Пішак_Медична біологія_2004. Лауреат и но белівсь ко ї прем І ї мечников І
 Скачать 14.51 Mb.
|
|
2.2.2 l Структура шлюбів та демографічних показників 2.2.1 Поняття про популяцію людей Розділ 2. Популяційно видовий рівень організації життя та місце людини в ньому 2.2.3 Мутаційний процес, ізоляція, міграція • вплив на генетичну структуру популяції і генетичну конститу- цію людей Генетично популяції характеризуються певними генофондами. У великих популяціях стан генетичної рівноваги відповідає закону Харді Вайнберга. Рівняння Харді Вайнберга застосовується у медико генетичній практиці для визначення частоти па- тологічного гена і частоти гетерозигот носіїв цього гена, для аналізу дії добору на генотипи. Генетичну рівновагу в популяціях порушують елементарні ево- люційні фактори мутаційний процес, міграція, по- пуляційні хвилі, ізоляція, дрейф генів. Соціальність людини вносить в їх дію певну специфіку. Мутаційний процес. Мутаційний процес у лю- дини, як і в інших організмів, веде до виникнення шкідливих алелів. У зв'язку з реалізацією міжна- родної програми "Геном людини" встановлено, що число відомих на січень 2000 р. менделівських спадкових хвороб складає 11062. Спонтанна частота хвороб цього типу дорівнює 2,40 %, в тому числі: 1,50 % аутосомно домінантних, 0,75 % ауто сомно рецесивних і 0,15 % зчеплених з Х хромосомою. Частота хромосомних і геномних мутацій набагато вища. Якщо 41,50 % всіх вагітностей пе- реривається спонтанними абортами, то у зв'язку з хромосомними порушеннями 5 6 %, що ура- зів більше від кількості дітей, які народилися жи- вими з хромосомними синдромами (0,5 0,6 % се- ред живонароджених). Спонтанна частота мутацій залежить від віку батьків, особливо чоловіків. У жінок після 35 років різко підвищується (до 10 разів) ймовірність народження дітей з хромосомними мутаціями (синдром Дауна). У даний час мутаційний процес у людини відбу- вається на фоні підвищеної концентрації мутаген- них факторів, створених виробничою діяльністю самої людини. Дослідження з радіаційної генетики показали, що не існує порогової генетично безпечної дози іонізу- ючих випромінювань. Це означає, що індукція му- тацій відбувається забудь яких доза зі збільшенням дози пропорційно зростає число мутацій (рис. 2.21). Генетичний ефект малих доз сумується. Відомості про частоту індукованих іонізуючими випромінюван- нями мутацій у людини дуже обмежені. Для оцінки ризику опромінювання використовують модель лю- дина/миша, яка базується на оцінці спонтанного мутаційного процесу в людини й індукованого радіа- цією мутагенезу миші. Середня частота спонтан- них мутацій у людини, встановлена при аналізі відібраних 26 домінантних хвороб, пов'язаних з ауто сомними генами (135 локусів), дорівнює 2,93±0,64 хна локус. Середня частота мутації певних ло Рис. 2.21 Відносна середньостатистична ймовірність захворювання на рак після одного рівномірного опромінення тіла дозою Гр є популяції людей, що пережили атомне бомбардування: 1 лейкози; 2 всі інші види злоякісних пухлин. 310 2.2. Особливості дії елементарних еволюційних факторів у популяціях людей кусів при хронічній дії іонізуючих випромінювань низьких доз дорівнює у миші 0,35±0,09 хна Гр грей. Відношення спонтанної частоти мутагенезу в людини до частоти індукованих мутацій у миші дає величину 0,84±0,31 Гр, яку називають дозою, яка подвоює число спонтанних мутацій в людини (ДД). За орієнтовними даними, доза 1 Гр, одержана при низькому рівні радіації чоловіками, індукує від 1000 до 2000 мутацій з серйозними фенотипними наслідками на кожний мільйон живих новонародже них. У жінок ця цифра нижча 900. Існує природна радіація, вплив якої поступово нагромаджується впродовж життя. Всі іонізуючі випромінювання характеризуються біологічною дією. Проникаючи через тканини