фармакология. Лекция 1 Общая фармакология Фармакология
 Скачать 0.87 Mb.
|
Лекция №12Средства, применяемые при коронарной недостаточности.Ишемическая болезнь сердца (ИБС) – это острое или хроническое заболевание, которое возникает в результате уменьшения или прекращения кровоснабжения миокарда в связи с поражением коронарных сосудов. ИБС возникает, когда развивается несоответствие между доставкой крови к сердцу и потребностью сердца в ней. Факторы риска: 1. Нерациональное питание (холестеринемия – атеросклероз). 2. Работа или учеба (стрессы). 3. Образ жизни: гиподинамия, вредные привычки. Этиология. 1. Атеросклероз. 2. Нарушение процессов нейрогуморальной регуляции коронарного кровообращения: Стресс (психический, физический). Выделение адреналина -адренорецепторы Спазм коронарных сосудов 3. Нарушение микроциркуляции в миокарде. Патогенез ИБС. Существует 2 патогенетические группы развития ИБС: Увеличение потребности сердца в кислороде. Формируется при: а) чрезмерной и частой стимуляции симпато-адреналовой системы; б) чрезмерной и неэкономической работе сердца (при пороках клапанов); в) детренированности (гипертрофии) миокарда; г) воспалении миокарда (миокардитах). 2.Уменьшение доставки крови (кислорода) к сердцу. Формируется при: а) сужении коронарных сосудов (атеросклеротические отложения); б) воспалении; в) гипоксии (гипоксической, циркуляторной, гистотоксической); г) хронической недостаточности сердца (нарушении насосной функции сердца); д) гипотензии. Классификация антиангинальных средств. I. Средства, уменьшающие потребность миокарда в кислороде: 1. Органические нитраты. нитроглицерин сустак нитронг тринитролонг нитросорбид эринит 2. Блокаторы кальциевых каналов. дилтиазем нифедипин (фенигидин) 3. -блокаторы (кардиоселективные 1-блокаторы). талинолол окспренолол метапролол II. Средства, увеличивающие доставку кислорода к миокарду: 1. Ингибиторы фосфодиэстеразы. но-шпа эуфиллин папаверин карбокромен 2. Ингибиторы аденозиндезаминазы. дипиридамол (курантил) 3. Антиагреганты. ацетилсалициловая кислота (аспирин) 4. Коронарорасширяющие средства, рефлекторного действия (коронаролитики). валидол III. Средства, увеличивающие устойчивость сердечной мышцы к гипоксии: 1. Средства, нормализующие электролитный баланс в миокарде. калия хлорид аспаркам (панангин) калия оротат 2. Антиоксиданты. витамин Е витамин С кверцетин 3. Средства, нормализующие окислительно-восстановительные процессы в миокарде: цитохром С рибоксин фосфаден Нитроглицерин. Является производным глицерина СН2 О NО2 СН О NО2 СН2 О NО2 Нитроглицерин практически не влияет на диаметр коронарных сосудов. Под действием нитроглицерина происходит накопление в эндотелии сосудов EDRF – релаксирующего фактора, что приводит к расширению сосудов. Так как природа EDRF включает в себя NO-группу, то нитроглицерин является донатором NO группы. Происходит расширение сосудов как емкостных, так и резистентных, поэтому уменьшается как пред-, так и постнагрузка на сердце. П  роцессы, происходящие Повышение концентрации NO в  эндотелии  Процессы, происходящие Гуанилатциклаза (повышение концентрации) в  мышечном слое сосудов ГТФ ц-ГМФ ГМФ  ц-ГМФкиназа (неактивная) ц-ГМФкиназа (активная)  Белок Белок-РО4расширение сосудов Блокаторы кальциевых каналов. Ионы кальция, проходя по своим каналам внутрь клетки участвуют в мышечном сокращении. При блокаде кальциевых каналов кальций не заходит в клетку, мышечного сокращения не происходит, а наоборот расслабление, что сопровождается расширением сосудов. Дезагреганты (аспирин). Фосфолипиды фосфолипаза Составные части: глицерин, РО4, ненасыщенные жирные кислоты – арахидоновая кислота циклооксигеназа Циклические эндоперекиси Простагландины Тромбоксан Простациклин 1. Тромбоксан: - повышает агрегацию тромбоцитов; - способствует сужению сосудов. 2. Простациклин: - снижает агрегацию тромбоцитов; - способствует расширению сосудов. 1. Тромбоксан локализован в тромбоцитах, а простациклин содержится в эндотелии сосудов. 2. Циклооксигеназа тромбоцитов более чувствительна к действию аспирина, чем циклооксигеназа эндотелиоцитов. 