фармакология. Лекция 1 Общая фармакология Фармакология
 Скачать 0.87 Mb.
|
Взаимодействие препаратов в организме после их всасывания:Связывание с белками. ЛС могут взаимодействовать непосредственно в плазме (протамин и гепарин, деферроксамин и железо, димеркапрол и мышьяк); Взаимодействие за места связи с белками плазмы. При использовании двух и более ЛС, одно из которых обладает меньшим сродством к белку, происходит его вытеснение. Если препарат активен, то он может вытеснить ранее введенное ЛС из мест связи с белками, и тогда концентрация свободной фракции первого препарата увеличивается с усилением фармакологической активности (салицилаты, бутадион, клофибрат вытесняют из связи с белком антикоагулянты непрямого действия и увеличивают частоту внутренних кровотечений); Если ЛС, вытесненное из связи с белком, распределится в большом объеме, тогда увеличение концентрации в плазме его свободной фракции не столь существенно (имипрамин (имизин) связывается с белками на 95%, но у него большой объем распределения (100 л/70 кг), поэтому взаимодействие с другими ЛС, вытесняющими его из мест связи с белками, не имеет существенного значения. Однако проблемы могут возникнуть с НПВС, т.к. они находятся в крови преимущественно в связанном состоянии и отличаются небольшим объемом распределения. Нежелательные эффекты чаще развиваются, если вытесняющий препарат применяют прерывисто или в разных дозах, и будут особенно выражены, если требуется тщательно следить за концентрацией в плазме одного из препаратов. Клинически важные последствия могут быть, если из связи с белками вытесняются антикоагулянты или пероральные гипогликемические средства. Конкурентное вытеснение может происходить и на уровне тканевых белков. Хинидин вытесняет дигоксин из мест связи с ними. Кроме того, он нарушает экскрецию дигоксина почками, поэтому появляется риск повышенной токсичности дигоксина, если дополнительно назначают хинидин без соот- ветствующего снижения дозы дигоксина. Распределение. ЛС, влияющие на кровоснабжение органов и тканей, могут нарушать распределение других препаратов (у больных с застойной ССН при назначении спазмолитических средств в сочетании с кардиотоническими возрастает эффект диуретиков). ЛС, улучшающие реологические свойства крови (трентал, ксантинола никотинат, дипиридамол), уменьшая вязкость крови, агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, способствуют изменению распределения ЛС в участках органов, ранее недоступных для действия ЛС вследствие нарушения микроциркуляции. При интрабронхиальном введении ЛС больным с явлениями бронхоспазма наряду с применением специфических ЛС следует назначить β-адреностимуляторы, расширяющие бронхи и способствующие поступлению ЛС в нижние участки бронхиального дерева. Вместе с тем взаимодействие ЛС может нарушить распределение ЛС, способствовать увеличению концентрации в одном участке и снижению в другом, что чревато не только уменьшением выраженности эффекта, но и возможностью развития побочных эффектов (применение спазмолитиков приводит к перераспределению кровотока и уменьшению доставки препарата в область, кровоснабжаемую склерозированным сосудом – синдром «обкрадывания»). Метаболизм. Известно более 300 ЛС, способных влиять на метаболизм в печени, угнетая или стимулируя активность гепатоцитов. индукция ферментов. Индукторами ферментов печени являются, снотворные средства (барбитураты, хлоралгидрат), транквилизаторы (диазепам, хлордиазепоксид, мепробамат), нейролептики (аминазин, трифтазин), противосудорожные (дифенин), противовоспалительные (бутадион амидопирин) средства, хлорированные инсектициды (дихлордифенилтрихлорэтан (ДДТ), пищевые добавки, алкоголь, кофе. В небольших дозах некоторые ЛС (фенобар6итал, бутадион, нитраты могут стимулировать собственный метаболизм (аутоиндукция). При совместном назначении двух ЛС, одно из которых индуцирует печёночные ферменты, а второе метаболизируется в печени, дозу последнего необходимо увеличить, а при отмене индуктора — снизить. Классический пример такого взаимодействия — сочетание антикоагулянтов непрямого действия и фенобарбитала. Доказано, что в 14% случаев причина кровотечений при лечении антикоагулянтами — отмена ЛС, индуцирующих микросомальные ферменты печени. Ингибиторы ферментов. К ЛС, угнетающим активность ферментов печени, относят наркотические анальгетики, некоторые антибиотики (актиномицин), антидепрессанты, циметидин и др. В результате применения комбинации ЛС, одно из которых ингибирует ферменты печени, замедляется скорость метаболизма другого