людського организму, вони передають свою енергію атомам у цих тканинах, викликають їх збудження й іонізацію. Особливо чутливими є проліферуючі тканини лімфоїдні і кровотворні. Іонізуюче опромінення діє на всі компоненти клітини, але особливо вразливи ми є хромосоми ядра. У молекулах ДНК виника- -ть розриви, з'являються хромосомні аберації; число точкових мутацій зростає у лінійній залежності від дози та ефекту положення генів. Будь яке за стосування іонізуючого випромінювання потребує додержання правил радіаційної безпеки і протипро- меневого захисту пацієнтів і медперсоналу. Лікар повинен знати, що мутації в статевих кліти нах можуть передаватися нащадкам, а соматичні мутації дають початок мутантному клону клітин і це може призвести до онкологічних захворювань. Перелік мутагенних для людини хімічних факторів включає речовини з промислового оточення: аце тальдегід, бензол, важкі метали (кадмій, нікель, ртуть, свинець, цинк, формальдегід, побутові засо- би (адгезивні аерозолі, лаки, фарби), епоксидні смоли тощо. У сільському господарстві мутагенну дію ма- ють інсектициди (малатіон, трихлорфон, метилпа ратіон), пестициди (фталафос, гардона, валексон, ДДТ. Лікар повинен також знати, що мутагенну дію мають деякі лікарські препарати, в тому числі: цито- статики (уретан, сарколізин), протисудомні препара- ти, наркозні гази, психотропні (клозепін), хлоридин, хлорпропанамід, метилксантини (кофеїн), фуросемід, хлоралгідрат та ін. Мутації можуть спричинюватися біологічними факторами (віруси, живі вакцини), не- повноцінним харчуванням (екзогенні фактори), а та- кож гістаміном, стероїдними гормонами, які вироб- ляються в організмі людини (ендогенні фактори). З метою профілактики мутагенезу з 1979 р. кожна хімічна сполука, яку передбачають застосовувати (ліки, барвники, пластмаси, харчові домішки), випро- бовуються на мутагенний ефект. Ведуться також пошуки антимутагенів, але їх число, порівняно з кількістю мутагенних забруднювачів, невелике. Популяційні хвилі. Чисельність населення за історичний період у цілому зросла. В епоху неоліту вона складала приблизно 5 млн, у період появи міст 20^10 млн, у часи Римської імперії на початок нової ери 200 млн, у 1600 р. 500 млн, у 1800 р млрд, у даний час понад 6 млрд На фоні загаль- ної тенденції до збільшення чисельності мали місце окремі зниження цього показника внаслідок особливо небезпечних захворювань. Під час епідемії чуми уст. в Європі загинуло понад 25 млн. осіб і 35 млн в Азії. Чума ввійшла в історію куль- турних народів під назвою "чорна смерть" і була найжорстокішою з усіх описаних епідемій. Панде- мія грипу ("іспанка"), яка розпочалася на початку 1918 р. у Франції, а потім перекинулася в Іспанію і швидко поширилася, забрала 20 млн. осіб. У 1972 1973 pp. грипом перехворіло близько 2,5 млрд. людей. А сьогодні людству з неймовірною силою і швидкістю загрожує СНІД (синдром набутого іму- нодефіциту). За неповних 30 років число ВІЛ інфіко ваних на земній кулі перевищило 15 млн. людей, а число померлих від цієї інфекції вимірюється сотнями тисяч. Періодичні коливання чисельності насе- лення в минулому на великих і малих територіях змінювали його щільність, викликали міграції і впли- валина генофонди людських популяцій. Міграція. Міграційні процеси населення за ос- танні часи збільшилися. їх наслідками є руйнуван- ня системи шлюбів, які існували раніше, поява змішаних шлюбів. Міграція (потік генів) веде до зміни генофондів яку популяціях, з яких населення мігрувало, так і в популяціях, куди воно іммігрува- ло. Так, в результаті масового переселення народів зі Сходу Азії в Європу в період між 500 і 1500 pp. змінилася частота генів, які визначають групи крові за системою АБО (рис. 2.22). Разом з проникнен- ням східних народів підвищувалася частота гена 7 s 