Черника обыкновенная - фармакогнозия. Курсовая работа. Курсовая работа черника обыкновенная химический состав, фармакологическая активность, применение в клинике и препараты
 Скачать 1.08 Mb.
|
|
3.3.2. Токсичность повторных доз Подострая Никаких токсических эффектов не было отмечено у морских свинок, получавших ежедневно ВЕМ в течение 2 недель, и крыс в течение 6 недель в дозах до 43 мг/кг (Pourat et al., 1967, цитируется по Upton 2001). Аналогично, никаких отклонений не было обнаружено у крыс, получавших ВЕМ в течение 4 недель до 36 мг/кг внутривенно ежедневно, или у собак, получавших в течение 13 недель 12 мг/кг ежедневно. Тем не менее, был темно-синий цвет мочи, кожи, глаз и, в некоторых случаях, печени, почек и яичников (Eandi, Данные в файле 1987 года, цитируются в Morazzoni and Bombardelli 1996). Как пероральное ежедневное введение ВЕМ крысам в течение 6 месяцев (125-500 мг/кг), так и собакам (80-320 мг/кг) не оказывало токсического эффекта и не приводило к побочным реакциям (Eandi, Данные по файлу 1987, цитируются Morazzoni and Bombardelli 1996). Не было никаких изменений гематологических или биохимических показателей. Вскрытие также не выявило никаких морфологических изменений. Хроническая токсичность В доступной литературе не было выявлено 2-летних исследований токсичности BE. 77 Токсикологические исследования антоцианов ограничены и проводятся с использованием экстрактов из различных видов. Человеческое население естественным образом подвержено воздействию антоцианов, поскольку регулярно употребляет фрукты и овощи. 3.3.3. Генотоксичность Мутагенность Слабая мутагенная активность в тесте Эймса наблюдалась после применения экстракта V. myrtillus (Schimmer et al., 1994). Однако результаты относятся к экстракту листьев растения, а не к фруктовым препаратам. Антимутагенность В исследовании Malaveille et al. (1996) хлорид цианидина ингибировал печеночную S-9-опосредованную мутагенность в гетероциклических аминах Salmonella typhimurium TA98 (на 10 и 45% с 2 и 6 мкг соответственно) 2- амино-3,8-диметил-имидазо [4,5-f] хиноксалином (MeIQx) и (на 5, 10, 20 и 50% с 0,2 ,0,6, 2 и 6 мкг соответственно) 2-амино-1-метил-6-фенил-[4,5-b] пиридин (PhIP). Напротив, цианидин, мальвидин и дельфинидин были неактивны в предотвращении опосредованной S-9 мутагенности в S. typhimurium TA98 гетероциклических аминов, 2-амино-3-метилимидазо [4,5-f] хинолина (IQ) и 3-амино-1-метил-5H-пиридо [4,3-b] индола (Trp-P72) из приготовленной пищи (Edenharder et al., 1993). 3.3.4. Канцерогенность Лабораторные и клинические исследования дают убедительные доказательства того, что увеличение потребления ягод, которые, среди прочего, содержат высокое содержание антоцианов, может способствовать снижению риска некоторых видов рака, особенно колоректального рака (Brown et al., 2012; Stoner et al., 2008; Wang and Stoner 2008). 3.3.5. Репродуктивная и развивающая токсичность В исследовании Pourrat et al. (1967) антоциановые гликозиды из смородины, черники и бузины при введении в дозах 1,5, 3 или 9 г/кг в течение 78 3 последовательных поколений не вызывали тератогенной активности у крыс, мышей и кроликов (http://www.inchem.org/documents/jecfa/jecmono/v17je05.htm). Бхаргава (1990) сообщил, что хлорид мальвидина ингибировал сперматогенез у обезьян-лангуров, получавших 50 мг/кг в течение 60 дней. Масса яичек и придатков яичка уменьшалась, и наблюдалось исчезновение клеток Лейдига. Уровень общего белка РНК, сиаловой кислоты, кислой/щелочной фосфатазы в яичках был снижен по мере уменьшения количества холестерина в эпидидимидах. 3.3.6. Местная толерантность Данные отсутствуют 3.3.7. Другие специальные исследования Данные отсутствуют 3.3.8. Выводы Токсикологические исследования ограничены. Тесты на репродуктивную токсичность и генотоксичность были проведены почти 50 лет назад и не соответствуют действующим стандартам. Адекватные тесты на токсичность, генотоксичность и канцерогенность не проводились. Никаких причин для беспокойства не возникает из данных о потреблении человеком. 