лекции токса. Лекции по токсикологической химии
 Скачать 5.01 Mb.
|
Метаболизм чужеродных соединенийБольшинство чужеродных соединений органической природы подвергается в организме животных и человека метаболизму ( от греческого слова metabole – превращение, переход из одного состояния в другое, перемена). Метаболизм чужеродных соединений направлен на введение в их молекулы группировок, обуславливающих увеличение полярности (гидрофильности или водорастворимости молекул) для ускорения выведения веществ почками и уменьшения токсичности. Эти превращения осуществляются состемой энзимов, главным образом, печени. Различают микросомальные реакции, в которых участвуют ферменты микросомальной фракции печени, и немикросомальные, которые катализируются ферментами, локализованными в других местах. Основываясь на химической природе этих реакций, их более детально можно классифицировать следующим образом: Основные пути биотрансформации чужеродных соединений:
а) микросомальное – алифатическое и ароматическое гидроксилирование; - эпоксидирование,
б) немикросомальное – окислительное дезаминирование; -окисление спиртов, альдегидов, -ароматизация алициклических соединений.
а) восстановление нитросоединений, азосоединений микросо- мальными ферментами; б) микросомальное восстановительное галогенирование; в) немикросомальное восстановление. 3. Гидролиз с участием микросомальных и немикросомальных ферментов. 4. Синтез (реакции конъюгирования): а) образование конъюгатов с глюкуроновой кислотой, б) образование сложных эфиров с серной и фосфорной кислотами; в) метилирование; г) ацетилирование; д) пептидная конъюгация. У большинства веществ метаболизм протекает в два этапа. На первом этапе идут несинтетические реакции (окисления, восстановления, гидролиза), на втором – реакции синтеза. Для того, чтобы вступить в реакции синтеза, вещество должно иметь в своей структуре соответствующие функциональные группы – NH2, -OH, -COOH и др. Если таких групп нет, то соединение может их получить с помощью одной из несинтетических реакций. Образующиеся в результате синтеза конъюгаты (парные соединения), как правило, не обладают токсичностью и легко выводятся из организма почками с мочой. Однако, конъюгаты с белковыми молекулами могут выступать в роли антигенов и приводить к выработке антител на исходное вещество. В результате при повторном приёме возникают аллергические реакции, вплоть до анафилактического шока. Факторы, влияющие на метаболизм чужеродных соединений
фекты ферментов, их изучением занимается фармакогенетика).
а) возраст и развитие ферментных систем; б) половые различия; в) гормональный фон; г) беременность; д) питание; е) патологические состояния, заболевания; ж) длительное применение лекарств.
а) стресс; б) ионизирующая радиация; в) стимулирование метаболизма чужеродными соединениями, г) ингибирование метаболизма чужеродными соединениями. Выделение чужеродных соединений Чужеродные соединения и их метаболиты выделяются, главным образом, с мочой и желчью. Однако они могут выводиться и с выдыхаемым воздухом, слюной, слезами, молоком, потом, секрецией в желудок и другие разделы желудочно-кишечного тракта. Выделение почками состоит из трёх различных процессов, а именно: клубочковой фильтрации, активного и пассивного канальцевого транспорта.
Выделяемые по механизму активного транспорта вещества конкурируют друг с другом, и скорость выделения одного изменяется при появлении другого. Этот феномен используется в фармакологической практике для замедления выделения лекарств и поддержания их концентрации в крови на терапевтическом уровне. 3.Пассивный канальцевый транспорт. Подобно другим биологическим мембранам канальцевый эпителий, в частности, в дистальных канальцах, ведёт себя как липопротеиновый барьер, пропуская липидорастворимые, неионизированные молекулы. Поэтому липидорастворимые соединения подвергаются обратному всасыванию (реабсорбции) в кровь посредством простой диффузии в дистальных канальцах нефрона. Соединения, плохо растворимые в жирах, реабсорбируются лишь частично (например, веронал). Более того, соединения, которые в моче ионизированы в большей степени, чем в плазме крови, имеют тенденцию к диффундированию через канальцевый эпителий из крови в клубочковый фильтрат. Величина рН мочи колеблется в норме между 4,8 и 7,5 (в среднем значение рН 5,8). Когда канальцевая моча более щелочная, чем плазма, в мочу легко проникают слабые кислоты с рКа = 3-7,5 (барбитураты, салицилаты, сульфаниламиды) и, наоборот, если канальцевая моча более кислая, в неё переходят слабые основания с рКа = 7-11. При рН мочи равной рН плазмы (7,4) экскреция не будет зависеть от величины рКа. Выделение с выдыхаемым воздухом. Многие летучие соединения, индекс липорастворимости которых мал, выделяются неизменёнными с выдыхаемым воздухом путём процесса, аналогичного перегонке с водяным паром. Бензол, фторбензол, хлорбензол выделяются по этому пути интенсивно, а бромбензол, нитробензол, анилин – менее интенсивно. Как правило, с воздухом выделяется нативное вещество и его ближайшие метаболиты (например, этанол и ацетальдегид). Очень редки случаи, когда в процессе метаболизма из нелетучих соединений образуются летучие. Тогда выделение также идёт через лёгкие. Выделение через желудочно-кишечный тракт играет значительно меньшую роль. Практическое значение этот путь имеет только для солей тяжёлых металлов и некоторых лекарственных и наркотических веществ (каннабиноиды на 65% выделяются с желчью, производное фенотиазина – тиоридазин – на 9%). Выделение чужеродных соединений в незначительной степени происходит также путём пассивного транспорта неионизированных молекул в секреты различных желёз. Нередко чужеродные вещества и их метаболиты выделяются сразу несколькими путями, например, этиловый спирт на 90% метаболизирует, и лишь 10% его выделяется в неизмененном виде, причём с выдыхаемым воздухом – 7%, 3% выделяется с мочой и в небольших количествах со слюной, потом и др. |