фармакология. Лекция 1 Общая фармакология Фармакология
 Скачать 0.87 Mb.
|
|
Механизм действия кислот. На основе борной и салициловой кислоты. Эти кислоты как антисептик вызывают денатурацию белков микроорганизмов. Органические кислоты проходят через клеточные оболочки в недиссоциированном виде, а их диссоциация проходит внутри микробной клетки, где они вызывают денатурацию белковых компонентов. Механизм действия солей тяжелых металлов. Связан с блокадой сульфгидрильных, карбоксильных и амидных групп ферментов. По способности образовывать альбуминаты, металлы располагаются в следующем порядке (по убыванию): Al, Pb …Zn, Cu, Ag …Mg. Металлы находящиеся в левой половине образуют соединения с органическими кислотами и при диссоциации эти кислоты дополнительно оказывают действие (в основном– вяжущее). Средний ряд – образует соединение с сильными неорганическими кислотами (H2SO4, H2NO3) – действие прижигающее. Ртуть образовывает с HCl соединение (сулема), которое вызывает выраженное отравление при диссоциации. Лекция № 27. Химиотерапевтические средства. Химиотерапевтические средства - это лекарственные средства, которые применяются для уничтожения микробов и паразитов в тканях и органах человека. Требования, предъявляемые к химиотерапевтическим средствам: 1. Низкая токсичность для больного. 2. Хорошее проникновение в очаг инфекции. 3. Должны оказывать достаточно длительное действие. 4. Не должны вызывать аллергических реакций. 5. Не должны вызывать явлений суперинфекции или дисбактериоза. Основные принципы химиотерапии. Химиотерапевтические средства назначаются только тогда, когда нельзя без них обойтись. При выборе химиотерапевтического средства необходимо исходить из чувствительности к нему возбудителя заболевания. Лекарственную форму, дозу и кратность назначения препарата подбирают с целью максимально быстрого достижения терапевтической концентрации препарата в крови и очаге воспаления. Продолжительность лечения должна быть должна быть до очевидного выздоровления плюс три дня, но не более 10 - 14 дней. Контроль за лечением следует выполнять с помощью лабораторных (микробиологических) методов. Необходимо учитывать возможность нежелательного действия химиотерапевтических средств на организм человека, в том числе на плод у беременных, на новорожденных, а также при кормлении детей грудью. Рациональное комбинирование химиотерапевтических средств. При проведении химиотерапии у детей следует учитывать их анатомо-физиологические особенности. Своевременно принимать меры по устранению или ослаблению побочных реакции химиотерапевтических средств. Профилактическая химиотерапия должна проводиться кратковременно, не более 2-3 суток. Комбинированная терапия проводится с целью: 1. Отсрочить развитие резистентности микроорганизмов к препарату, особенно при хронических инфекциях. 2. Для уменьшения тяжести и частоты развития побочных реакций. 3. Для расширения спектра химиотерапевтической активности: а) при смешанных инфекциях; б) при необходимости начала лечения до установления точного лабораторного диагноза. Комбинировать препараты следует следующим образом: 1. Бактерицидные + бактерицидные. 2. Бактериостатические + бактериостатические. Классификация химиотерапевтических средств. 1. Антибиотики. 2. Сульфаниламидные препараты. 3. Производные нитрофурана, оксихинолина, хинолона. 4. Противотуберкулезные средства. 5. Противопротозойные средства. 6. Противогрибковые средства. 7. Противоглистные средства. 8. Противовирусные средства. Антибиотики – это вещества преимущественно микробного происхождения, полусинтетические или синтетические аналоги, которые избирательно подавляют чувствительных к ним микроорганизмов. Классификация антибиотиков. I. По химическому строению. 1. Пенициллины. 2. Цефалоспорины. 3. Аминогликозиды. 4. Тетрациклины. 5. Макролиды. 6. Полимиксины. 7. Рифампицины. 8. Полиены. 9. Линкосамиды. 10. Левомицетины. II. По механизму действия. 1. Специфические ингибиторы биосинтеза клеточной стенки микроорганизмов: - пенициллины - цефалоспорины 2. Антибиотики, нарушающие структуру и функции клеточных мембран микроорганизмов: - полимиксины - полиены 3. Антибиотики, подавляющие синтез белка на уровне рибосом микроорганизмов: - макролиды - аминогликозиды - тетрациклины - левомицетины - линкосамиды 4. Ингибиторы синтеза РНК на уровне РНК – полимеразы. - рифампицины III. По типу действия на микроорганизм. 