Черника обыкновенная - фармакогнозия. Курсовая работа. Курсовая работа черника обыкновенная химический состав, фармакологическая активность, применение в клинике и препараты
 Скачать 1.08 Mb.
|
|
Казань 2021 ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Институт фармации КУРСОВАЯ РАБОТА Черника обыкновенная – химический состав, фармакологическая активность, применение в клинике и препараты Выполнил: студент группы 5403 Зиннатуллина А.Р. Научный руководитель: Хазиев Рамиль Шамилевич, доцент Института фармации Казанского государственного медицинского университета Дата сдачи: Оценка: 2 Содержание 1. Введение .............................................................................................................. 5 1.1. Описание растительного вещества (веществ), растительного препарата (препаратов) или их комбинаций .......................................................................... 5 1.2. Методология поиска и оценки ..................................................................... 12 2. Данные о лекарственном применении ............................................................ 13 2.1. Информация о товарах, представленных на рынке .................................... 13 2.1.1. Информация о продуктах, представленных на рынке в государствах- членах ЕС/ЕЭЗ ...................................................................................................... 13 2.2. Информация о документированном лекарственном применении и исторические данные из литературы .................................................................. 17 2.3. Общие выводы по применению лекарственных средств ........................... 22 3. Неклинические данные .................................................................................... 27 3.1. Обзор имеющихся фармакологических данных, касающихся растительного вещества(веществ), растительного препарата(препаратов) и их соответствующих компонентов. ......................................................................... 27 3.1.1. Первичная фармакодинамика .................................................................... 27 3.1.2. Вторичная фармакодинамика .................................................................... 43 3.1.3. Фармакология безопасности...................................................................... 62 3.1.4. Фармакодинамические взаимодействия ................................................... 65 3.1.5. Выводы ........................................................................................................ 66 3.2. Обзор имеющихся фармакокинетических данных, касающихся растительного вещества(веществ), растительного препарата(препаратов) и их соответствующих компонентов. ......................................................................... 66 3.3. Обзор имеющихся токсикологических данных, касающихся растительного вещества (веществ)/растительного препарата(препаратов) и их компонентов .......................................................................................................... 75 3.3.1. Токсичность разовой дозы ......................................................................... 75 3.3.2. Токсичность повторных доз ...................................................................... 76 3.3.3. Генотоксичность ......................................................................................... 77 3 3.3.4. Канцерогенность ......................................................................................... 77 3.3.5. Репродуктивная и развивающая токсичность .......................................... 77 3.3.6. Местная толерантность .............................................................................. 78 3.3.7. Другие специальные исследования........................................................... 78 3.3.8. Выводы ........................................................................................................ 78 4. Клинические данные ........................................................................................ 80 4.1. Клиническая фармакология .......................................................................... 80 4.1.1. Обзор фармакодинамических данных, касающихся растительного вещества(веществ)/препарата(препаратов), включая данные о соответствующих компонентах .......................................................................... 80 4.1.2. Обзор фармакокинетических данных, касающихся растительного вещества (веществ)/препарата (препаратов), включая данные о соответствующих компонентах .......................................................................... 80 4.2. Клиническая эффективность ........................................................................ 81 4.2.1. Исследования реакции на дозу .................................................................. 