311 Розділ 2. Популяційно видовий рівень організації життя та місце людини в ньому Рис. 2.22 Градієнт всесвітнього розподілу алелів А і В системи групи АВО. Цей ген практично відсутній у корінного населення Піренейського півострова, а в районі Астрахані його частота досягає 30 %. Ізоляція. Причини ізоляції людських популяцій різні: географічні, національні, расові, релігійні. Відомі ізоляти в сучасних багатомільйонних містах. Тут, звичайно, мова йде не про географічну, а про расо- ву, національну, релігійну форми ізоляції. Основним результатом ізоляції є обмеження чисельності по- пуляції. У нечисленних популяціях неминуче зрос 312 2.2. Особливості дії елементарних еволюційних факторів у популяціях людей тає відсоток родинних шлюбів (інбридинг) і прояв- ---ться дрейф генів (генетико автоматичні проце- си. Такі популяції відрізняються частотами певних алелів. Наприклад, полярне племя ескімосів поблизу Туле на півночі Гренландії (271 особа) впродовж ба гатьох поколінь знаходилося в повній ізоляції і до того часу, поки не зустрілося з іншим племенем ескімосів, вважало себе єдиними мешканцями на Землі. З'ясувалося, що це племя суттєво відрізняєть ся від головних популяцій ескімосів за частотою алелів груп крові. У більш великих популяціях ескі мосів частота алеля А складала 27 40 %, а в попу ляції полярних ескімосів 9 %. Разом з тим частота алеля І в популяції полярних ескімосів складала 84 %, в інших 49 70 %. Медико генетичним наслідком ізоляції є збіль- шення частоти спадкових захворювань, зумовлених рецесивними генами. Так, водному селі у Швей- ---ії (в долині р. Рона) серед 2200 жителів нарахо вувалося 50 глухонімих і 200 осіб мали генетично зумовлені дефекти слуху. Уст. зросла тенденція до розпаду ізолятів внаслідок міграційних процесів, розвитку транспорту, соціального прогресу. відрізнялася від їх частот як серед населення Ні- меччини, так і Америки. Так, вивчені общини дун керів (релігійна секта, що поселилася у Пенсиль ванії) складалися приблизно із 100 родин кожна. Виз- начення груп крові дало наступні результати: частота групи А населення Пенсильванії 42 %, насе- лення ФРН 45 %, община дункерів 60 %. Завдяки дрейфу генів у малих популяціях різко зростає гомозиготність, відмічається підвищена загибель плодів, мертвонародженість, уроджені ано- малії, спадкові хвороби. Так, члени секти меннонітів (амішів) у районі Ланкастер штату Пенсильванія, яка нараховувала до середини XX ст. приблизно 8000 осіб, майже всі походять від трьох подружніх пар, які емігрували в Америку в 1770 р. У цьому ізоляті виявлено 55 випадків особливої форми карликовості з багатопалістю, яка успадковується за аутосомно рецесивним типом і не зареєстрована серед мен- нонітів штатів Огайо та Індіана. У світовій медичній літературі описано не більше 50 таких випадків. Медичні наслідки дрейфу генів полягають у не- рівномірному розподілі деяких спадкових захворю- вань серед груп населення земної кулі. Припуска- ють, що ізоляцією і дрейфом генів можна пояснити високу частоту церебромакулярної дегенерації у Квебеку і Ньюфаундленді, дитячого цистенозу у Франції, алькаптонурії у Південній Африці, адрено генітального синдрому в ескімосів. Ці фактори могли бути причиною низької частоти фенілкетонурії у фіннів і євреїв ашкеназі. 