3. ЦОГ тромбоцитов ингибируется ацетилсалициловой кислотой необратимо, а ЦОГ эндотелия сосудов – обратимо. Наиболее оптимальная доза введения аспирина как дезагреганта - 0,5 мг/кг 1раз в 3 дня. Ингибиторы аденозиндезаминазы. 1 2 3 4 5 АТФ ц-АМФ АМФ Аденозин Инозин Гипоксантин 6 Ксантин Мочевая кислота выводится с мочой Ферменты, участвующие в обмене АТФ: 1. Аденилатциклаза. 2. Фосфодиэстераза. 3. Нуклеотидаза. 4. Аденозиндезаминаза. 5. Нуклеозидфосфорилаза 6. Ксантиноксидаза. ц-АМФ является эндогенным антигипоксантом сосудорасширяющего типа действия. Аденозин является коронаролитиком и антигипоксантом. При применении средств, блокирующих фосфодиэстеразу, происходит накопление ц-АМФ, а при применении ингибиторов аденозиндезаминазы происходит увеличение и накопление аденозина. Средства, применяемые при инфаркте миокарда. 1. Для купирования болевого синдрома – наркотические анальгетики, нейролептаналгезия, иногда ингаляционные наркотические средства. 2. Для восстановления ритмичной деятельности сердца – противоаритмические средства. 3. Для профилактики тромбообразования и нормализации свертывающей функции крови - антикоагулянты, антиагреганты и фибринолитики. 4. Для восстановления кислотно-основного равновесия при образовании некротической зоны - щелочные препараты. ЛЕКЦИЯ №13 Средства для наркоза. Общие анестетики – это группа Л.С., которые при введении в организм различными путями вызывают временную (обратимую) потерю сознания, всех видов чувствительности, снижение мышечного тонуса, рефлекторной активности, при сохранении жизненно-важных функций. История хирургии и обезболивания при оперативных вмешательствах уходит своими корнями в древность. Еще в 15 веке до нашей эры египтяне пытались использовать при борьбе с болью корень мандрагоры, дурман и др. растения. Позже к этому стали добавлять алкоголь. Однако, все эти ЛС малоэффективны и любое оперативное вмешательство было невозможно из-за отсутствия достаточной анестезии. Во избежание болевого шока хирурги стремились проводить оперативное вмешательство в максимально короткое время. Хирургическое лечение стало эффективно лишь к 1772 г., когда Джозеф Пристли (священник) получил в чистом виде закись азота. Также начало подлинному триумфу обезболивания положило открытие анестезирующих свойств эфира. 16 октября 1848 г. Мортон публично продемонстрировал обезболивающее действие паров эфира – этот день принято считать Днем рождения общей анестезии, когда наука получила контроль над болью. В 1847 г. Симпсон открыл анестетик-хлороформ. В том же году был предложен хлористый этил. С 1934 г. стали использовать трихлорэтилен. В последующие два десятилетия активно использовались фторсодержащие анестетики. В 1956 г. Равентос предложил фторотан. Необходимость в значительном числе однотипно действующих средств обусловлена: Отсутствием «идеального» анестетика, полностью удовлетворяющего требованиям практики; При разных условиях хороши различные анестетики; Целесообразность сочетания препаратов, что позволяет максимально использовать достоинства каждого из них и свести к минимуму недостатки. КЛАССИФИКАЦИЯ. Ингаляционные анестетики (вводятся через дыхательные пути). а) летучие жидкости - диэтиловый эфир - фторотан - метоксифлуран - изофлуран - энфлуран б) газообразные вещества - закись азота - циклопропан 2. Неингаляционные анестетики (как правило вводятся внутривенно) а) производные барбитуровой кислоты – тиопентал натрия. б) производные прегненалона – предион - альтезин в) производные эугенола – пропанидид (сомбревин) г) производные циклогексанона – кетамин д) производные ГАМК – оксибутират натрия МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ. Последовательность выключения: головной мозг—спинной мозг—центры продолговатого мозга (дыхательный центр, сосудодвигательный центр). Принято считать, что принципиальный механизм ингаляционного и неингаляционного наркоза един, хотя в деталях действие отдельных препаратов на ЦНС различается. При изучении М.