81 4.2.2. Клинические исследования (тематические исследования и клинические испытания)............................................................................................................. 82 4.3. Клинические исследования в особых группах населения (например, пожилые люди и дети) ....................................................................................... 139 4.4. Общие выводы по клинической фармакологии и эффективности ......... 139 5. Клиническая безопасность/Фармаконадзор ................................................. 141 5.1. Обзор токсикологических данных/данных о безопасности, полученных в ходе клинических испытаний на людях ........................................................... 141 5.2. Воздействие на пациента ............................................................................ 141 5.3. Неблагоприятные события, серьезные неблагоприятные события и смерть ................................................................................................................... 141 5.4. Лабораторные результаты .......................................................................... 141 5.5. Безопасность в особых группах населения и ситуациях ......................... 141 5.5.1. Применение у детей и подростков .......................................................... 141 5.5.2. Противопоказания .................................................................................... 142 4 5.5.3. Особые предупреждения и меры предосторожности при использовании .............................................................................................................................. 142 5.5.4. Лекарственные взаимодействия и другие формы взаимодействия ..... 142 5.5.5. Фертильность, беременность и лактация ............................................... 143 5.5.6. Передозировка .......................................................................................... 144 5.5.7. Влияние на способность управлять или управлять механизмами или нарушение умственных способностей ............................................................. 144 5.5.8. Безопасность в других особых ситуациях .............................................. 144 5.6. Общие выводы по клинической безопасности ......................................... 144 6. Общие выводы (оценка выгод и рисков)...................................................... 145 Библиографический список ............................................................................... 149 5 1. Введение 1.1. Описание растительного вещества (веществ), растительного препарата (препаратов) или их комбинаций ▪ Растительные вещества Черники обыкновенной плоды сухие: сушеные спелые плоды V. myrtillus (L.) (Ph. Eur. 8.0, 2008:1588). Они содержат минимум 1,0% дубильных веществ, в пересчете на пирогаллол. Черники обыкновенной плоды свежие: свежие или замороженные спелые плоды V. myrtillus (L.) (Ph. Eur. 8.0, 2008:1602). Он содержит минимум 0,30% антоцианов, в пересчете на хлорид цианидина 3-О-глюкозида (хризантемина)(высушенный препарат). Черника обыкновенная (V. myrtillus L.) - вид кустарникового многолетнего растения семейства вересковых (Ericaceae), достигающий от 15 до 60 см в высоту. У него много общих названий, в том числе черника. Он широко распространен в Азии, Европе и Северной Америке в районах с умеренным и арктическим климатом. Цветы, цветущие с апреля по июнь, опыляются насекомыми. Время от опыления до полной зрелости плодов составляет около двух месяцев. Растение встречается от низменностей до высокогорий (даже выше линии деревьев) и предпочитает сильно кислую почву в сосновых лесах, других хвойных лесах, дубовых лесах, буковых лесах и болотах. Плоды-черные ягоды с голубоватым восковым налетом (Frohne, 2006) со сладким и слегка вяжущим вкусом (Европейская фармакопея 8.0, 2008:1588 и 1602). Сухие плоды традиционно используются в терапии расстройств пищеварения, особенно при диарее. Традиционное использование и некоторые неконтролируемые исследования 1960 и 1970 годов предполагали потенциальные преимущества препаратов черники для улучшения ночного зрения, но более поздние хорошо продуманные исследования не показали никаких преимуществ (Canter and Ernst 2004). В плодах черники были обнаружены следующие вещества: 6 Полифенолы Флаван-3-олы и проантоцианидины Количество противоположно коррелирует со степенью созревания плодов. Были обнаружены димер эпикатехина В-2, катехиндимер В-3, катехин-эпикатехин-димер В-1, катехин-эпикатехин-димер В-4 и другие неопознанные димеры или олигомеры процианидинов (Hansel et al., 1994). Антоцианозиды Антоциановые соединения присутствуют в растительных клетках в виде гликозидов (антоцианов). Известно около 400 антоциановых гликозидов. Наиболее важными антоцианами являются цианидиновые гликозиды, поскольку они составляют 50% пигментного состава плодов (Kong et al., 