1. Бактерицидные: - пенициллины - цефалоспорины - аминогликозиды - рифампицины 2. Бактериостатические: - тетрациклины - макролиды - левомицетины Основные принципы применения антибиотиков. Точно поставленный диагноз: а) в плане выяснения локализации воспалительных процессов; б) установление типа возбудителя в) прогнозирование чувствительности микроорганизмов к антибиотикам 2. Выбор оптимальной дозы, кратности и пути введения. 3. Выбор оптимального препарата: а) с учетом особенностей фармакокинетики б) с учетом особенностей состояния больного в) с учетом специфичности антибактериального эффекта (предпочтительнее антибиотики с узким спектром действия). 4. Установление необходимого в плане продолжительности курса лечения с учетом: а) динамики, клинических симптомов инфекционного заболевания б) результатов бактериологических исследований эффективности лечения 5. Эффективность лечения необходимо оценивать в течение 3-4 дней, от начала применения препаратов. При отсутствии лечебного эффекта следует решить следующие вопросы: а) есть ли у больного бактериальная инфекция б) правильно ли выбран препарат в) нет ли у больного суперинфекции г) нет ли аллергической реакции на данный антибиотик д) нет ли у больного абсцесса 1. Основные антибиотики – антибиотики выбора - это те антибиотики, которые наиболее эффективны и безопасны при данной инфекции. 2. Антибиотики резерва – резервные антибиотики - это антибиотики, которые применяют в случаях, когда основные антибиотики неэффективны или вызывают тяжелые побочные эффекты. Профилактика развития устойчивости микроорганизма к антибиотикам: Использование максимальных доз антибиотиков, предпочтительно парентерально и до полного выздоровления. Периодическая замена широко применяемых антибиотиков на новые или резервные. Комбинирование антибиотиков различных химических групп. Нельзя назначать антибиотики поочередно с перекрестной устойчивостью. Чаще не включать в лечение больных антибиотики с узким спектром противомикробного действия. Избегать назначения антибиотиков, используемых в ветеринарии, а также препаратов, используемых в промышленном производстве птицы и говядины. Основные побочные эффекты антибиотиков Аллергические реакции: зуд; крапивница; ринит; конъюнктивит; отек Квинке; анафилактический шок. Токсические реакции: а) на кровь: - апластическая анемия; - нейтропения; -агранулоцитоз; - нарушение свертываемости крови. б) на органы: - гепатотоксичность - нефротоксичность - нейротоксичность - действие на органы ЖКТ. 3. Суперинфекция (дисбактериоз) - это подавление антибиотиками сапрофитной флоры ЖКТ, в результате чего происходит размножение патогенной флоры, нечувствительной к данному антибиотику. При пероральном применении антибиотиков в течение 3-4 дней назначаются противогрибковые препараты. Лекция №28. Антибиотики (продолжение). β-лактамные антибиотики. К этой группе антибиотиков относятся: - пенициллины: - цефалоспорины: - монобактамы: - карбапенемы. β–лактамные антибиотики – это вещества, которые содержат в своей структуре четырехчленное кольцо с внутренней амидной (β–лактамной) связью. Механизм действия. β–лактамы взаимодействуют с ферментами, которые участвуют в процессе синтеза муреина (карбоксипептидаза, транспептидаза), вызывают их ацетилирование, в результате чего наступает необратимый блок и нарушается образование микробной стенки. Это ведет к гибели микроорганизма. Пенициллины – это группа антибиотиков, которые являются производными 6-аминопенициллиновой кислоты. Классификация пенициллинов. I. Природные пенициллины. 1. Короткого действия: - бензилпенициллина натриевая соль - бензилпенициллина калиевая соль - бензилпенициллина новокаиновая соль 2. Длительного действия: - бициллин – 1 - бициллин – 5 II. Антистафилококковые. - оксациллин III. Аминопенициллины (с расширенным спектром действия). - ампициллин - амоксициллин IV. Антисинегнойные. - карбенициллин Спектр действия. Стафило - срепто - менингококки, спирохеты, палочки дифтерии и сибирской язвы. В отношении стафилококков наиболее активен оксациллин. Препараты с расширенным спектром действия влияют на грамотрицательные бактерии: кишечная палочка, сальмонеллы, шигеллы и протей. Антисинегнойные сходны с предыдущей группой, но мало активны в отношении грамположительных кокков (стафило- стрептококков). Основное действие отмечается в отношении неспорообразующих анаэробов. Показания. 1. Инфекции верхних и нижних дыхательных путей. 2. Менингит. Побочные явления. 1. Аллергические реакции: сыпь, эозинофилия, анафилактический шок. 2. Раздражающее действие в месте введения. 