ЛС, повышаются его концентрация в крови и риск побочных реакций. Так, антагонист гистаминовых Н,-рецепторов циметидин дозозависимо угнетает активность ферментов печени и замедляет метаболизм антикоагулянтов непрямого действия, что повышает вероятность кровотечений, а также β-адреноблокаторов, что приводит к выраженной брадикардии и артериальной гипотензии. Способность одних препаратов нарушать метаболизм других иногда специально используют в медицинской практике. Например, тетурам применяют при лечении алкоголизма. Этот препарат блокирует метаболизм этилового спирта на стадии ацетальдегида, накопление которого вызывает неприятные ощущения. взаимодействие ЛС на уровне метаболизма может реализовываться через изменение печёночного кровотока. Известно, что лимитирующие факторы метаболизма препаратов с выраженным эффектом первичной элиминации (пропранолол, верапамил и др.) — величина печёночного кровотока и в значительно меньшей степени активность гепатоцитов. В связи с этим любые ЛС, уменьшающие регионарное печёночное кровообращение, снижают интенсивность метаболизма данной группы препаратов и повышают их содержание в плазме крови. Выведение из организма. Главным механизмом взаимодействия ЛС в почках считают конкуренцию слабых кислот и слабых оснований за механизмы активного канальцевого транспорта. В связи с тем, что на степень ионизации вещества большое влияние оказывает кислотность раствора, колебания рН, вызываемые другими препаратами (повышение рН бикарбонатом натрия и снижение его аскорбиновой кислотой), могут существенно изменить выведение ЛС. Так, при щелочной реакции мочи увеличивается общий клиренс "кислых" препаратов (бутадиона, барбитуратов, САА). Поэтому при лечении САА для предупреждения развития их побочных эффектов (кристаллурия) рекомендовано щелочное питьё. Этот факт нередко используют на практике для лечения отравлений барбитуратами. Наоборот, выведение кодеина, морфина, новокаина возрастает при кислой реакции мочи. Таким образом, результат взаимодействия ЛС в фармакокинетической фазе — изменение всасываемости, биодоступности, распределения, связи с белком, интенсивности метаболических процессов и выведения, что в конечном итоге обусловливает изменение концентрации препарата в крови. Фармакокинетическое взаимодействие препаратов нередко бывает непредвиденным, так как фармакокинетика многих ЛС изучена ещё недостаточно. Фармакодинамическое взаимодействие. Взаимодействие в месте приложения действия. Все виды фармакодинамического взаимодействия осуществляются в местах действия ЛС. В результате фармакодинамического взаимодействия может происходить усиление или уменьшение как основного, так и побочного эффектов ЛС. Взаимодействие на уровне специфического рецептора может быть продемонстрировано многочисленными примерами конкуренции за специфические рецепторы. Это, например, имеющие большое клиническое значение взаимоотношения избирательно действующих антагонистов: ацетилхолин и холиноблокаторы; α- и β-адреноблокаторы с катехоламинами. При передозировке агонистов (холиномиметики, антихолинэстеразные средства, адреномиметики) к наиболее предпочтительным средствам лечения относятся их антагонисты. Конкуренция за рецептор может происходить между ЛС однонаправленного (агонистами) и противоположно направленного (антагонистами) действия. Примером может служить одновременное или последовательное назначение α-адреноблокаторов и адреналина. На фоне блокады α-адренорецепторов, вызванной, например, фентоламином, адреналин вызывает не повышение АД, а его снижение. Изменение фармакокинетики на уровне рецептора происходит из-за того, что одно ЛС может влиять на активный транспорт, местный метаболизм и связь другого ЛС с неспецифическими рецепторами. Одним из наиболее демонстративных клинических примеров считают – усиление анальгезии при сочетании сосудосуживающих средств и местных анестетиков. Резерпин нарушает депонирование катехоламинов, разрушаемых МАО, что приводит уменьшению их запаса. Ингибиторы МАО, подавляя разрушение катехоламинов, увеличивают концентрацию, что может привести к повышению АД. Разновидность конкурентного взаимодействия за связь с рецептором — антагонизм между атропином, блокирующим М-холинорецепторы, и ингибиторами АХЭ, повышающими содержание АХ. Взаимодействие может проявляться изменением чувствительности специфических рецепторов вследствие прямого (например, повышение чувствительности миокарда к адреналину во время фторотанового или циклопропанового наркоза) или опосредованного (уменьшение чувствительности миокарда