2003). Антоцианы присутствуют в спелых плодах видов рода Вакциниум( Vaccinium), но наибольшее общее содержание антоцианов наблюдается в чернике обыкновенной (V. myrtillus L.) (Kalt et al., 1999). Общее количество антоцианов колеблется от 300 до 700 мг на 100 г в спелых плодах V. myrtillus (Prior et al., 1998; Prior and Cao 2000). Существует большое разнообразие общего содержания антоцианов в чернике, собранной в различных географических районах, от 19,3 до 38,7 мг/г сухого веса (Lätti et al., 2008). Кроме того, в концентрированных экстрактах черники общее содержание антоцианов может составлять 24% (Zhang et al., 2004). Согласно Европейской фармакопее 8.0 стандартизированный сухой экстракт V. myrtillus содержит от 32,4% до 39,6% антоцианов, выраженных в виде хлорида цианидина 3-О-глюкозида. Большинство исследователей, исследующих антоциановый состав черники, сообщили в основном о 14 или 15 антоцианах (Lätti et al., 2008; Yue and Xu, 2008). Пятнадцать антоцианов были идентифицированы в плодах, соке и экстракте черники (1 – дельфинидин 3-галактозид; 2 – дельфинидин 3- глюкозид; 3 –цианидин 3-галактозид; 4 – дельфинидин-3-арабинозид; 5 – цианидин 3-глюкозид; 6 – петунидин 3-галактозид; 7 – цианидин 3- арабинозид; 8 – петунидин 3-глюкозид; 9 – пеонидин 3-галактозид; 10 – 7 петунидин 3-арабинозид; 11 – пеонидин 3-глюкозид; 12 – мальвидин 3- галактозид; 13 –пеонидин 3 – арабинозид; 14-мальвидин 3 – глюкозид; 15 - мальвидин 3- арабинозид). В процессе созревания происходит увеличение количества антоцианидинов в плодах. Обычно наибольшее содержание антоцианов содержится в ягодах, собранных в конце лета, в конце августа и начале сентября. Эти уровни примерно в 1,5 раза превышают июльские. Поздний сбор урожая, сбор и расположение оказывают влияние на содержание антоцианов (Hansel et al., 1994; Morazzoni and Bombardelli, 1996; Upton et al., 2001). Бурдулис и др. (2007) показали в своих экспериментах, что во всех образцах плодов черники цианидин был обнаружен в наибольших количествах, за которым следовали дельфинидин, петунидин, пеонидин и мальвидин. Только в плодах, собранных в Швеции, мальвидин был более распространен (в 1,5 раза), чем дельфинидин и петунидин. Количество мальвидина было почти одинаковым на протяжении всего сбора (0,016-0,017 мкг/мл) (Burdulis et al., 2007). Существует большое разнообразие общего содержания антоцианов в чернике, собранной в различных географических районах Финляндии, от 19,3 до 38,7 мг/г сухого веса (Lätti et al., 2008). Производные дельфинидина и цианидина преобладали в северных и южных ягодах соответственно (Lätti et al., 2008; Prior и Cao 1998; Экстракт плодов черники. Резюме данных для отбора химических веществ) Антоцианы-это пигменты, хорошо растворимые в воде и полярных растворителях. Они нестабильны и окисляются под воздействием различных факторов (рН, температура, ферменты, ультрафиолетовое излучение, SO2, аскорбиновая кислота, ионы металлов), что приводит к изменению цвета и деградации (Rivas-Gonzalo, 2003). Обработка и хранение при низких температурах могут улучшить стабильность антоцианов (Delgado-Vargas et al., 2000). 8 В исследовании Юэ и Сюя (2008) термическая стабильность и деградация производных антоцианов, конъюгированных с различными сахарами (дельфинидин, цианидин, петунидин, пеонидин и мальвидин) при температуре нагрева 80, 100 и 125°C, были одинаковыми. Однако, когда температура нагрева была повышена до 125 ° С, разложение каждого соединения резко возросло, а период полураспада составил менее восьми минут. Содержание антоцианов в чернике было изучено Kähkönen et al., 2003. Отдельные соединения были идентифицированы и количественно определены с использованием методов ВЭЖХ и ВЭЖХ/ESI–MS (таблица 1). Общее содержание антоцианов в фенольных экстрактах черники составило 6000 мг/кг свежего веса. В чернике было 15 доминирующих соединений (моногликозиды цианидина, дельфинидина, мальвидина, пеонидина и петунидина)(Kähkönen et al., 2003). Таблица 1: Состав антоцианов в экстракте черничного сырья, экстракционный растворитель CH3CN/TFA/H2O 49,5:0,5:50 (после Kähkönen et al., 2003) Антоциан % от общего количества антоцианов Дефинидин-3-глюкозид 13.7 Цианидин-3-галактозид 9.0 Цианидин-3-глюкозид 8.5 Цианидин-3- арабинозид 13.6 Петунидин-3-глюкозид 6.0 Пеонидин-3-галактозид 0.6 Пеонидин-3- арабинозид 1.0 Мальвидин-3-глюкозид 8.4 Дельфинидин-3- галактозид 14.9 Дельфинидин-3- арабинозид 15.3 Петунидин-3- галактозид 2.1 9 Петунидин-3- арабинозид 1.3 Пеонидин-3-глюкозид 0.1 Мальвидин-3- галактозид 3.1 Мальвидин-3- арабинозид 2.4 Суммарно 100.0 На стабильность антоцианов влияют несколько факторов окружающей среды, в частности термическая обработка. Интересно, что некоторые ацилированные антоцианы обладают необычной стабильностью в нейтральных или слабокислых растворах. Упаковка также может ускорить неферментативное