Д. препаратов данной группы, существовало несколько теорий: Теория Насонова – при изучении клеточного и органного наркоза: а) клеточный наркоз — требует значительно большего количества наркотических средств. Теория Насонова (теория паранекроза) — наркоз (клеточный) наступает на границе жизни и смерти, поэтому получил название паранекроза. б) органный наркоз — требует значительно меньшее количество наркотических средств; явления некроза не развивается. Характерным для наркоза является его обратимость, через некоторое время все функции восстанавливаются. Глубина наркоза—зависит от его концентрации. Однако для объяснения механизма взаимодействия анестетиков с клетками широко привлекаются физико-химические закономерности. Наиболее жизнеспособной оказалась липоидная - теория Овертона-Мейера и усовершенствована Н.В. Лазаревым, которая состоит из 3 постулатов: все липофильные химически инертные соединения обладают свойством анестетиков. сила наркотического действия пропорциональна липофильности. ЦНС весьма богатая липидами ткань, склонна избирательно сорбировать анестетики, которые накапливаются в ее мембранах. Накопление анестетиков в гидрофобных зонах мембран ведет к изменению тонкой структуры липидной фазы и ассоциированных с липидами белков, что сопровождается нарушением ряда свойств мембран. В результате внедрения молекул анестетика липидная основа набухает, в результате чего суживаются ионные каналы. Ионы Na имеют значительно большую гидратную оболочку, чем ионы K, поэтому в фазу возбуждения Na не проникает в клетку, нарушается процесс деполяризации, и при отсутствии передачи импульса развивается наркотическое состояние. Кроме того, страдает также выход медиаторов ЦНС из гранул или везикул через пресинаптическую мембрану. Третьим следствием высказанного действия ЛС является нарушение структурно-функциональной организации ферментов дыхательной цепи в мембранах митохондрий и, возможно, перемещения через мембраны крупных ионов. В результате снижается интенсивность дыхания клеток, потребление О2 мозгом и организмом в целом, снижается продукция АТФ. Наряду с изложенным резорбтивным действием, средства для наркоза оказывают местное действие (эфир) и рефлекторное (возбуждение рефлексов верхних дыхательных путей – угнетение дыхания, повышается тонус сосудов, повышается АД; Рефлекс с нижних дыхательных путей – учащение ЧДД, ЧСС, снижение тонуса сосудов, понижение АД). Ингаляционные наркотические средства: Ингаляцию летучих жидкостей и газообразных веществ проводят при помощи интубационной трубки (интратрахеальный наркоз) или наркозную маску с воздуховодами (масочный наркоз). С целью точного дозирования анестетика используется специальная аппаратура, которая сводит к минимуму возможность передозировки, позволяет добавлять в дыхательную смесь необходимую концентрацию О2, проводить при необходимости ИВЛ. Из организма общие анестетики выводятся легкими. Элиминацию их можно форсировать при помощи усиленной ИВЛ. Требования к ингаляционным анестетикам: 1. Высокая наркотическая активность 2. Большая наркотическая широта, т.е. достаточное соотношение концентраций анестетика в крови, вызывающих нужный уровень хирургического наркоза и концентраций, приводящих к параличу жизненно-важных функций (чаще дыхательного центра). 3. Высокая анальгезирующая активность, которая позволила бы использовать анестетик для аналгезии без выключения сознания, потенциировала защитное действие средств премедикации против хирургической «агрессии» и сохранялась в ближайшем посленаркозном периоде. 4. Хорошая управляемость наркозом – быстрое введение, хорошая регулируемость его глубины при изменении концентрации анестетика во вдыхаемой смеси, быстрое пробуждение без выраженной посленаркозной депрессии. 5. Отсутствие стадии возбуждения – при введении в наркоз и выходе из него. 6. Отсутствие раздражающего действия на слизистые дыхательных путей, которое вызывает чувство удушья и на сосудодвигательный центр. 7. Отсутствие токсического влияния на печень и почки. 