фармакология. Лекция 1 Общая фармакология Фармакология

• Название: Лекция 1 Общая фармакология Фармакология
• Анкор: фармакология
• Дата: 30.06.2022
• Размер: 0.87 Mb.
• Имя файла: 503.doc
• Тип: Лекция; #621228
• страница: 12 из 16

Анаболические стероиды

Исходя из особенностей строения, они имеют различные механизмы гормональной активности.

Принципы механизмов действия препаратов нестероидной природы.

Эти препараты являются гидрофильными соединениями и, следовательно, внутрь клетки проникать не могут. Поэтому нестероидный гормональный препарат, поступив в организм, подойдя к клетке, взаимодействуют со своим рецептором. Образуются так называемый гормонально-рецепторный комплекс, образование которого приводит к активации мембраносвязанного фермента – аденилатциклазы.

Аденилатциклаза имеет 3 субъединицы: одна направлена наружу, другая во внутрь клетки, третья встроена в мембрану. Наружная субъединица может выступать в качестве рецептора.

Активированная аденилатциклаза принимает участие в превращении АТФ в цАМФ, которая осуществляет каталитические превращения неактивной формы протеинкиназы в активную. Активированная протеинкиназа осуществляет процессы фосфорилирования белков.

Фосфорилирование белков – это перенос фосфатной группы от АТФ на ОН-группу (гидроксил) серина и тирозина, входящих в состав белков. Преобразованные белки обеспечивают биологический ответ на воздействие гормона.




При фосфорилировании белков наблюдаются следующие основные эффекты:

Повышение проницаемости мембран клеток

Усиление синтеза белков и нуклеиновых кислот

Повышение активности ферментов

Стимуляция гликогенолиза

Активация липолиза

Усиление мышечного сокращения

В последние годы появились сведения о том, что при образовании гормоно-рецепторного комплекса происходит открытие медленных Са–каналов; это приводит к усилению входа в клетку внеклеточного кальция. С другой стороны под воздействием комплекса происходит усиление выхода кальция из ЭПС. Все это приводит к увеличению внутриклеточной концентрации кальция. Повышенная концентрация кальция в свою очередь усиливает переход неактивной креатинкиназы в активную форму, а далее она способствует фосфорилированию белков и как результат – ответ клетки.

Стероидные гормоны

Стероидные гормоны липофильны и, следовательно, достаточно легко проникают внутрь клетки. В цитоплазме молекулы гормона так же образуют гормон-рецепторный комплекс, который легко проникает в ядро клетки, где происходит расщепление комплекса.

Таким образом, при действии стероидных гормонов образование комплекса необходимо только для проникновения в ядро. Этот гормон связывается с хроматином ядра. Хроматин разрыхляется и к нему улучшается доступ РНК-полимеразы в результате чего увеличивается образование м- и т-РНК. Далее происходит выход различных РНК в цитоплазму. В результате усиливается синтез специфических для каждой клетки белков, что приводит к изменению функций данной клетки.

Фармакология гормонов щитовидной железы

Гормоны: тироксин, трийодтиронин.

Основные эффекты:

1. 
   Увеличивается распад (катаболизм) белков, жиров, углеводов
   
2. 
   Увеличивается потребность организма в кислороде
   
3. 
   Увеличивается температура тела
   
4. 
   Увеличивается возбудимость ЦНС и миокарда
   

Кальцитонин – пептид из 32 аминокислот. Функции: перенос кальция из крови в кости. Если в организме дефицит кальцитонина, то содержание кальция в костях снижается – остеопороз. Кальцитонин не влияет на всасывание в кишечнике кальция и на экскрецию его из организма.

Заболевания щитовидной железы среди всей эндокринной патологии занимают второе место после сахарного диабета. Основные этиологические факторы, вызывающие заболевания щитовидной железы:

1. 
   Экологические (в т.ч. радиация)
   
2. 
   Наследственные
   
3. 
   Нарушение питания (избыток или недостаток йода)
   
4. 
   Хронические инфекционные заболевания
   
5. 
   Аутоиммунные заболевания
   
6. 
   Патологически протекающая беременность
   

При аутоиммунных заболеваниях в организме циркулирует много антител, которые могут взаимодействовать и инактивировать тиреотропные гормоны – тиреоидная недостаточность.