313 • ефект родоначальника У малих популяціях (деми, ізоляти) суттєве зна- чення в зміні частоти алелів належить випадковим процесам (дрейф генів). Прикладом дії дрейфу генів служить "ефект родоначальника. Він виникає, коли декілька сімей покидають батьківську популяцію і створюють нову на іншій території. У такій попу- ---ії підтримується високий рівень шлюбної ізоляції, яка сприяє випадковому закріпленню в її генофонді одних алелів та елімінації інших. У результаті часта навіть рідкісного алеля може стати значною. Ефект родоначальника описаний при вивченні ізо лятів, утворених в Америці релігійними сектами, які мігрували з Німеччини уст. У деяких з цих сект шлюби бралися виключно між членами секти. У таких популяціях частота певних алелів помітно 2.2.4 Генетико автома- тичні процеси в малих популяціях • добір і контрдобір У зв'язку із соціальністю людини природний добір в людських популяціях втратив функцію ви- доутворення. За ним збереглися функції стабілізації генофондів і підтримання спадкової різноманітності (генетичного поліморфізму). Стабілізуючий добір у людських популяціях діє як під час внутрішньоут робного розвитку, усуває шкідливі мутації, так і в постнатальний період. Про його дію в людських 2.2.5 Специфіка дії природного добору в популяціях людей Розділ 2. Популяційно видовий рівень організації життя та місце людини в ньому популяціях свідчать результати популяційних дослі- джень. Близько 15 % зачатих організмів гине дона- родження, 3 % при народженні, 2 % безпосеред- ньо після народження. Крім того, 3 % людей вмирає до статевої зрілості, 20 % осіб не вступає у шлюб і 10 % шлюбів безплідні. В усіх цих випадках алелі батьківського покоління не передаються у популяції нащадкам, тобто елімінуються природним добором. Про існування стабілізуючої форми природного добору свідчить, наприклад, велика перинатальна смертність серед недоношених і переношених но- вонароджених. Карн і Пенроуз вивчали кореляцію між масою тіла новонароджених і постнатальною смертністю 13730 немовлят, які народилися в Лон- доні в 1935 1946 pp. Серед них 614 народилися мертвими або померли вперший місяць після на- родження (4,5 %). Виявилося, що серед немовлят з масою 3,6 кг смертність складала 1,8 %, з масою 1,8 кг (недоношених) 34 %. Інтенсивність добору в групі немовлят з оптимальною масою (3,6 кг) до- рівнює 2,7 % (4,5 % 1,8 %), або 0,027, серед недо- ношених приблизно 30 %, або 0,3. Жорсткого тиску добору зазнають хромосомні і геномні мутації. Встановлено прогресивне зменшен- ня їх частот зі збільшенням віку в ряду ембріони —> плоди — > новонароджені. Добір належить до факторів, які шляхом елімі- нації генотипів порушують рівновагу Харді Вайн берга. Елімінація патологічного домінантного але- ля відбувається швидше, ніж рецесивного. Це по- яснюється тим, що домінантний алель фенотипно проявляється у гомозиготному й гетерозиготному станах, а рецесивний тільки в гомозиготному. Ре- цесивний летальний алель елімінується з популяції у відповідності з формулою q n = q 0 1 + nq 0 , де q 0 вихідна частота гена n число поколінь, які про- йшли добір, q n частота того самого гена після η поколінь. Якщо частота певної рецесивної спадко- вої хвороби дорівнює 1/10000 і впродовж 25 поколінь гомозиготи не будуть мати дітей, то за цей час частота даного гена зменшиться тільки на 20 %. Звідси можна дійти висновку, що навіть суворі євгенічні заходи, спрямовані на елімінацію певної ознаки з популяції, виявилися б неефективними. Найбільш поширеними формами добору в людських популяціях є добір проти гетерозигот і добір проти гомозигот. Добір проти гетерозигот має місце у випадку несумісності матері і плоду заре- зус фактором (резус конфлікт). У 1940 р. у макак резусів з еритроцитів був виділений антиген, який одержав назву "резус фактора" (Rh фактор. Пізніше він був знайдений і у людей. Резус фактор зумовлений трьома домінантними генами С, D і Е, розміщеними в хромосомі 1 і тісно зчепленими між собою, тому успадкування практично відбувається моногенно. Резус позитивність позначають через DD або Dd, резус негативність через dd. Близько 85 % населення Європи має в еритроцитах антиген Rh і утворює групу резус позитивних осіб (фенотип Rh+, генотип DD, Dd), a 15 % не синтезують резус фактора й утворюють резус негативну