8. Ряд технических условий – длительность хранения, невоспламеняемость, удобство и простота в применении. К сожалению ни один из существующих препаратов полностью не соответствует вышеперечисленным требованиям, - каждый обладает своими преимуществами и недостатками, что позволяет клиницисту осуществить рациональный выбор с учетом характера патологии у больного и условий проведения наркоза. Независимо от индивидуальных особенностей больных, в клинической картине наркоза удается выделить следующие стадии, последовательно сменяющие друг друга по мере углубления наркотического сна (на примере эфира): 1 – стадия аналгезии. Обычно продолжается 6-10 минут, характеризуется постепенной утратой болевых ощущений при частичном сохранении тактильной, температурной чувствительности и сознания. Частично развивается амнезия. Несколько повышена ЧСС. Раздражающее действие на слизистые дыхательных путей. Это протекает за счет того, что малые концентрации ЛС избирательно угнетают афферентный вход в активирующую систему ствола мозга. Кроме того, отмечается выброс эндогенных анальгетиков. В эту стадию проводить операцию нельзя. 2 – стадия возбуждения. Продолжается 1-3 минуты, проявляется двигательным беспокойством, речевым возбуждением, нарушением дыхания. Сознание утрачено, все виды рефлексов повышены, любое раздражение усиливает симптомы этой стадии, тонус скелетной мускулатуры повышен. Как свидетельствуют результаты исследований этой стадии И.П. Павлова, это протекает за счет угнетения корковых нейронов – снятия тормозных влияний коры на нижележащие отделы мозга; усиление потока афферентных импульсов с верхних дыхательных путей, сосудов, легких, рецепторы которых раздражаются эфиром. Любое вмешательство противопоказано в эту стадию, а задача анестезиолога – максимально быстро пройти эту стадию (увеличить концентрацию эфира). 3 – стадия хирургического наркоза. Это время проведения оперативного вмешательства. Наступает по мере углубления наркоза. Возбуждение коры ослабевает, и наркотическое угнетение распространяется на кору и нижележащие отделы ЦНС. Наступление этой стадии характеризуется: дыхание ритмичное, глубокое, нормализация АД, пульс урежается, тонус мышц снижен. Различают три уровня наркоза: ІІІ1 – легкий наркоз – сознание и ощущение боли утрачены. Дыхание активное, при помощи межреберных мыщц и диафрагмы. Зрачки умеренно сужены, (гипоксии нет), АД в норме. ІІІ2 - повышение концентрации наркотического средства – зрачки расширены, реакция на свет вялая (повышается гипоксия), АД в норме, пульс не изменен (несколько снижен), снижена амплитуда дыхательных движений. Тонус мышц передней брюшной стенки понижен. Большинство операций проводятся на данном уровне наркоза. ІІІ3 – глубокий наркоз - дальнейшая гипоксия, зрачки расширены, АД понижено, амплитуда дыхательных движений снижена, угнетение жизненно важных центров, тонус мышц не определяется. Глубокое угнетение процессов в коре головного мозга. Этот уровень непосредственно граничит с передозировкой. Особое внимание необходимо анестезиологу, т.к. может быть резкое изменение дыхания и снижение АД. ІІІ4 - не рекомендуется его достижение, так как газообмен сильно снижается, ЦНС и рефлексы угнетаются, зрачки сильно расширены. ІІІ5 - передозировка – максимальное расширение зрачков, дыхание не определяется, тонуса мышц нет, на ЭЭГ – небольшие колебания потенциала, рефлексы отсутствуют 4 – стадия пробуждения. Начинается сразу после прекращения вдыхания анестетика. Длительность 20-40 минут, но бывает (до нескольких часов) посленаркозная депрессия. 92% эфира выводится легкими, а 8% - кожей, почками, кишечником. Восстановление рефлексов – в обратной последовательности их исчезновению. Недостатки эфирного наркоза: Отрицательное влияние на тонус сосудов и деятельность сердца; Отрицательное влияние на функции печени; Отрицательное влияние на клубочковую фильтрацию в почках; В крови выраженный ацидоз; Ухудшение тканевого кровотока; Сильно выражены тошнота, рвота. Фторотан – летучая жидкость со сладким запахом и температурой кипения 49-51 0С. Это наиболее сильный анестетик – в 3 раза сильнее эфира и в 50 раз закиси азота, однако лишен анальгезирующих свойств, в связи с чем для ингаляционной анальгезии он не используется. Наркоз наступает при вдыхании 2-2,5 об.