3.4. Общие выводы по неклиническим данным Неклинические данные о вазоактивном влиянии, микроциркуляции, противовоспалительной и антиоксидантной активности BE поддерживают традиционное использование для облегчения симптомов дискомфорта и тяжести в ногах, связанных с незначительными нарушениями венозного кровообращения. Результаты соответствующих экспериментальных исследований очень ограничены, но антимикробные, вяжущие и противогрибковые свойства дубильных веществ, присутствующих в растительном веществе, могут объяснить традиционное использование сушеных плодов в качестве отвара 79 для симптоматического лечения легкой диареи и для симптоматического лечения незначительных воспалений слизистой оболочки полости рта. Фармакокинетические исследования показали, что антоциановые гликозиды быстро всасываются из желудка после приема внутрь и попадают в центральный отсек после первого прохождения через печень. В печени они подвергаются реакциям метилирования и глюкуронизации, и некоторые метаболиты переносятся в желчь. Антоциановые гликозиды, которые не всасываются из желудка, перемещаются в тощую кишку и всасываются в системный кровоток. Антоцианы, попадающие в толстую кишку, подвергаются микробной трансформации с образованием фенольных соединений, затем они разлагаются до альдегидов и фенольных кислот. Поскольку нет достоверной информации о токсичности для репродуктивной системы и развития, применение во время беременности и кормления грудью не может быть рекомендовано. Токсикологические исследования ограничены и проводились с использованием экстрактов из различных видов. Адекватные тесты на репродуктивную токсичность, генотоксичность и канцерогенность не проводились. Пероральное и оромукозальное применение отвара сушеных плодов черники можно считать безопасным при традиционно используемых дозах и адекватной продолжительности применения. 80 4. Клинические данные 4.1. Клиническая фармакология 4.1.1. Обзор фармакодинамических данных, касающихся растительного вещества(веществ)/препарата(препаратов), включая данные о соответствующих компонентах Агрегация тромбоцитов Экстракт черники В клиническом исследовании Puliero et al. (1989) приняли участие 30 добровольцев обоих полов (средний возраст 45 лет). Они были разделены на три группы, из которых получали перорально в течение 60 дней : А) BEM 480 мг/сут в 3 разделенных дозах; Б) Аскорбиновая кислота 3 г в трех разделенных дозах; В) BEM 480 мг/сут в 3 разделенных дозах + аскорбиновая кислота 3 г в трех разделенных дозах. Образцы крови брали до лечения и через 30, 60 и 120 дней после начала лечения. Комбинация BEM и аскорбиновой кислоты в зависимости от концентрации снижала агрегацию тромбоцитов, индуцированную либо коллагеном (2-4 мкм/мл), либо АДФ (0,5, 1, 2 и 3 мкм), причем комбинация была более активной, чем каждый продукт в отдельности. Значения агрегации тромбоцитов вернулись к исходному уровню в обработанных группах через 120 дней после начала лечения. 4.1.2. Обзор фармакокинетических данных, касающихся растительного вещества (веществ)/препарата (препаратов), включая данные о соответствующих компонентах Выделение Изолированные соединения Клинические исследования Исследования in vitro с анаэробной микрофлорой человека показали, что протокатехиновая кислота является одним из наиболее вероятных основных продуктов деградации антоцианов (Galvano et al., 2008). Кроме того, исследования на людях с введением апельсинового сока и введением цианидин-3-О-глюкозида подтвердили, что протокатехиновая кислота 81 является преобладающим неконъюгированным метаболитом антоцианов (Vitaglione et al., 2007). Пероральный прием овса, добавленного добровольцами в пюре из черники (гликозиды дельфинидина, сопровождаемые небольшими количествами гликозидов мальвидина, пеонидина и петунидина) и брусники (цианидиновые гликозиды) (Ek et al., 2006), привел к экскреции с мочой 3- метокси-4 - гидроксифенилуксусной (гомованиловой) и ванильной кислот и небольшого количества сиринговой кислоты (Ichyanagi et al., 2004a, 2004b; Katsube et al., 2003). Экскреция этих кислот с мочой была максимальной через 4-6 часов (Nurmi et al., 2009). 