Патогенез

Включает 3 основных звена:

1. 
   Нарушение процессов биосинтеза гормонов щитовидной железы (часто при недостаточности поступления йода) – неэффективное йодирование тирозина, т.о. не образуется ди-, три-, и тетрайодтиронин и тироксин.
   
2. 
   Нарушение механизмов регуляции гипоталамо-гипофизарно-тириоидных отношений.
   
3. 
   Нарушение действие гормонов на периферии – когда у человека развивается резистентность тканей к гормонам щитовидной железы.
   

Гипотиреоз, если он развивается в раннем возрасте ведет к кретинизму, у взрослых – к микседеме.

Основные клинические проявления микседемы:

1. 
   Снижение умственной и физической работоспособности
   
2. 
   Апатия
   
3. 
   Отеки
   
4. 
   Нарушение функции сердца
   

Лечение: натриевая соль тироксина, трийодтиронина гидрохлорид, тиреоидин.

Побочные эффекты, связанные с передозировкой этих препаратов:

1. 
   лейкопения
   
2. 
   потливость
   
3. 
   повышенная возбудимость
   
4. 
   тахикардия
   
5. 
   тремор пальцев
   
6. 
   снижение массы тела
   

В случае их возникновения проводят мероприятия по снижению поступления гормонов в кровь.
Гипертиреоз (тиреотоксикоз, Базедова болезнь). Требует назначения антитиреоидных средств.

Основные клинические признаки тиреотоксикоза сходны с передозировкой препаратов, применяемых для лечения гипотиреоза:

1. 
   похудение
   
2. 
   повышение частоты сердечных сокращений
   
3. 
   повышение возбудимости
   
4. 
   экзофтальм
   
5. 
   быстрая утомляемость
   

Лечение: антитиреоидные средства, которые по механизму действия могут быть разделены на:

1. 
   Средства, которые специфически блокируют синтез гормонов щитовидной железы путем ингибирования йодирования аминокислоты тирозина:
   
   • 
     Мерказолил (противопоказания: агранулоцитоз, беременность, кормление грудью)
     
2. 
   Средства, которые по конкурентному механизму блокируют активный транспорт йода через мембрану клеток щитовидной железы. Это приводит к снижению содержания йода в щитовидной железе и в конечном итоге к угнетению синтеза гормонов:
   
   • 
     Перхлорат калия (используется только при слабо выраженном тиреотоксикозе и может быть причиной лейкопении и агранулоцитоза)
     
3. 
   Препараты йода, которые угнетают продукцию тиреотропного гормона передней доли гипофиза, в результате чего ингибируется протеолитическое расщепление тиреоглобулина и высвобождение активных гормонов трийодтиронина и тетрайодтиронина:
   
   • 
     Йод
     
   • 
     Дийодтиронин
     

Используются главным образом в случае подготовке больных к операции по поводу тиреоэктомии (частичной или полной)

4. 
   Радиоактивные вещества
   
   • 
     I¹³¹
     
   • 
     I¹³²
     

Избирательно накапливаются в клетках щитовидной железы и разрушают их за счет радиоактивного облучения. Используются в случае невозможности проведения оперативного вмешательства по поводу тиреоэктомии. Период полураспада I¹³¹ – 8 дней, а I¹³² – 3 часа.

К препаратам, которые способны вызывать гипотиреоз относятся:

• 
  Амиодарон
  
• 
  ß-адреноблокаторы
  
• 
  препараты брома
  
• 
  йодсодержащие препараты
  
• 
  ПАСК (парааминосалициловая кислота)
  

Стимулируют выработку гормонов:

• 
  Вазопрессин
  
• 
  Эстрогены
  
• 
  Инсулин
  
• 
  Резерпин
  
• 
  Циклофосфамид
  
• 
  Пероральные контрацептивы
  

Лекция № 22.

Гормональные препараты (продолжение)
Гормональные препараты поджелудочной железы и синтетические сахароснижающие средства.

Основной гормон поджелудочной железы – инсулин, глюкагон имеет меньшее значение.

Инсулин участвует в регуляции уровня сахара в организме.

Основные симптомы сахарного диабета:

1. 
   Гипогликемия
   
2. 
   Глюкозурия
   

Использование инсулина полностью устраняет симптомы этого заболевания и даже предотвращает задержку роста у детей.

Классификация инсулина по видовой принадлежности:

1. 
   Свинной
   
2. 
   Бычий
   
3. 
   Быче-свинной
   
4. 
   Человеческий (метод генной инженерии)
   

Наиболее близкий к человеческому инсулину – свинной (различие: в 30 положении у человеческого – треонин, а у свинного - аланин). При выборе инсулина оптимальным является свинной, так как он реже вызывает аллергии.