3. Нейротоксичность (вплоть до появления судорог, чаще у детей). 4. Эндотоксический шок. Резистентность к пенициллинам. Проблема резистентности является основной при лечении антибиотиками. В основе формирования резистентности лежит способность микроорганизмов продуцировать β-лактамазы - ферменты, которые разрушают антибиотики. Для предупреждения возникновения резистентности пенициллины комбинируют с ингибиторами β-лактамаз (клавулановая кислота). Клавулановая кислота не обладает антибактериальным действием, но в комбинации с пенициллином предупреждает возникновение резистентности. Комбинированный препарат – амоксиклав. Цефалоспорины – группа антибиотиков, производные 7-аминоцефалоспорановой кислоты. Классификация цефалоспоринов 1. Препараты 1-го поколения: - цефазолин - цефалексин 2. Препараты 2-го поколения: - цефтриаксон - цеаклор 3. Препараты 3-го поколения: - цефаперазон - цефатаксим Спектр действия. Препараты 1-го поколения: подобны пенициллинам и действуют на грамположительную флору. Препараты 2-го поколения: на грамположительную и грамотрицательную флору. Препараты 3-го поколения: преимущественное действие на грамотрицательную флору. Показания. 1. Инфекции верхних дыхательных путей. 2. Инфекции мочевыводящих путей. 3. Инфекции желчевывлящих путей. 4. Заболевания кожи и суставов. 5. Послеоперационный период. Побочные явления. 1. Аллергические реакции (в сравнении с пенициллинами возникают реже, но возможно перекрестная аллергизация). 2. Нефротоксичность (особенно выражена у препаратов 1-го поколения). 3. Гематологические реакции: лейкопения, эозинофилия. 4.Дисбактериоз и суперинфекция (выражены у препаратов 2-го и 3-го поколений). 5. Местные реакции: флебиты при внутривенном введении. Противопоказания. 1. Индивидуальная непереносимость. 2. Ранние сроки беременности. 3. Нарушение функции почек. Карбапенемы. Отличаются более высокой устойчивостью к воздействию микробных β-лактамаз и способностью самостоятельно ингибировать β-лактамазы, продуцируемые некоторыми микроорганизмами. Препарат – имипенем (тиенам). Показания. Инфекции, вызванные устойчивыми к пенициллинам и цефалоспоринам грамположительными микроорганизмами. Побочное действие. 1. Аллергические реакции. 2. Дисбактериоз. Макролиды – это группа антибиотиков, которые имеют в своей структуре макроциклическое лактонное кольцо, связанное с различными сахарами. Препараты: эритромицин, олеандомицин. Механизм действия: угнетают синтез белков на уровне рибосом за счет блокады участка большой субъединицы, нарушая доступ т–РНК к и–РНК. Спектр действия - узкий, в основном чувствительна грамположительная флора. Показания: 1. Инфекции верхних дыхательных путей. 2. Инфекции нижних дыхательных путей. 3. Дифтерия, скарлатина. Побочные явления. Диспепсические расстройства. В последнее время синтезированы новые макролиды: – азитромицин (сумамед), по химическому строению представлят собой азалид, содержащий 15-ти членное кольцо. - розамицин - кларитромицин Особенности новых макролидов: 1. Более широкий спектр действия (грамположительная и грамотрицательная микрофлора). 2. Бактерицидный тип действия на микроорганизмы. 3. Являются препаратами выбора у детей и кормящих матерей. Аминогликозиды – антибиотики, производные циклогексана с аминосахарами. Классификация. 1. Препараты 1-го поколения: - стрептомицин - неомицин - канамицин - мономицин 2. Препараты 2-го поколения: - гентамицин 3. Препараты 3-го поколения: - амикацин Механизм действия. 1. Нарушают рибосомальный синтез белка за счет необратимого связывания с малой субъединицей. 2. Нарушают синтез белка и образуют так называемые аномальные белки. Спектр действия. Широкий: грамположительные кокки, грамотрицательные кокки – умеренно, а также грамотрицательная флора – кишечная палочка, сальмонеллы, шигеллы, протей, энтеробактерии, микобактерии туберкулеза. Показания. 1. Инфекции, вызванные грамотрицательной флорой. 2. Синегнойная инфекция (препараты 2- и 3-го поколения). 3. Туберкулез (препараты 1-го поколения – стрептомицин, канамицин) 4. Чума, бруцеллез (стрептомицин), в качестве добавки к мазям используется неомицин. Побочные эффекты. 1. Ототоксичность (вплоть до необратимой потери слуха). 2. Нефротоксичность (вплоть до некроза канальцев, протеинурия). 3. Нервно-мышечня блокада (поэтому нельзя комбинировать с миорелаксантами). 4. Угнетение функций костного мозга. Противопоказания. 1. Неврит слухового нерва. 2. Тяжелые заболевания почек. 