4.2. Клиническая эффективность 4.2.1. Исследования реакции на дозу Данных нет. 82 4.2.2. Клинические исследования (тематические исследования и клинические испытания) Таблица 34: Клинические исследования на людях Тип Исследование Тестируемый продукт Количество/Т ип предметов Результаты Статистическ ий анализ Клиническая значимость Ретинопатия Perossini et al., 1987 Диабетическая и гипертоническая ретинопатия Рандомизированн ый, двойной слепой, параллельно с группой плацебо. Через 1 месяц все пациенты, получавшие плацебо, у которых симптомы ретинопатии не изменились, ухудшились или лишь незначительно улучшились, продолжали исследование в течение Экстракт плодов черники (ВЕМ) Количество 160 мг Соотношение растения к экстракту 100:1, содержащее 25% антоцианидин ов ВЕМ (160 мг, 2 раза в день) Количество Зарегистриров анных пациентов: 40 Количество пациентов, завершивших исследование: 36 Отсев: 4 Возраст: 19-78 лет (среднее значение: 59,5) Пол: Мужской и женский Из 36 испытуемых, закончивших исследование, В исходном состоянии у 28 пациентов были офтальмоскопичес ки обнаруживаемые аномалии сетчатки, 13 в группе верум и 15 в группе плацебо. После плацебо- контролируемого исследования состояние 10 пациентов, принимавших чернику, улучшилось, ни у одного из них не Статистика не сообщается Улучшения наблюдались у 50% (против 20% в контрольной группе). Пациенты с отложениями экссудата улучшились в 15% случаев (против 10% в контрольной группе). Более низкий процент пациентов (10% против 15%) с твердым экссудатом ухудшился. Результаты, 83 дополнительного месяца, получая BEM. Конечные точки: Пациенты прошли офтальмологичес кое обследование и флюороангиогра фическую оценку (до поступления в исследование и через 30 дней; до 60 дней для пациентов из группы плацебо). Кровяное давление, частота сердечных сокращений, уровень глюкозы в крови, гликозилированн ый у 33 был диабет, а у 3 - артериальная гипертензия. Критерии включения: Диабетическая или гипертоническ ая ретинопатия Прогрессирую щее или необратимое повреждение сетчатки (IV стадия), тяжелый метаболизм, гиперпротеине мия, неконтролиру емый диабет, повреждение печени, пациенты с тяжелой или наблюдалось никаких изменений в группе плацебо. Также в исходном состоянии, после Флюороангиограф ического обследования, у 17 пациентов, принимавших чернику, и у 18, принимавших плацебо, были обнаружены отклонения. В группе черники у 13 наблюдалось улучшение, в то время как в группе плацебо только у одного пациента наблюдалось улучшение, у 14 не было изменений в их состоянии, а у 3 полученные в группе пациентов, получавших антоцианозиды в течение 12 месяцев, являются значимыми. Результаты показывают, что наибольшая эффективность достигается при очень ранней диагностике и немедленной терапии. Однако выборка не была рандомизирова на; нет описания ослепления; и нет описания изъятий или отсева. 84 в то же время регистрировался и гемоглобин. Продолжительно сть: 1 месяц злокачественн ой гипертонией, глаукомой. показал ухудшение. После первоначального одномесячного исследования пациентам, первоначально принимавшим плацебо, давали чернику в течение дополнительного месяца. После этого лечения 12 из 15 пациентов с офтальмоскопичес кими аномалиями Продемонстриров али улучшение, а 17 из 18 с Флюороангиограф ическими аномалиями показали улучшение. Офтальмоскопиче ские и 85 Флюороангиограф ические данные, полученные до и после лечения, показали улучшение в диапазоне от 77 до 90% пациентов с верум. Никаких побочных эффектов или побочных реакций на лекарственные средства зарегистрировано не было. Существенных изменений артериального давления, уровня глюкозы в крови или гликозилированно го гемоглобина обнаружено не было. 86 Boniface and Robert 1996 Диабетическая ретинопатия Открытое судебное разбирательство Конечные точки: изменение активности биосинтеза белка в соединительной ткани после лечения. Продолжительно сть: 2 месяца Образцы ткани десны были взяты до и после лечения. Образцы инкубировали с радиоактивно мечеными аминокислотами. Измерение радиоактивности различных экстрактов соединительной ткани может показать Экстракт плодов черники: 100 мг капсул Двенадцать взрослых диабетиков получали 600 мг антоцианозидо в два раза в день в течение двух месяцев. Дозировка: 3 раза по 2 капсулы по 100 мг в день Количество зарегистриров анных пациентов: 12 Количество пациентов, завершивших исследование: 12 Возраст: не указан Критерии включения: Пациенты с диабетом и ретинопатией Критерии исключения: не известны Применение радиомеченой аминокислоты 3Н- пролина и 14сглюкозамина свидетельствует о значительном снижении биосинтетической активности соединительной ткани (снижение синтеза коллагена, мочевины и гликопротеинов). T-тест студента Комментарий: Ретинопатия- серьезное осложнение диабета, возникающее в результате перепроизводст ва аномальных белков, образующихся, когда организм пытается восстановить поврежденные капилляры. Антоцианы, по- видимому, предотвращают это повреждение кровеносных сосудов, а также могут предотвращать выработку аномальных белков. 