постоянное действие канцерогенных факторов. Важным этапом репарации ДНК является их вырезание - эксцизия. Ферменты, производящие эксцизию, подразделяются на две основные группы: гликозилазы, разрезающие связь измененного основания с дезоксирибозой, и нуклеазы, которые разрезают цепь ДНК путем расщепления фосфодиэстеразной связи, примыкающей к поврежденному участку. После этого экзонуклеазы вырезают измененный участок. В последующем ДНК-полимеразы заполняют разрыв ДНК соответствующим дезоксинуклеотидом и целостность фосфатной цепи ДНК восстанавливает полинуклеотидлигаза. Противоопухолевый иммунитет. Зильбером и его учениками показано, что в опухолевой клетке имеется особый белок, обладающий специфическими антигенными свойствами, и что эти свойства отсутствуют в здоровых тканях. Считают, что в ответ на действие этих антигенов в процессе роста опухоли в организме могут возникать истинные антитела. Сама опухоль обладает иммунодепрессивным действием, резко тормозит иммуногенез, подавляет фагоцитоз, подавляет способность сыворотки растворять раковые клетки. Вот почему те воздействия, которые подавляют иммунитет - способствуют возникновению рака и наоборот. Развитие опухоли из инициированной, а затем трансформированной клетки присходит на фоне весьма интенсивного и жесткого контроля системы противоопухолевой защиты. В этой системе наряду с другими факторами важное место занимают иммунный надзор (специфический противоопухолевый эффект) и естественная резистентность. В реализации стадии промоции и прогрессии канцерогенеза большая роль принадлежит нейроэндокринной системе, осуществляющей регуляцию пролиферации опухолевых клеток и метаболическое обеспечение их роста. Однако еще в 60 годы прошлого столетия высказывалось предположение, что иммунный надзор вряд ли является единственным механизмом защиты организма от потенциально злокачественных клеток. Большинство спонтанных опухолей не содержит строго специфических опухолевых антигенов. В настоящее время ведущее значение в иммунном распознавании и отторжении злокачественных клеток придают системе неспецифической противоопухолевой резистентности. Особенностями этой системы защиты организма от опухолей, в отличие от специфического противоопухолевого иммунитета, являются: 1) иммунный неспецифический характер распознавания опухолевых клеток; 2) готовность к немедленной реакции, не требующей предварительной иммунизации ("спонтанная" цитотоксичность); 3) способность к неспецифической активации; 4) отсутствие "иммунной" памяти. В реакцию системы естественной резистентности к опухолевым клеткам вовлекаются главным образом активированные макрофаги, естественные киллеры, естественные цитостатические клетки, нейтрофилы, естественные антитела, и ряд гуморальных факторов (в т.ч. фактор некроза опухоли, интерферон, интерлейкины, продуцируемые Т-лимфоцитами). Важно отметить, что при нормальном функционировании систем специфического и неспецифического противоопухолевого иммунитета вероятность выживания единичных трансформированных клеток в организме весьма невысока. Она повышается при некоторых врожденных иммунодефицитных заболеваниях, связанных с нарушением функции эффекторов естественной резистентности, воздействием иммунодепрессивных средств и при старении. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СИСТЕМЫ КРОВИ (лекция N 17) 1. Патофизиология массы крови, ее виды. 2. Острая кровопотеря, ее патогенез. 3. Патофизиология эритроцитов. 4. Показатели повреждения и регенерации эритроцитов. Кровь - внутренняя среда организма, обеспечивающая гомеостаз, наиболее рано и чутко реагирует на повреждение тканей. Кровь - зеркало гомеостаза и исследование крови обязательно для любого больного. Показатели сдвигов крови обладают наибольшей информативностью и играют большую роль в диагностике и прогнозе течения заболеваний. Патофизиология массы крови: В норме объем циркулирующей крови у человека 4-5 литров. С учетом изменения гематокрита - соотношения объема форменных элементов крови к объему плазмы (у мужчин 45%, у женщин 42%) выделяют следующие варианты изменений циркулирующей крови:
При гипоксии любого происхождения усиливается продукция эритропоэтина в юкстагломеруллярном аппарате почек и стимулируется гемопоэз. Точно также увеличивается гемопоэз при усиленном разрушении эритроцитов (гемолизе), когда продукты распада эритроцитов оказывают непосредственное или опосредованное стимулирующее действие на эритропоэтическую функцию костного мозга. Усиленная продукция эритропоэтина наблюдается при заболевании почек (гидронефроз, поликистоз, гипернефроидный рак), при циррозе печени, язвенной болезни желудка и также сопровождается абсолютным эритроцитозом. Эритроцитозы (увеличение содержания эритроцитов в крови) могут быть относительные и абсолютные. Относительный эритроцитоз - это повышение количества эритроцитов и гемоглобина в единице объема крови без увеличения их абсолютной величины в организме при сгущении крови. Абсолютные (истинные) эритроцитозы возникают при повышенной продукции эритроцитов в костном мозге: 1. Реактивный эритроцитоз возникает как компенсаторная реакция при длительной гипоксии, при хронических заболеваниях легких, врожденных пороках сердца, сердечной недостаточности, у жителей высокогорья. 