лекции токса. Лекции по токсикологической химии

• Название: Лекции по токсикологической химии
• Анкор: лекции токса.doc
• Дата: 22.04.2017
• Размер: 5.01 Mb.
• Имя файла: лекции токса.doc
• Тип: Лекции; #5414
• страница: 4 из 25

Всякая живая клетка окружена мембраной, которая служит для защиты и регуляции внутренней среды. Транспорт веществ через биологические мембраны осуществляется путем:

обычной диффузии (пассивный транспорт),

энергетически активированного переноса (активный транспорт)

фильтрацией через водные поры в мембране.

Всасывание (абсорбция) чужеродных соединений, а также и их выделение, осуществляется, в основном, посредством простой диффузии в направлении градиента концентрации (пассивный транспорт).

Диффузия – это самопроизвольный процесс выравнивания концентрации вещества путем перемещения из области с большей концентрацией в область с меньшей концентрацией.

Через биологические мембраны, представляющие собой липопротеиновый барьер, диффундируют молекулы веществ с высоким коэффициентом распределения масло/вода (Кр = м/в), т.е. обладающих липофильными свойствами. Это относится к большинству лекарственных и наркотических средств.

Скорость диффузии (СД), согласно закону Фика, прямо пропорциональна площади поверхности, через которую переносится вещество, и градиенту концентрации этого вещества:

A(C₁ – C₂)

СД = K

d

К – коэффициент диффузии (зависит от природы вещества: молекулярной массы, пространственной конфигурации, степени ионизации и растворимости в липидах)

А – площадь мембраны

(С₁- С₂) – градиент концентрации по обе стороны мембраны

d – толщина мембраны.
Активный транспорт, т.е. перенос вещества против градиента концентрации (из области с меньшей концентрацией в область с большей концентрацией) не может идти самопроизвольно и характерен, главным образом, для природных соединений (глюкозы, аминокислот и др.) и чужеродных соединений, близких по структуре к природным субстратам.

Фильтрация через водные поры имеет значение для транспорта небольших гидрофильных молекул радиусом менее 4 А⁰, например, воды, мочевины и т.п.
Факторы, влияющие на абсорбцию чужеродных соединений

1. 
   Природа вещества. Все чужеродные вещества целесообразно разделить на две группы: органические и неорганические.
   

Органические вещества, в свою очередь, для понимания токсикокинетических закономерностей делятся на три группы:

а) Вещества нейтрального характера, не способные к ионизации (хлороформ, четыреххлористый углерод, бензол и др.). Всасывание этих веществ может происходить на всем протяжении желудочно-кишечного тракта, начиная с ротовой полости и заканчивая кишечником. Механизм всасывания – простая диффузия. Полнота и скорость всасывания прямо пропорциональны коэффициенту распределения масло/вода. Чем выше липофильные свойства вещества, тем оно быстрее и полнее всасывается в кровь.

б) Вещества кислотно-основного характера (слабые кислоты и слабые основания, алифатические и ароматические) всасываются из желудочно-кишечного тракта со скоростью, определяемой, главным образом, их константами диссоциации (ионизации) или величиной рКа (показателем ионизации).

Величина рКа равна значению рН, при котором вещество ионизировано на 50%. Коэффициент распределения масло/вода выше у недиссоциированных молекул, т.е. у веществ, находящихся в молекулярной форме, поэтому максимальное всасывание этих веществ будет происходить при соответствующих значениях рН:

-для слабых кислот рН = рКа – 2. К слабым кислотам можно отнести салициловую кислоту (рКа = 3), барбитураты (рКа = 7-8), фенол (рКа = 9,9);

-для слабых оснований рН = рКа + 2 . К слабым основаниям можно отнести большинство алкалоидов и синтетических азотсодержащих веществ, например, атропин (рКа = 9,6), хинин (рКа = 8,4).

Таким образом, кислоты, главным образом, всасываются в желудке,

где среда кислая (рН = 1-3), а основания – в кишечнике в слабощелочной среде (рН 8).

в) Ионизированные соединения (четвертичные аммониевые основания, например, прозерин, декаметоний) всасываются плохо, главным образом, в кишечнике. Отсюда, основной путь их введения – внутримышечный или внутривенный.

Всасывание неорганических веществ в желудочно-кишечном тракте возможно только в случае их диссоциации на ионы ( именно поэтому металлическая ртуть не всасывается). Катионы тяжелых металлов всасываются в основном в виде хелатных соединений с аминокислотами. Анионы проникают в кровь через водные поры.

2. 
   Концентрация вещества. С увеличением концентрации увеличивается и скорость всасывания.
   
3. 
   Состояние желудочно-кишечного тракта: скорость перистальтики, степень наполнения, характер наполнения и др.
   

Из желудочно-кишечного тракта чужеродные вещества попадают в кровь и разносятся по органам и тканям.
Распределение. Факторы, влияющие на распределение чужеродных веществ в организме.

На распределение органических веществ влияют следующие факторы:

1. Индекс липорастворимости (коэффициент распределения Кр. = м/в). Чужеродные соединения, хорошо растворимые в липидах и имеющие высокий коэффициент распределения, характеризуются тенденцией локализоваться в жировых тканях с простым распределением неионизированных молекул между внутриклеточными липидами и жидкостями организма. Таким образом ведут себя тиопентал, гексенал, хлорорганические пестициды, бензол, дихлорэтан и ряд подобных им веществ. Большинство других чужеродных органических соединений не имеют специфической абсорбции и в состоянии статического равновесия распределяются между тканями и кровью в соответствии с коэффициентом распределения ткань/кровь.

2.Способность проникать через клеточные мембраны. Свободно диффундировать через клеточные мембраны могут только те соединения, которые не связаны с белками плазмы или связаны не очень прочно. Чем прочнее связь “белок-вещество”, тем более длительное время вещество циркулирует в крови. В этом случае объект представляет особый интерес для химика-эксперта.

3.Сродство к макромолекулярным структурам и белкам. Белком плазмы, наиболее часто вовлекаемым в связывание чужеродных соединений, является альбумин, имеющий в составе одной молекулы до трёх тысяч азотсодержащих групп, за счёт которых альбумин образует комплексы в основном с веществами кислотного и амфотерного характера. Связывание с белками зависит от рН среды ввиду необходимости ионизации как белка, так и чужеродного соединения. Например, органические кислоты (бензойная, салициловая), барбитураты, сульфаниламиды, кумарины и др. ионизированы при рН крови ( 7,4) и способны вступать во взаимодействие с белками.

Кроме альбуминов, чужеродные соединения могут связываться с другими белками, например, глобулинами (морфин, кодеин), а также с нуклеиновыми кислотами (некоторые антибиотики и канцерогены).

Примеры: с белками сыворотки крови связываются диазепам (на 98%), фенобарбитал (на 50%), морфин (на 35%).

Значительное связывание с белками может привести к уменьшению скорости метаболизма и выведения чужеродных соединений из организма.

Распределение неорганических веществ в организме подчиняется иным закономерностям, связанным с физико-химическими взаимодействиями с биологическими структурами тканей. Наиболее характерная черта такого распределения – неравномерность (свинец накапливается в костях, мышьяк – в ногтях, волосах). В этом случае коэффициент распределения ткань/кровь, так удобно характеризующий распределение органических веществ, теряет смысл.