87 изменение активности биосинтеза белка. Kim et al., 2008 Перспективное клиническое исследование клинических проявлений симптомов после 12 месяцев приема антоцианозидов пациентам с непролифератив ной диабетической ретинопатией Экстракт V. myrtillus Проспективное многоцентровое клиническое исследование Конечные точки: Первичные: скорректированн ая острота зрения и контрастная чувствительность , которые были проверены через 2 месяца после начала лечения. Вторичные: количество твердых экссудатов, микроаневризм, точек утечки и изменения толщины фовеальной Экстракт черники обыкновенной (без дополнительно й информации) 170 мг/капсула Дозировка: 3 капсулы 170 мг в день Количество зарегистриров анных пациентов: 88 Количество пациентов, завершивших исследование: 88 Возраст=не указан Пол=не дано Критерии включения: пациенты с диабетом с ретинопатией в относительно начальной фазе, с наличием на заднем полюсе некоторых твердых Скорректированна я острота зрения не показала существенных изменений в течение 12 месяцев. Контрастная чувствительность постепенно улучшалась, особенно в 12-16 циклах на градус. Не было статистически значимых изменений в количестве твердых экссудатов, микроаневризм и точек утечки. Толщина фовеальной ткани сохранялась, и не Не известно(кор ейский язык, английский реферат) Отмечено улучшение контрастной чувствительнос ти у пациентов после 12 месяцев приема экстракта V. myrtillus (510 мг в день). Острота зрения и макулярный отек сохранялись без ухудшения 88 ткани. Они были обследованы в начале 6 месяцев после и через 12 месяцев после лечения. Продолжительно сть : 12 месяцев экссудатов, распределенн ых в циркулирующ ей форме, но не вовлекающих макулярную область. Критерии исключения: пациенты с твердым экссудатом, поражающим макулярную область глаза. было никакого обострения макулярного отека. Scharrer and Ober, 1981 Диабетическая ретинопатия Открытое параллельное исследование с группой плацебо. Конечные точки: два пациента с кровотечениями, вызванными антикоагулянтам и, 4 с Экстракт плодов черники (без дополнительно й информации)+ 5 мг бетакаротина 1 таблетка, покрытая Экстракт плодов черники(200 мг, 3 раза в день) Количество зарегистриров анных пациентов: 33 Снижение проницаемости сосудов во время лечения. Ремиссия изменений сосудов сетчатки и профилактика изменений в поле зрения. Статистика не сообщается Выборка не была рандомизирова на; нет описания ослепления; и нет описания изъятий или отсева 89 артериальным склерозом с кровоизлияниями в сетчатку, 20 с диабетической ретинопатией (стадии Кейта Вагнера II и III). Продолжительно сть: 4 недели оболочкой, содержит 100 мг антоцианидин ов из черники и 5,0 мг бетакаротина Две капсулы по 100 мг 3 раза в день (600 мг BE+30 мг бета- каротина в день). Количество пациентов, завершивших исследование: 31 Возрастнойди апазон 34-78 лет Пол=не дано Критерии включения: Больные сахарным диабетом с ретинопатией. Критерии исключения: не известны У пациентов с диабетической ретинопатией наблюдалось заметное улучшение проницаемости и снижение склонности к кровотечениям при лечении экстрактом плодов черники Ночное видение Vannini 1986 Ночное зрение у здоровых людей Не рандомизированн ое, плацебо- контролируемое, двойное слепое исследование Продолжительно сть=2 часа Острое лечение Экстракт плодов черники (ВЕМ) Содержит 36% антоцианов (эквивалентно 25% по весу ВЕМ (240 мг) Количество зарегистриров анных пациентов: 40 Количество пациентов, Улучшенная двигательная реакция зрачка, наиболее заметная через 2 часа после введения. Уменьшение общего времени сокращения Не указан Значительное улучшение сокращения зрачковых мышц в условиях пониженного освещения у здоровых |