Классификация инсулина по продолжительности действия:

1. 
   Ультракороткого действия (до 4 часов)
   
2. 
   Короткого действия (8 часов)
   
3. 
   Промежуточного действия (16 часов)
   
4. 
   Продолжительного действия (24 часа и более)
   

Классификация по концентрации

1. 
   Малоконцентрированный (в 1 мл содержится 40, 80 или 100 ЕД)
   
2. 
   Высококонцентрированный (в 1 мл содержится 200 или 500 ЕД)
   

Классификация по скорости наступления эффекта и его длительности

1. 
   Начало эффекта через 15-30 минут, продолжительность – 4-6 часов
   
   • 
     моноинсулин
     
   • 
     антранид
     
   • 
     инсулин-антранид
     
   • 
     инсулран
     
2. 
   Начало эффекта через 1-2 часа, продолжительность – 8-12 часов
   
   • 
     суспензия инсулин-Лонг
     
   • 
     суспензия инсулин-семилонг
     
3. 
   Начало эффекта через 4-8 часов, продолжительность – 20-30 часов
   
   • 
     Протамин цинк инсулин
     
   • 
     Суспензия инсулин-ультралонг
     

Механизм действия инсулина полностью совпадает с механизмом действия нестероидных гормональных препаратов.
Фармакодинамика инсулина.
Основными клетками-мишенями для инсулина являются клетки печени, мышц и жировой ткани. Сахароснижающее действие инсулина проявляется за счет его действия на различные виды обмена:

1. 
   Углеводный обмен
   

1. 
   Инсулин повышает проникновение глюкозы в клетки тканей, усиливая при этом внутриклеточный метаболизм глюкозы.
   
2. 
   Под действием инсулина увеличивается синтез в организме гликогена, главным образом в печени и мышцах, и синтез липидов в жировой ткани.
   
3. 
   Инсулин угнетает процесс гликогенолиза, таким образом он угнетает распад гликогена до глюгозо-6-фосфата и глюкозы.
   

2. 
   Белковый обмен
   

1. 
   Под действием инсулина увеличивается транспорт аминокислот в клетку.
   
2. 
   Усиливает образование нуклеиновых кислот (ДНК, РНК).
   
3. 
   Усиливает рибосомальный синтез полипептидов и белков.
   
4. 
   Под действием инсулина угнетается процессы катаболизма
   

3. 
   Липидный обмен
   

1. 
   Инсулин способствует усилению липогенеза
   
2. 
   Угнетает липолиз
   

4. 
   Водно-солевой обмен
   

1. 
   Инсулин уменьшает выведение из организма воды и калия с мочой.
   

Показания к применению инсулина

1. 
   Инсулинзависимый сахарный диабет (сахарный диабет I-го типа)
   
2. 
   Часто используется как анаболическое средство (усиливает все виды обмена, особенно углеводный)
   

• 
  Истощение
  
• 
  Обширные ожоги
  
• 
  Тиреотоксикоз
  
• 
  Фурункулез
  

3. 
   Входит в состав поляризующей смеси, которая используется в кардиологии (глюкоза, калия хлорид, инсулин)
   

Вводится парентерально – подкожно или внутримышечно, иногда внутривенно и, следовательно, у больных нередко возникают осложнения терапии инсулином. Весьма часто у больных развивается гипогликемическая кома, которая сопровождается потерей сознания, судорогами и заканчивается летально. Вводятся: внутривенно 40% раствор глюкозы и (или) подкожно 0,1% раствор адреналина гидрохлорида 0,5 мл.

1. 
   Больные, которые применяют инсулин часто страдают аллергическими реакциями:
   

1. 
   Местные – отек, гиперемия и болезненность в месте инъекции;
   
2. 
   Общие – зуд, гипо-, гипертермия, боли в суставах.
   

2. 
   Длительное лечение нередко сопровождается инсулинорезистентностью (то есть выработкой антител к инсулину, в результате чего снижается гипогликемическая активность инсулина). Антигенность препаратов инсулина обусловлена в основном клетками внешнесекреторной части поджелудочной железы, которые попадают в препарат (в процессе получения в инсулин попадают клетки соединительной ткани, которые обладают антигенностью, и к которым образуются антитела). Кроме того, может быть обусловлена продуктами распада в процессе хранения. Примеси глюкагона так же приводят к антигенности.
   