3. Беременность. Тетрациклины – группа антибиотиков, производные нафтацена, содержащая в своей структуре четыре конденсированных шестичленных цикла. Классификация. 1. Природные: - тетрациклин 2. Полусинтетические: - метациклин - вибрациклин Механизм действия. 1. Препараты обратимо связываются с малой субъединицей рибосом и нарушают синтез белка. 2. Угнетают ферментативные системы за счет образования так называемых связей с ионами магния, кальция, железа. Спектр действия. Широкий: грамположительные кокки, наиболее чувствительный пневмококк, возбудитель сибирской язвы; грамотрицательные кокки – гонококки, холерный вибрион, возбудитель туляремии; анаэробы-клостридии. Показания. 1. Инфекции нижних дыхательных путей. 2. Инфекции моче- и желчевыводящих путей. 3. Сифилис. 4. Хламидийная инфекция половых путей. 5. Лечение угрей (в связи с угнетением функции сальных желез). 6. Чума, лептоспироз, бруцеллез, туляремия. 7. Амебиаз. Побочные эффекты. 1. Аллергические реакции. 2. Угнетение синтеза белка у макроорганизма. 3. Диспепсические расстройства. 4. Дисбактериоз и суперинфекция. 5. Нарушение образования костной и зубной ткани. 6. Фотодермит. 7. Гепато - и нефротоксичность. Взаимодействие тетрациклинов. Синергизм: с макролидами и линкосамидами. Антагонизм: с препаратами кальция, магния, антацидными средствами, содержащими Al, так как тетрациклины образуют с ними хилатные соединения. Линкосамиды – по строению сходны с макролидами, являются производными пиранозида. Препарат: линкомицин. Спектр действия. Грамположительные кокки, анаэробы. Показания. 1. Инфекции нижних дыхательных путей (пневмония, абсцесс). 2. Инфекции кожи, мягких тканей и суставов. 3. Сепсис. Побочные эффекты. 1. Диспепсические расстройства. 2. Аллергические реакции. 3. Лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения. Препараты с наиболее широким спектром действия. Препарат: левомицетин. Механизм действия. 1. Нарушает рибосомальный синтез белка. Показания. 1. Менингит, абсцессы мозга. 2. Генерализованные формы сальмонеллеза. 3. Брюшной тиф. 4. Риккетсиозы. Побочные эффекты. 1. Гематотоксичность: а) обратимая - тромбоцитопения; б) необратимая – апластическая анемия, которая может проявиться через 6-8 недель после отмены препарата. 2. Серый синдром (проявляется чаще у новорожденных), связан с угнетением тканевого дыхания, что приводит к коллаптоидному состоянию и сердечной недостаточности. 3. Высокая гепато - и нейротоксичность. 4. Дисбактериоз. Полимиксины – группа антибиотиков полипептидной структуры. Препараты:- полимиксин В - полимиксин М Механизм действия. Повышают проницаемость цитоплазматических мембран грамотрицательных микроорганизмов. Показания. 1. Полимиксин В: синегнойная инфекция, которая устойчива к пенициллинам, цефалоспоринам и аминогликозидам. 2. Полимиксин М: кишечные инфекции – шигеллез, сальмонеллез, ишерихиоз; гнойная инфекция. Побочные эффекты. 1. Выраженная нефро- и нейротоксичность. 2. Нейромышечная блокада. 3. Гематотоксичность. 4. Гиперкальциемия и гипокалиемия. Лекция №29. Сульфаниламидные препараты. Антибактериальные препараты разного химического строения. Сульфаниламидные (СА) - синтетические химиотерапевтические средства, которые являются производными сульфаниламида (амид сульфоновой кислоты).   HH  2N - SO2 –N RR- радикал – положение у окончания цепочки и указывает на различие сульфаниламидных препаратов. NH2- должна быть без заместителей и обуславливает противомикробную активность. Первый полученный препарат: красный стрептоцид (1935г). Общие свойства: Имеют сходную структуру. Общий механизм действия. Общий спектр антибактериального действия. Оказывают на микроорганизмы бактериостатическое действие. Классификация: I. Резорбтивного (системного) действия: препараты хорошо всасываются в толстом кишечнике, создают высокие концентрации в крови и тканях. 1. Средства, имеющие t1/2 меньше 10 часов (короткого) применяются 3-4 раза в сутки, а иногда даже 4-6 раз в сутки. - сульфадимезин - этазол - норсульфазол - уросульфан 2. Средства с t1/2 = 10 -24 часа. - сульфазин - сульфаметоксазол 3. Средства с t1/2 = 24-28 часов (длительного действия.) - сульфадиметоксин; - сульфапиридазин. 