2. Наследственные эритроцитозы развиваются из-за избытка выработки эритропоэтина и протекают относительно доброкачественно. 3. При опухолевом разрастании кроветворной ткани возникает эритремия (болезнь Вакеза), при которой количество эритроцитов достигает до 9х1012/л. Одним из наиболее опасных и часто встречающихся видов гиповолемий является острая кровопотеря, то есть выход значительного количества крови из сосудистого русла как следствие нарушения целостности сосудистой стенки из-за травмы, болезни, при оперативных вмешательствах. Кровопотеря характеризуется сложным комплексом защитно-приспособительных и патологических реакций организма. Своевременное восполнение ОЦК переливанием кровезаменителей или крови приостанавливает дальнейшее развитие процесса. В патогенезе расстройства функций организма ведущими факторами являются следующие: уменьшение объема циркулирующей крови, вследствие этого - падение артериального давления, гипоксемия, гипоксия органов и тканей. Сама кровопотеря является мощным стрессором, активирующим симпатоадреналовую систему и вызывающим ответную реакцию этой системы. Одномоментная острая кровопотеря до 15% всего объема циркулирующей крови обычно не вызывает серьезных гемодинамических нарушений, поскольку происходит компенсаторный выброс гормонов в кровь, развивается спазм сосудов с уменьшением емкости сосудистого русла и вместе с мобилизацией межтканевой жидкости спазм сосудов компенсирует уменьшение объема циркулирующей крови. Происходит централизация кровообращения, то есть улучшенное снабжение кровью жизненноважных органов за счет остальных. Органный кровоток при этом распределяется в пользу жизненно важных органов (мозга, сердца, эндокринных желез) за счет органов желудочно-кишечного тракта, печени, почек, скелетных мышц, кожи и других. Благодаря этому организм может самостоятельно справиться с последствиями массивной кровопотери, т.к. относительно хорошее кровоснабжение жизненно важных органов обеспечивает время, необходимое для мобилизации депонированной крови и тканевой жидкости и в итоге частичного или полного устранения дефицита объема циркулирующей крови. При значительной острой кровопотере (более 15%) объема циркулирующей крови уменьшается венозный приток крови, соответственно уменьшается сердечный выброс и падает артериальное давление, замедляется кровоток. Вследствие уменьшения кровотока развивается системная вазоконстрикция, происходит выброс крови из депо, развивается тахикардия и другие механизмы компенсации гиповолемии, что позволяет поддерживать артериальное давление на достаточном уровне порядка 90 на 45 мм рт. ст. Если кровотечение продолжается, то происходит постепенное истощение адаптационных систем организма и развивается геморрагический шок. При кровопотере происходит патологическое депонирование крови, выход ее жидкой части из сосудистого русла увеличивают дефицит ОЦК, нарастает гипотензия, которая в свою очередь, через барорецепторы активирует симпатоадреналовую систему. Нарастает сужение сосудов, централизация кровообращения и в конечном итоге усиливается патологическое депонирование и дальнейшее нарастание гипоксии ЦНС, падение возбудимости дыхательного и сосудодвигательного центров. При своевременной остановке кровотечения непосредственно после кровопотери восстановление потерянного объема циркулирующей крови происходит за счет активного поступления в сосудистое русло тканевой жидкости. Количество белков плазмы увеличивается за счет мобилизации лимфы. Количество электролитов повышается за счет выделения антидиуретического гормона и альдостерона. В первые же часы после кровотечения печень активно продуцирует белки, которые поступают в кровоток и повышают онкотическое давление крови. Аутогемодилюция, компенсаторно развивающаяся как механизм защиты против кровопотери, сама по себе приводит к снижению дыхательной емкости крови из-за разбавления эритроцитов плазмой, однако газотранспортная функция крови не страдает даже при потере 50% объема циркулирующей крови, поскольку даже трети имеющегося в норме гемоглобина достаточно для поддержания нормальной жизнедеятельности органов. Поэтому, уменьшение кислородной емкости крови не имеет существенного значения. Можно отметить, что острая кровопотеря до 20% объема циркулирующей крови условно считается легкой, потеря 25-35% ОЦК - средней тяжести, и 50% ОЦК - конечно, тяжелой. Исход кровотечения определяется, прежде всего, состоянием реактивности организма, работой адаптационных систем, полом, возрастом, сопутствующими заболеваниями. Острая потеря половины объема циркулирующей крови является смертельной, тогда как медленная потеря в течение нескольких дней не приведет к летальному исходу, поскольку включаются механизмы адаптации. Острые массивные кровопотери до 50% ОЦК рассматриваются как угрожающие для жизни, в связи с возможностью развития геморрагического шока и при этом весьма опасны кровотечения из артерий. |