к сердечным гликозидам в результате снижения содержания К, вызванного диуретиками) Изменение кишечной микрофлоры, вызываемое противомикробными средствами, приводит к нарушению синтеза ими витамина К и тем самым потенцирует эффект антикоагулянтов непрямого действия. Взаимодействие на различных уровнях регуляции происходит при независимом друг от друга влиянии ЛС на различные органы или ткани, образующие часть физиологической системы; возможна также блокада или стимуляция последовательных этапов биологического процесса. Например, комбинация двух препаратов, влияющих на функцию симпатической нервнойсистемы на разных уровнях (клонидин и ганглиоблокаторы), или совместное применение сердечных гликозидов, вазодилататоров и диуретиков у больных с ХСН приводит к комплексному воздействию на различные звенья регуляции системы кровообращения. Широкое распространение с целью повышения эффективности гипотензивной терапии получило комплексное назначение миотропных вазодилататоров, β-адреноблокаторов и диуретиков. В заключение необходимо отметить специфический вид взаимодействия — влияние ЛС на результаты лабораторных исследований. Например, пропранолол повышает уровень в крови тироксина (Т4), снижает уровень глюкозы и может пролонгировать гипогликемию, вызываемую инсулином. Изменяются и результаты анализов мочи, например хинин, хинидин, никотиновая кислота, рибофлавин, тетрациклины, при назначении в больших дозах изменяют показатели содержания в моче катехоламинов; выведение катехоламинов повышает, например, нитроглицерин, блокаторы кальциевых каналов. Возможны неконкурентные взаимоотношения между ЛС. Клинически важными нежелательным последствиями взаимодействия ЛС на уровне рецептора являются: снижение эффективности симпатолитиков под влиянием симпатомиметиков непрямого действия (большинство анорексигенных средств и трициклических антидепрессантов); повышение АД при одновременном применении левадопы и ингибиторов МАО; усиление эффектов симпатомиметиков, являющихся субстратом для МАО (фенилэфрин. мезатон, орципреналин, тирамин пищевого происхождения после применения ингибиторов МАО), так как вместо разрушения в стенке кишечника они быстро всасываются; трициклические антидепрессанты потенцируют действие катехоламинов; неомицин и стрептомицин вызывают нервно-мышечную блокаду и усиливают действие кураре, будучи их синергистами; мочегонные тиазидового ряда потенцируют действие кураре, возможно, в результате гипокалиемии. Рациональные сочетания препаратов служат основой эффективной терапии при многих заболеваниях. Знание основных положений взаимодействия позволяет сформулировать цель проведения комплексной фармакотерапии - при уменьшении дозы ЛС получить такой же или более выраженный клинический эффект, что и при монотерапии, и снизить степень вероятности побочных эффектов. Содержание Общая фармакология ………………………………………………….1 Общая фармакология (продолжение) ………………………………...7 3-5. Фармакология вегетативной нервной системы……………………..13 6. Наркотические анальгетики…………………………………………..24 7. Ненаркотические анальгетики ……………………………………….31 8. Противоэпилептические и противопаркинсонические средства …..36 9. Психотропные средства (нейролептики, соли лития) ………………43 10. Транквилизаторы. Седативные средства. Антидепрессанты. Психостимуляторы …………………………………………………….49 11. Ноотропные средства. Адаптогены. Актопротекторы ……………...58 12. Средства, применяемые при коронарной недостаточности ………...65 13. Средства для наркоза ………………………………………………….71 14. Средства, влияющие на функции органов дыхания ………………...83 15. Сердечные гликозиды …………………………………………………91 16. Гипотензивные средства ………………………………………………96 17. Мочегонные средства ………………………………………………..104 18. Противоаритмические средства ……………………………………..110 19. Средства, влияющие на свертывающую систему крови …………..118 20. Противосклеротические средства …………………………………...126 21. Гормональные препараты ……………………………………………135 22. Гормональные препараты (продолжение)…………………………..143 23. Лекарственные средства, влияющие на процессы воспаления и аллергии ……………………………………………………………….154 24. Лекарственные средства, влияющие на иммунитет ………………..162 25. Соли щелочных, щелочноземельных металлов, кислоты, щелочи..171 26. Антисептические и дезинфицирующие средства ………………….176 27. Химиотерапевтические средства. Антибиотики……………………185 28. Антибиотики (продолжение)…………………….…………………...191 29. Сульфаниламидные препараты. Антибактериальные препараты разного химического строения ……………………………………..200 30. Взаимодействие лекарственных средств …………………………..208 |