4. Сверхдлительного действия более 48 часов. - сульфален. II. Препараты кишечного действия: медленно и не полностью всасываются в желудочно-кишечном тракте, их используют для лечения кишечных инфекций (t1/2 < 10 часов). - фталазол; - сульгин; - фтазин; III. Средства для местного применения (хорошо растворяются в воде и используются местно для профилактики гонореи новорождённых и в глазных каплях для лечения конъюнктивита и блефаритов). Механизм действия: Парааминобензойная кислота (ПАБК)   САДигидрофолиевая кислота (ДГФК)  Дигидрофолат- (-) Триметоприм редуктазаТетрагидрофолиевая кислота (ТГФК) Пурины и пиримидины ДНК и РНК Механизм основан на структурном сходстве с ПАБК, который необходим для синтеза дигидрофолиеваой кислоты. Сульфаниламиды конкурентно вытесняют фолиевую кислоту из процесса синтеза и не могут выполнять функцию ПАБК. В результате нарушается синтез ТГФК, что приводит к угнетению синтеза нуклеиновых кислот микроорганизмов и проявляется в задержке роста и развития микробов. Условия, необходимые для проявления механизма действия: 1. Микроорганизмы могут использовать сульфаниламид вместо ПАБК в том случае, если их концентрация в тканях в 20-100 раз превышает ПАБК. 2. В присутствии гноя, крови и продуктов распада тканей эффективность сульфаниламида резко снижается из-за высокой концентрации в этих продуктах ПАБК. 3. Оказывают антимикробное действие лишь в отношении тех микроорганизмов, которые сами синтезируют фолиевую кислоту. 4. У резистентных к СА микроорганизмов наблюдается усиленный синтез ПАБК. 5. Применение СА в низких концентрациях способствует формированию резистентности штаммов микроорганизмов и приводит к неэффективности СА. Спектр действия: Достаточно широкий. Бактерии: патогенные кокки, кишечная группа, возбудитель особо опасных инфекций: холера, чума, дифтерия. Хламидии: трахомы, возбудитель паховой лимфогранулемы. Актиномицеты: препараты задерживают рост и размножение возбудителей системных микозов. Простейшие: токсоплазмоз. Фармакокинетика. Всасывание. Незначительно в желудке и в основном в толстой кишке, обладают высокой липофильностью (через 30 минут после введения уже обнаруживаются в моче). Биодоступность высокая 70-90%. Биотранспорт. Обратимо связываются с сывороточным альбумином. КАСС СА/белок прямо пропорционален степени гидрофобности. СА могут вытеснять из связи с белком другие одновременно назначаемые ЛС, в частности НПВС и эндогенные вещества (билирубин). Распределение. СА проходят через гистогематический, плацентарный и гемато-энцефалический барьеры. Через ГЭБ лучше, если есть воспалительный процесс. Также проникают в грудное молоко. Биотрансформация. Пути: 1. Ацетилирование. НH 2N - SO2 –N RCH3COO Образовываются ацетилированные производные, которые не обладают антимикробной активностью и в кислой среде образует кристаллы, что нарушает функцию почек. 2. Образование соединений с глюкуроновой кислотой. 5. Экскреция. Преимущественно с мочой, в меньшей степени слюной и кишечным содержимым. Выводятся в виде метаболитов, а также в неизмененном виде. Осложнения фармакотерапии. 1. ЦНС: тошнота, рвота, головная боль, депрессия, повышенная утомленность. 2. Кровь: лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, метгемоглобинемия, гемолитическая анемия. 3. Почки: олигурия, протеинурия, гематурия, кристаллурия. Нарушения со стороны почек можно предупредить: - обильное питье 3-5 литров в сутки; - запивать щелочными минеральными водами. 4. Аллергические реакции: лихорадка, зуд, сыпь, боли в суставах. Показания. Часто назначают в комбинации с антибиотиками. 1. Инфекции мочевыводящих путей. 2. Инфекции желчных путей. 3. Инфекции ЛОР-органов. 4. Инфекции бронхо-легочной системы. 5. Кишечные инфекции (в частности токсоплазмоз, малярия). 6. Раневые инфекции. Противопоказания: 1. Токсико-аллергические реакции к препаратам. Комбинированные сульфаниламидные препараты. Механизм действия. Biseptolum-480, содержит 400 мг сульфаметоксазола и 80 мг триметоприма. В основе механизма действия комбинированного препарата лежит принцип нарушения синтеза нуклеиновых кислот в двух точках: 1- на уровне включения СА - компонента в ПАБК. 2- на уровне образования тетрагидрофолиевой кислоты за счет ингибирования фермента ДГФ - редуктазы. Благодаря этому бисептол оказывает бактерицидное действие. Особенности комбинирования СА препаратов. 1. Эффективны даже в условиях резистентности к СА препаратам. 2. Резистентность к комбинированным препаратам развивается медленней. Побочные эффекты. 1. Диспептические нарушения. 2. Кожные высыпания. 3. Иногда суперинфекция. 4. Снижение репродуктивной функции (редко). Антимикробные средства разного химического строения. 