% (0,83-1,04 ммоль/л) через 3-5 минут. Особенность фторотанового наркоза – все стадии, как и у эфирного наркоза, но стадия анальгезии плохо выражена, а стадия возбуждения отсутствует. Пробуждение быстрое, депрессия и рвота отсутствуют. 75% препарата выводится почками, при этом фторотан может оказывать на них неблагоприятное воздействие. Умеренно угнетает дыхательный центр, снижает сократимость миокарда, снижает АД (ганглиоблокирующий, миотропный сосудорасширяющий и адренолитический эффект). В большей степени, чем у эфира выражено гепатотоксическое действие. Однако, фторотан ингибирует симпато-адреналовую систему, в связи с чем отсутствует метаболический ацидоз. Закись азота (N2О) – бесцветный газ, в 1,5 раза тяжелее воздуха. Особенностью данного наркоза является моментальное наступление наркоза без стадии возбуждения, а также быстрое пробуждение. Обладает слабым общеанестезирующим действием без достаточной релаксации мышц. Оптимальное соотношение в смеси N2О и О2 – 80% к 20%, когда отсутствуют признаки гипоксии. Смесь 90% N2О и 10% О2 обеспечивает поверхностный наркоз с признаками гипоксии. Поэтому N2О всегда комбинируют с более сильными анестетиками – эфиром, фторотаном. N2О обладает весьма высокой анальгезирующей активностью. Возможность применения N2О в родах и не обладает раздражающим действием на слизистые дыхательных путей, не усиливает секрецию слюнных и бронхиальных желез, не оказывает негативного воздействия на сердечно-сосудистую систему и печень, однако имеются сведения о неблагоприятном действии на гемопоэз – тромбоцитопения, агранулоцитоз. Неингаляционные анестетики. Преимущества неингаляционного наркоза: быстрое, незаметное для больного, введение в наркоз с максимальным устранением психической травмы; возможность проведения наркоза с помощью простейших технических средств (шприц, система), причем наркотизация может начинаться прямо в палате, что очень важно при вводном наркозе у детей; отсутствие раздражения дыхательных путей, отсутствие неблагоприятного воздействия на паренхиматозные органы, редко тошнота и рвота после наркоза. Недостатки неингаляционного наркоза: низкая управляемость его глубиной и невозможность быстро прекратить анестезию в нужный момент при использовании длительно действующих препаратов, склонность анестетиков к кумуляции в организме, что ограничивает возможность их повторного применения через небольшие интервалы времени и затрудняет использование при продолжительных операциях. Виды наркоза: Вводный наркоз – необходим для проведения интубации трахеи, и переход на ингаляционный наркоз с доведением его до нужного уровня хирургической стадии, минуя стадию возбуждения. Длительность вводного наркоза составляет 10-20 минут. В данном случае позитивным качеством неингаляционного анестетика выступает его способность подавлять глоточный и ларингеальный рефлексы. Базисный наркоз – обеспечивает неполный анестетический фон на период основных этапов операции. Нужная глубина хирургического обезболивания достигается наслоением ингаляционной анестезии. Самостоятельный (мононаркоз) – при использовании одного анестетика. Мононаркоз используют: В амбулаторной хирургии, длительностью на 3-6 минут с возможностью повторного введения анестетика. Для обеспечения средних по объему и длительности оперативных вмешательств (на 60 минут и более) с возможностью повторного введения анестетика без явлений кумуляции. Таким образом, в медицинской практике необходимо использовать неингаляционные анестетики разной продолжительности действия – ультракороткого (сомбревин), 3-6 минут действия; - короткого (тиопентал натрия), 15-30 минут; - длительного действия (натрия оксибутират), 90 и более минут. Сомбревин (производное эугенола) – ультракороткого действия. Наркоз развивается через 20 секунд при внутривенном введении в дозе 4-8 мг/кг в зависимости от целей анестезии и статуса больного. Оказывает стабилизирующее действие на мембраны и тормозит входящий натриевый ток, вызывая, тем самым, анестезию. Очень быстро гидролизуется эстеразами крови, поэтому коротко действует. Кумуляция отсутствует, обратимость наркоза полная и быстрая. В отличие от других анестетиков сомбревин прямо действует на кору больших полушарий и «выключает» их функцию. Недостатки: сомбревин оказывает негативное влияние на сердечно-сосудистую систему (остановка сердца с частотой 2 случая на 5000 наркозов), стимулирует моторные центры. Отмечаются аллергические реакции в виде бронхоспазма и сыпи кожных покровов. Кетамин – быстрый анестетик с непродолжительным (до 30 минут) действием и высокой анальгезирующей активностью. Вызывает «диссоциированный наркоз», т.