потемнение и снизить концентрацию антоцианов. Особенно при упаковке в атмосфере с высоким содержанием CO2 свободные аминокислоты высвобождаются из-за повреждения тканей свежих плодов и вступают в реакцию с антоцианами. Данные анализа твердых форм (сухих экстрактов) приводят к выводу, что они деградируют при повышении температуры окружающей среды (Patras et al., 2010; Yamamoto et al., 2013a, 2013b). Флавоноиды Флавоноиды Среднее количество, содержащееся в 100 г плодов, составляет 14 мг флавоноидных гликозидов (Hansel et al., 1994). С июня концентрация флавоноидов снижается по мере созревания плодов. Из черники были получены следующие флавоноиды: апигенин, лютеолин, хризориол, кемпферол, гиперозид, кверцетин, кверцитрин, изорамнетин, мирицетин, ларицитрин, сирингетин, кверцетин-3-О-глюкозид, кверцетин-3-О- галактозид, кверцетин-3-О-глюкуронид, авикуларин, кверцетин-3-О- рамнозид, квертин-3-О-галактозид, кверцетин-3-О-арабинозид, кверцетин-3- О-ксилозид, 3-[[4-О-(4 карбокси-3-гидрокси-3-метил-1- оксобутил)-6- дезокси-α-L-маннопиранозил]окси]-2-(3,4-дигидрооксифенил)-5,7- 10 дигидроокси-4H-1-бензопиран-4-он, 3-[[4-O-(4-карбокси-3-гидрокси-3-метил- 1-оксобутил)-6-дезокси-α-L-маннопиранозил]окси]-5,7-дигидроокси-2-(4- гидроксифенил)-4H-1-бензопиран-4-он, изорамнетин-3-О-галактозид, мирицетин-3-О-глюкуронид, мирицетин-3-О-глюкозид, мирицетин-3-О- ксилозид, ларицитрин-3-О-глюкуронид, изорамнетин-3-О-глюкозид, сирингетин-3-О-глюкозид, кемпферол-3-О-глюкозид, мирицетин-3-О- галактозид, изорамнетин-3-О-ксилозид, кверцетин-3-О-рутинозид и астрагалин (Laaksonen et al., 2010; Su 2012; Экстракт плодов черники. Резюме данных для химического отбора). Алкалоиды Был найден хинолизидиновый алкалоид миртин. Однако авторы публикации не объясняют точно, происходит ли это от плодов или листьев (Slosse and Hootelé, 1978). Иридоиды Асперулозид и монотропеин содержатся в незрелых плодах, в зрелых плодах они больше не обнаруживаются (Friedrich and Schonert 1973). Дубильные вещества Конденсированные и гидролизуемые дубильные вещества. Сушеные спелые фрукты содержат минимум 1,0% дубильных веществ, выраженных в виде пирогаллола (Ph. Eur. 8.0, 2008:1588). Тритерпены Олеаноловая кислота, урсоловая кислота (0,25%) (Szakiel et al., 2012) Органические кислоты Хлорогеновая, феруловая, сиринговая, кофейная, п-кумаровая кислоты (Clifford 2000; Brenneisen and Steinegger 1981a, 1981b; Määttä-Riihinen et al., 2004). Витамины В свежих плодах: витамин С, В1, пантотеновая кислота, никотинамид (Hansel et al., 1994). Другие вещества 11 Алифатические спирты, альдегиды, кетоны, производные терпена. За характерный аромат фруктов могут отвечать гексенал, этил 3-метилбутират и этил 2-метилбутират (Garcia 2008). ▪ Растительные препараты Черники обыкновенной сухой экстракт получают из свежих плодов черники; дер:153-76:1; экстракция растворитель метанол 70%, содержащий 36% антоцианозиды, что соответствует 25% антоцианидины (именуемого далее Бем - см. раздел 2.1.1. Информация о продукции на рынке в ЕС/ЕЭЗ). Экстракты из черники обычно очищаются до диапазона от 34 до 36% антоцианозидов, что соответствует содержанию 25% антоцианидинов (агликонов). Количество антоциана во многих коммерческих препаратах существенно колеблется в пределах 2,0 - 200 мг/г (до и Cao 2000). Экстракты в основном получают из свежих плодов черники подходящей процедурой с использованием этанола (96%) или метанола (минимум 60%) при температуре 10-60 °C, разбавляют водой, фильтруют, а затем концентрируют и очищают, как правило, с помощью методов ионообменной хроматографии (Upton et al., 2001; Ph. Eur. 8.0, 2008:2394). Согласно Европейской фармакопее 8.0, очищенный и стандартизированный сухой экстракт свежих плодов черники содержит от 32,4% до 39,6% антоцианов, выраженных в виде хлорида цианидина 3-О- глюкозида. Соответствующая хроматограмма для анализа очищенных и стандартизированных сухих экстрактов свежих плодов черники содержит: 1. Дельфинидин 3-О-галактозида хлорид, 2. Миртиллин (дельфинидин 3-О- глюкозида хлорид), 3. Цианидин 3-О-галактозида хлорид, 4. Дельфинидин 3- О-арабинозида хлорид, 5. Хризантемин (цианидин 3-О-арабинозида хлорид, 6. Петунидин 3-О-галактозида хлорид, 7. Цианидин 3-О-арабинозида хлорид, петунидин 3-О-глюкозида хлорид, 9. Дельфинидина хлорид, 10. Пеонидин 3- О-Галактозида хлорид, 11. Петунидин 3-О-арабинозида хлорид, 12. Пеонидин 3-О-глюкозида хлорид, 13. Мальвидин 3-О-галактозида хлорид, 14. Пеонидин 3-О-арабинозида хлорид, 15. Мальвидин 3-О-глюкозида хлорид, 16. Хлорид 12 цианидина, 17. Мальвидина3-О-арабинозида хлорид, 18. Хлорид Петунидина, 19.Хлорид Пеонидина, 20. Хлорид Мальвидина. ▪ Комбинации растительных веществ и/или растительных препаратов, включая описание витаминов и/или минералов в качестве ингредиентов традиционных комбинированных растительных лекарственных средств. Неприменимы. |