1. Производные нитрофурана: - фуразолидон - фурадонин - фарингосепт Достоинства: Широкий спектр действия. Медленное развитие резистентности. Способность угнетать токсины микробами. Противогрибковая активность. Не угнетают функции иммунной системы. Дешевы в производстве. Показания: Инфекции мочевыводящих путей. Кишечные инфекции. Побочные реакции. Диспептические явления. Аллергия. Повышенная кровоточивость. Нарушение менструального цикла. Эмбриотоксическое действие. 2. Поизводные оксихинолина. - нитроксолин (5НОК) - хиниофон - хинозол Спектр действия: широкий, но преимущественно на грамотрицательную флору, противогрибковое и противопротозойное действие. Особенность: устойчивость развивается очень медленно. Показания: 1. Урогенитальные инфекции: - цистит - пиелонефрит - уретрит -простатит 2. В качестве профилактики при катетеризации мочевого пузыря. Побочные эффекты: Способность к кумуляции. Окрашивают экскреты в желтый цвет. 3. Производные хинолона 1-е поколение - налидиксовая кислота (неграм) 2-е поколение - норфлоксацин - офлоксацин 3-е поколение - гатифлоксацин 4-е поколение - тровофлоксацин - моксифлоксацин - клинофлоксацин - ципрофлоксацин Механизм действия: Ингибируют активность фермента ДНК – гидразы. В результате формирования комплекса препаратов с ферментом нарушается биосинтез ДНК и нарушается деление клеток, а также наблюдается структурное изменение в клеточных стенках, цитоплазме и нуклеотидах. Характеристика фторхинолонов (2 – 4 поколение): 1. Высокая степень бактерицидного действия. 2. Широкий спектр антимикробного действия. 3. Невысокая частота резистентности. 4. Высокая биодоступность при введении реr os. 5. Хорошо проникают в ткани и клетки макроорганизма, где создают терапевтические концентрации. 6. Удобство в применении (1-2 раза в сутки). 7. Возможность комбинирования с антибиотиками. 8. Высокая эффективность лечения инфекции ВДП, мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей. 9. Невысокая частота побочных эффектов. Побочные эффекты. 1. Тормозят развитие хрящевой ткани. 2. Повышение эпилептогенной готовности мозга. 3. Возможно развитие колита. 4. Фотосенсибилизация. 5. Анемия, тромбоцитопения. 6. Угнетение функций органов чувств (снижение остроты слуха, зрения, обоняния). 7. Аллергические реакции. Лекция 30 ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. Взаимодействие JIC — изменение фармакологического эффекта одного или нескольких препаратов при одновременном или последовательном их применении. В зависимости от конечного результата выделяют синергическое и антагонистическое лекарственное взаимодействие. Синергизм — однонаправленное действие двух и более ЛС, обеспечивающее более выраженный фармакологический эффект, чем действие каждого ЛС в отдельности. Сенситизируюшее действие характеризуется тем, что один ЛП по различным причинам, не вмешиваясь в механизм действия, усиливает эффекты другого (инсулин и глюкоза стимулируют проникновение калия в клетку, витамин С при одновременном назначении с препаратами железа увеличивает концентрацию последнего в плазме крови и т.д.). Аддитивное действие — фармакологический эффект комбинации ЛС выраженнее, чем действие одного из компонентов, но меньше предполагаемого эффекта их суммы (например, сочетанное назначение фуросемида и тиазидов, нитроглицерина с β-адреноблокаторами при ИБС, β-адреностимуляторов и теофиллина при БА). Суммация - эффект комбинации ЛС равен сумме эффектов каждого из компонентов (назначение фуросемид и урегит при ССС). Потенцирование - конечный эффект комбинации ЛС по выраженности больше суммы эффектов каждого компонента (преднизолон и норадреналин при шоке, преднизолон и эуфиллин при астматическом статусе, каптоприл, β-адреноблокатор и нифедипин при ренальной артериальной гипертензии ). Антагонизм — взаимодействие ЛС, приводящее к ослаблению или исчезновению части фармакологических свойств одного или нескольких ЛС. (амилорид блокирует калийуретический эффект тиазидных диуретиков и т.д). Взаимодействие ЛС может быть желательным или нежелательным, т. е. полезным или вредным для организма. Желательное взаимодействие используется для повышения эффективности медикаментозной терапии, например при туберкулезе или ГБ. Вводя два препарата, действующие по разным механизмам, например при ГБ, добиваются гипотензивного эффекта, не вызывая побочных реакций. Лечение при передозировке морфина налоксоном также служит примером рационального комбинирования препаратов. Однако всякий раз при добавлении нового средства нельзя исключить риск нежелательных последствий. Виды взаимодействия ЛС: фармацевтическое — до введения в организм; фармакокинетическое — на различных стадиях ФК ЛС (всасывание, связь с