3. 
   Липодистрофия – характеризуется нарушением обмена в жировой ткани и местах инъекций (наблюдается западение подкожной жировой клетчатки – она отсутствует). Для предупреждения - профилактика липодистрофии:
   

1. 
   инсулин перед введением следует подогреть до температуры тела (36-37˚). Основная причина липодистрофии – введение холодного раствора.
   
2. 
   Вводить глубоко и медленно. Длительность инъекции не менее 10-20 сек.
   
3. 
   Часто менять места инъекций.
   
4. 
   Не допускать попадания спирта в места инъекций (после обработки кожи дать спирту высохнуть).
   
5. 
   Пользоваться острыми иглами.
   

При выборе инсулина и схемы его введения следует исходить из:

1. 
   Тяжесть течения диабета
   
2. 
   Общее состояние и возраст больного
   
3. 
   Длительность действия инсулина
   

Один из самых больших недостатков лечения инсулином это то, что вводится он парентерально, иногда 2-3 инъекции в течение суток. Для устранения этого были получены синтетические (пероральные) сахароснижающие средства, которые используются для лечения сахарного диабета путем применения per os в таблетках.

1. 
   Производные сульфонилмочевины
   
   1. 
      Первое поколение
      
      • 
        бутамид
        
      • 
        букарбан
        
      • 
        глинизид
        

Недостаток – токсичность (в основном гепатотоксичность)

2. 
   Второе поколение
   
   • 
     глибенкланид (манинил) - в сравнении с препаратами первого поколения - в 2 раза менее токсичны и в 1000 раз активнее по сахароснижающей активности.
     
1. 
   Производные бигуанидина (бигуанидины, бигуаниды)
   
   • 
     глибутид
     
   • 
     глиформин (метформин)
     
2. 
   Сборы лекарственных средств (готовят настой)
   
   • 
     “арфозитин”
     
   • 
     “мерфозитин”
     

Основным показанием для назначения этих препаратов является инсулиннезависимый диабет.
Противопоказания:

1. 
   Тяжелая форма сахарного диабета
   
2. 
   В анамнезе диабетическая кома
   
3. 
   Больные моложе 35-40 лет и с длительностью болезни не менее 5 лет.
   

Механизм действия производных сульфонилмочевины:
Стимуляция ими ß-клеток островков Лангерганса, что приводит к мобилизации и усилению выброса в кровь эндогенного инсулина. Отсюда следует, что производные сульфонилмочевины можно назначить только если у больного имеются функциональноспособные ß-клетки поджелудочной железы.
Механизм действия бигуанидинов:

1. 
   Эти препараты угнетают процесс глюконеогенеза и липогенеза при одновременном усилении липолиза
   
2. 
   Угнетают процесс всасывания глюкозы из ЖКТ
   
3. 
   Угнетают инактивацию эндогенного инсулина путем ингибирования фермента инсулиназы, которая расщепляет инсулин
   
4. 
   Потенцирует действие эндогенного инсулина за счет повышения его сродства к инсулиновым рецепторам.
   

Гормоны коры надпочечников (кортикостероиды)

1. 
   Глюкокортикоиды
   
   1. 
      Эндогенные вещества
      
      • 
        гидрокортизон
        
      • 
        кортикостерон
        
   2. 
      Лекарственные препараты
      
      • 
        гидрокортизон
        
      • 
        гидрокортизона ацетат
        
      • 
        преднизолон
        
      • 
        дексаметазон
        
      • 
        триамцинолон
        
      • 
        бетлометазон
        
      • 
        флуметазона пиволат
        
2. 
   Минералокортикоиды
   
   1. 
      Эндогенные вещества
      
      • 
        альдостерон
        
      • 
        11-дезоксикортикостерон
        
   2. 
      Лекарственные препараты
      
      • 
        дезоксикортикостерона ацетат
        
      • 
        дезоксикортикостерона метилацетат
        

Глюкокортикоиды используются повсеместно. Эффекты:

1. 
   Противовоспалительный
   
2. 
   Противоаллергический
   
3. 
   Иммунодепрессивный
   
4. 
   Антитоксический
   
5. 
   Противошоковый
   

Поскольку кортикостероиды относятся к гормонам стероидной природы, то и их механизм действия не отличается от других стероидных гормонов.