к. избирательно блокирует таламо-кортикальные связи с дезорганизацией афферентной чувствительности мозга. Используют при кратковременных операциях, не требующих релаксации. Возможно применение в родах, не угнетает сократимость миометрия. Способ применения внутривенно, 1-3 мг/кг, внутримышечно – 6-10 мг/кг. Недостатки: - повышает тонус симпато-адреналовой системы, в связи с чем противопоказан при повышенном АД. - тахипноэ - дезориентация в посленаркозном периоде - галлюцинации - возбуждение. Тиопентал натрия (производное барбитуровой кислоты) - при внутривенном введении наркоз наступает «на игле». Тиопентал натрия быстро проникает в головной мозг, сердце, печень, почки, и в эту фазу вызывает наркоз. В последующие 20 минут препарат депонируется в коже, подкожно-жировой клетчатке, мышцах – это пробуждение больного, но не за счет инактивации наркозного средства. Переход тиопентала натрия в кровь является результатом развития посленаркозной депрессии. Тиопентал натрия действует на ретикулярную формацию, возрастает порог ее возбудимости, понижается тонус коры больших полушарий, и сознание утрачивается. Препарат прямо угнетает некоторые центры коры (двигательную зону). Потребление кислорода мозгом при этом снижается на 50%, что нередко используется при тяжелых травмах головного мозга. Показания: вводный наркоз, базис-наркоз в сочетании с этиловым эфиром и закисью азота. Наркоз достигается при внутривенном введении 1% или 2% раствора 200-350 мг, но не более 1 гр. Недостатки: - сильное угнетение ЦНС; - бронхоспазм; - угнетает миокард и компенсаторные реакции сосудов. Противопоказания: заболевания печени, тяжелые интоксикации, сепсис. Помощь при передозировке: бемегрид – антидот производных барбитуровой кислоты. После введения этого препарата сознание восстанавливается, и уменьшаются явления интоксикации подача кислорода, ИВЛ, кордиамин (внутривенно, внутримышечно 3-5 мл с интервалом 5-10 минут медленно 2-3 раза), норадреналин, кофеин (внутривенно из расчета 2-50 мг/кг), при этом повышается активность дыхательного центра. Оксибутират натрия – нормальный метаболит мозга, который образуется в ходе деградации ГАМК. Хорошо проникает через гемато-энцефалический барьер. Повышает проницаемость для ионов хлора, выход ионов калия, наблюдается гиперполяризация мембран, задержка выхода медиатора, блокируется межнейронная передача импульсов. Его принципиальное отличие заключается в медиаторном типе действия. Препарат оказывает антигипоксическое действие, повышает резистентность организма к кислороду, улучшает показатели кислотно-основного состояния. Наркоз наступает при внутривенном введении 100-120 мг/кг через 7-10 минут. Длительность наркоза составляет от 40 минут до 2 часов и более. Таким образом, выбор анестезии и ее метода проведения зависит от общего состояния больного, характера заболевания, степени проявления, сопутствующей патологии, вида и объема операции. Очень часто применяют комбинирование анестетиков с производными бенздиазепинов (мидазолам) – для индукции в наркоз. Если необходима релаксация – курареподобные Л.С., управляемая гипотония – ганглиоблокаторы, с целью достижения нейролептанальгезии – фентанил и дроперидол. Такая комбинация приводит к общему обезболиванию, подавлению вегетативных реакций, психической заторможенности, но больной находится в сознании, только в больших дозах отмечается потеря сознания. Лекция 14 Аналептики. Лекарственные средства, влияющие на функции органов дыхания. |