белками, распределение, биотрансформация, выведение); фармакодинамическое — на этапе взаимодействия ЛС с рецепторами (конкуренция за рецептор или изменение его чувствительности на нейромедиаторы). Иначе взаимодействия ЛС можно классифицировать: Вне организма (в лекарственной форме или при смешивании ЛС); В месте поступления в организм (до всасывания или во время него); В организме (после всасывания); Во время распределения и в депо (до связывания со специфическими точками приложения действия ЛС); В месте приложения действия или возле него (специфические рецепторы, ферменты, паразиты и др.); Во время биотрансформации; Во время элиминации (экскреции). Взаимодействие вне организма. (или фармацевтическое взаимодействие). Происходит в результате физико-химических реакций ЛС при совместном их применении (щелочей и кислот). В результате фармацевтического взаимодействия может образовываться осадок, возникать изменение растворимости, цвета, запаха, а также основных фармакологических свойств ЛС. Наиболее частое взаимодействие появляется при использовании нерациональных прописей (в микстурах, сложных порошках). Нередко ЛС вступают во взаимодействие в инфузионных растворах (несовместимость). Основным фактором, вызывающим несовместимость, служит изменение рН. На стабильность раствора влияет также концентрация находящихся в нем препаратов (чем больше концентрация ампициллина, тем более стабилен его раствор). Общие рекомендации: не следует добавлять препараты к крови, растворам аминокислот или жировым эмульсиям; при отсутствии специальной информации препараты следует растворять в глюкозе, изотоническом растворе натрия хлорида или их смеси. Кислотность 0,9 % раствора натрия хлорида (рН 4,5-7) связана с присутствием в нем растворенного СО2, а 5 % раствора глюкозы (рН 3,5-6,5) с продуктами распада глюкозы, появляющимися в процессе стерилизации и хранения. Буферная способность этих растворов очень ограничена, поэтому при добавлении ЛС их рН может изменяться; взаимодействие может происходить без видимых изменений раствора, что позволяет ошибочно думать, что оно не происходит и раствор сохраняет свою активность; все растворы следует готовить непосредственно перед употреблением; запасать их нельзя; состав готового инфузионного раствора следует предварительно изучить по прилагаемой инструкции, т.к. это не только ЛС, но и стабилизатор, консервант, растворитель и др. и каждый из ингредиентов может стать источником взаимодействия; Фармакокинетическое взаимодействие развивается, когда одно ЛС изменяет процесс всасывания, распределения, связывания с белками, метаболизм н выведение другого ЛС. Результатом фармакокинетического взаимодействия считают изменение концентрации ЛС в области специфических рецепторов и, следовательно, фармакологического эффекта. Взаимодействие препаратов в месте введения до начала его всасывания Взаимодействие ЛС при всасывании в ЖКТ может происходить в любом его отделе, но чаще в желудке или тонкой кишке. Основное значение для клинического эффекта имеет изменение скорости и полноты всасывания. Самое простое взаимодействие происходит между ЛС и жидкостями, которыми их запивают. Установлено, что если принимать ЛС с количеством жидкости, превышающим 200 мл, то всасывание ЛС в кишечнике происходит значительно быстрее, чем препаратов, принятых с количеством воды менее 25 мл. Этот факт объясняют тем, что растворённое в жидкости гидрофильное ЛС распределяется на большей площади кишечного эпителия и лучше адсорбируется на протяжении всей тонкой кишки. ЛС также взаимодействуют с компонентами пищи - может возникать замедление, ускорение и нарушение всасывания ЛС в кишечнике. Замедление всасывания обусловлено тем, что препарат (парацетамол, фуросемид, фенобарбитал, эритромицин), смешиваясь с пищей, всасывается менее интенсивно. К ЛС, всасывание которых уменьшается, если их принимают после еды, относят, например, ампициллин, тетрациклин, напроксен, АСК, каптоприл, доксициклин. Одна из причин снижения абсорбции ЛС, имеющих кислый рН, — инактивация в щелочной среде кишечника, особенно во время пищеварения. Уменьшение абсорбции тетрациклина, поступившего в ЖКТ после приема пищи, особенно содержащей ионы Са, Fe, объясняется его связыванием с ионами металлов и образованием нерастворимых хелатных соединений, плохо всасывающихся в кишечинике. Однако в ряде случаев при приёме препарата после еды повышается его концентрация в плазме крови. В основном это касается ЛС, метаболизируемых в печени при первом