групу фенотип, генотип dd). У тому випадку, коли в жінки з резус негативним фактором дитина успадковує резус позитивний фактор (чоловік резус позитивний). перша вагітність може завершитися сприятливо. Але якщо в кровоносне русло матері потраплять Р+ еритроцити плоду, то відбувається імунізація організму жінки і в її крові з'являться антитіла до Rh+ фактора. При наступній вагітності антирезус антитіла проникають через плаценту до організму плоду й руйнують його еритроцити. Розвивається гемолітична хвороба новонародженого, провідним симптомом якої є тяжка анемія. Врятувати новона- родженого може тільки негайне переливання резус негативної крові з повною її заміною. За відсутності медичної допомоги новонароджений з гемолітичною хворобою нерідко гине. Оскільки резус позитивний новонароджений є гетерозиготою (Dd), то з його смертю із генофонду популяції усувається рівне число домінантних і рецесивних апелів локусу "резус. Добір спрямований проти гетерозигот. Якби концентрації двох алелів у популяції були однакові, то добір не порушував би рівноваги. Але оскільки для резус фактора співвідношення резус позитив- них і резус негативних осіб складає 85:15, то добір гетерозигот зсуває цей нерівноважний стану бік більш частого алеля, що веде до поступового змен- шення концентрації, у даному випадку рецесивного алеля (d). Встановлено також, що у шлюбах, де мати і батько несумісні за резус фактором, число дітей з гемолітичною хворобою менше очікувано- го. Так, серед білого населення США резус нега 2.2. Особливості дії елементарних еволюційних факторів у популяціях людей Рис 2.23 Форма еритроцитів у людей, хворих на серпоподібноклітинну анемію: а гомозиготи за геном НЬ А мають нормальні еритроцити; б гетерозиготи за геном Hb s ; в гомозиготи за геном Hb s . серпоподібними, швидко руйнуються і не здатні транспортувати кисень з легень у тканини. У гомозигот розвивається тяжка форма анемії і вони, як правило, вмирають у ранньому дитинстві. У гетерозигот Hb A Hb 5 функціонують обидва алелі і в еритроцитах присутні 60 % нормального і 40 % мутантного білка. У гетерозигот відсутні ознаки не- докрів'я, а крім того, вони стійкі до збудника тропі- чної малярії (Plasmodium falciparum), який не може завершити життєвого циклу в еритроцитах з ано- мальним гемоглобіном. Цим вони відрізняються від домінантних гомозигот Нb A Нb A , в еритроцитах яких збудник малярії розмножується без перешкод. Добір відбувається повсюдно проти рецесивних гомозигот (вмирають від анемії), але в районах, де поширена малярія (Африка, Азія) (рис. 2.24), під негативний добір підпадають і домінантні гомозиготи (вмирають від малярії). У наведеному прикладі дії негативного добору, який зменшує в генофондах деяких популяцій людей концентрацію певних алелів, протистоять контр добори, які підтримують концентрацію цих алелів на досить високому рівні (гетерозиготний поліморфізм). У деяких районах Африки частота гетерозигот дося- гає 40 % (для порівняння: у багатьох популяціях людей частота аномальних гемоглобінів, у тому числі Hb s , не перевищує 1 %). 2.2.6 Гене т и ч ни й і фенотип ни й пол і - морф і з мл ю д ст в а • генетичний поліморфізм: адап- таційний (екологічний), балансо- ваний (гетерозиготний) Людству властивий високий рівень генетичного поліморфізму (різноманітність генотипів). Існуван- ня в генофонді популяції двох і більше алелів одного гена веде до появи більше ніж одного генотипу, що проявляється в різноманітності фенотипів (фенотип- ний поліморфізм). Люди відрізняються між собою за антигенами еритроцитів (групи крові АВО, Даффі, Келл, Кідд, Льюїс, резус система, сироватковими білками (церулоплазмін, гаптоглобін, імуноглобулі ни), комплексом гістосумісності. Відомо понад 130 варіантів гемоглобіну, понад 70 варіантів ферменту 315 |