прохождении (анаприлин, метапролол, нитрофурантоин, спиронолактон, рибофлавин). И, наконец, существует ряд препаратов (метронидазол, ннтразепам, оксазепам, преднизолон, хлорпропамид), на всасывание которых приём пищи не влияет. Всасывание ЛС может измениться под влиянием другихЛС. Следует упомянуть, что местный тромбофлебит часто осложняет внутривенные инъекции. Его частота увеличивается по мере увеличения продолжительности инфузии, кислотности вводимой жидкости (большинство растворов для внутривенного введения отличается кислой реакцией), а также при травме вены катетером или иглой, В связи с этим желательно, чтобы введение было непродолжительным и в крупные вены, по возможности с ежедневной сменой места введения при необходимости длительной инфузии. Двигателъная активность кишечника. Всасываемость ЛС зависит не только от их свойств. Можно ожидать, что изменения двигательной активности ЖКТ может влиять на скорость и степень всасывания в целом, особенно некоторых препаратов. Антацидные средства, метоклопрамид могут усиливать моторику желудка, образовывать комплексы, что способствует менее продолжительному пребыванию ЛС в желудке. Влияние на всасывание ЛС, замедляющих опорожнение желудка и моторику кишечника (холиноблокаторы, ТАД), увеличивает скорость всасывания других ЛС, особенно медленно и неполно абсорбирующихся в ЖКТ (противоаритмических препараты). В свою очередь усиление перистальтики часто обусловливает уменьшение всасывания ЛС, например слабительные средства снижают всасываемость дигоксина. При замедлении эвакуации из желудка большее количество леводопы подвергается метаболизму и, следовательно, меньшее количество всасывается в кишечнике с участием активных транспортных систем. Кортикостероиды и дигоксин растворяются с трудом, поэтому быстрое прохождение по кишечнику может уменьшить количество всосавшегося препарата. Кислотность содержимого кишечника. Скорость всасывания изменяется при изменениях рН под влиянием антацидных средств, т.к. они повышают рН желудочного содержимого и увеличивающие диссоциацию кислот (антикоагулянтов, некоторых САА, салицилатов, бутадиона), а также снижают их растворимость в жирах и замедляют всасывание. Этот эффект антацидных средств оказывается достаточным, чтобы полностью предотвратить снотворное действие барбитуратов. При использовании антацидных средств в обычных терапевтических дозах этот фактор не имеет большого клинического значения, так как при приеме внутрь они быстро эвакуируются из желудка, а площадь поверхности кишечника настолько велика, что их действие мало изменяет рН среды. Прямое взаимодействие в кишечнике. Тетрациклины образуют хелаты с металлами, поэтому в присутствии препаратов кальция, магния в кишечнике, а также алюминийсодержащих антацидных средств их всасывание может существенно уменьшаться. В молоке количество кальция настолько велико, что при приеме тетрациклинов его употребление рекомендуется ограничить. Значительно снижается всасываемость тетрациклинов в присутствии железа. Холестирамин нарушает всасывание тироксина и некоторых ЛС со свойствами кислот. Всасывание железа повышается в присутствии аскорбиновой кислоты и снижается под влиянием карбонатов, тетрациклинов, а также десферроксамина. Жидкий парафин уменьшает всасывание жирорастворимых витаминов. Изменения кишечной флоры. Под влиянием АБ может потенцироваться действие пероральных антикоагулянтов, в результате чего снижается синтез витамина К в толстом кишечнике. Возможно снижение эффективности пероральных контрацептивов из-за уменьшения реактивации конъюгированных стероидов, секретируемых желчью. Взаимодействие в процессе всасывания. Некоторые ЛС (фенформин, мефенамовая кислота), токсически воздействуя на слизистую оболочку ЖКТ, могут нарушать всасывание других препаратов, а также некоторых ингредиентов пищи. Уменьшение кровоснабжения ЖКТ (при острой или хронической сердечной недостаточности) может нарушить всасывание ЛС, поэтому назначение ЛС, улучшающих гемодинамику (сердечные гликозиды, диуретики), может повысить всасывание других препаратов. Ингибирование МАО (ниаламид) в слизистой оболочке кишечника повышает всасываемость тирамина (из пищевых источников) и других симпатомиметиков, служащих субстратом МАО. Снижается также ее количество в печени, что сопровождается повышением биологической доступности симпатомиметиков. Сосудосуживающие средства (адреналин) добавляют к местноанестезирующим препаратам с целью замедления всасываемости и пролонгирования анестезии. |