|
Учебник А.Н. Окороков Диагностика болезней внутренних органов(том 4, кровь). Учебник А.Н. Окороков Диагностика болезней внутренних органов(то. Литература 2001 удк 616. 1. 4 I ббк 54. 1 I
ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОИДНЫЙ ЛЕЙКОЗ
Хронический миелоидный лейкоз — это злокачественная опухоль кроветворной ткани, исходящая из клеток-предшественниц миело-поэза, морфологическим субстратом которой являются дифференцирующиеся и зрелые гранулоциты (Н. А. Алексеев, 1998). Заболевание встречается с частотой 1.0-1.7 случаев на 100 ООО населения (М. П. Хох-лова, 1978). К. М. Абдулкадыров (1998) указывает, что заболеваемость в большинстве стран Европы составляет 3-6.5 на 100 000 населения. При хроническом миелоидном лейкозе развивается клональная мие-лопролиферация, наблюдается чрезмерное образование гранулоцитов не только в костном мозге, но и экстрамедуллярно (в печени, селезенке, других органах и тканях). Клон клеток, формирующийся при хроническом миелолейкозе, к сожалению, на определенном этапе развития заболевания оказывается нестабильным, и это приводит к развитию очень тяжелой стадии — криза.
Этиология и патогенез лейкозов обсуждались в начале главы «Лейкозы». Здесь же следует заметить, что в отношении этиологии хронического миелоидного лейкоза сформировалась следующая точка зрения. Доказанной считается лишь роль одного этиологического фактора — ионизирующей радиации, остальные этиологические факторы не установлены. Lichtman (1995) пишет, что роль ионизирующей радиации в развитии хронического миелоидного лейкоза доказана следующими наблюдениями:
• среди пострадавших от атомной бомбардировки японских городов Нагасаки и Хиросимы лейкоз развился через 11 лет в 30% случаев;
• среди лиц, получавших лучевую терапию по поводуанкилозиру-ющего спондилоартрита, хронический миелолейкоз развился через 4 года в 20% случаев;
• среди женщин, которые получали лучевую терапию по поводу рака
шейки матки, хронический миелолейкоз диагностирован через 9
лет в 30% случаев.
Хронический миелоидный лейкоз
По мнению Lichtman (1995), химические лейкозогены как этиологические факторы хронического миелолейкоза пока еще достоверно не идентифицированы.
Маркерами генетической предрасположенности кхроническому ;
миелолейкозу является наличие HLA-антигенов CW3 и CW4.
Хроническая миелоидная лейкемия является результатом злокаче- 1
ственной трансформации стволовой кроветворной клетки. Такое происхождение хронического миелоидного лейкоза доказывается следую- 1 щими положениями: | вовлечением в патологический процесс не только гранулопоэза, j
но и эритропоэза и тромбоцитопоэза; • наличием филадельфийской хромосомы (22q
) вэритробластах,
нейтрофилах, эозинофилах, базофилах, макрофагах и мегакарио- ;
цитах;
наличием одного и того же изоферментаглюкозо-6-фосфатдегид-рогеназы в эритроцитах, нейтрофилах, эозинофилах, базофилах, 1
моноцитах, тромбоцитах, но не в фибробластах или других сома- I
тических клетках у женщин с хроническим миелоидным лейко- i
зом, которые являются гетерозиготами по изоферментам А и В i
(FialkowHcoaBT., 1977).
Наиболее характерной цитогенетической особенностью хронического миелоидного лейкоза является наличие филадельфийской хро- , мосомы. Она обнаруживается у 90-97% больных. Филадельфийская хромосома была обнаружена Nowell и Hungerford в 1960 г. у больных , хроническим миелолейкозом в г. Филадельфия. Так была названа 22 \ хромосома, у которой произошла делеция (уменьшение) длинного « плеча. В последующем было установлено, что филадельфийская хро- \ мосома является результатом реципрокной (взаимной) транслокации генетического материала между 9 и 22 хромосомами t(9;22)(q34.1;ql 1.21). В 9 хромосоме имеется протоонкоген abl, а 22 хромосома содержит | протоонкоген c-sis (клеточный гомолог вируса саркомы обезьян, вирус-трансформирующий ген) и ген bcr. В редких случаях (около 4% больных) делегированный сегмент хромосомы 22 транслоцируется ( (переносится) на другие хромосомы.
В результате транслокации t(9;22) образуется химерный ген bcr-abl. Филадельфийская хромосома присутствует в делящихся клетках j
миелоидного, эритроидного, мегакариоцитарного ряда, моноци-тарно-макрофагальных элементах и В-лимфоцитах, но отсутствует j
в фибробластах костного мозга или других мезенхимальных тканях. *
В точках разрывов (поломки) хромосом располагаются определен- j
ные протоонкогены — c-sis на 22 хромосоме и c-abl на 9 хромосоме. ;
Ген c-sis кодирует синтез |3-цепи фактора роста тромбоцитов, кото- i
рый стимулирует синтез коллагена фибробластами. Ген c-abl коди- |
рует фосфокиназу, которая относится к семейству протеинкиназ, регулирующих рецепторы ростовых факторов — эпидермального фактора роста, тромбоцитарного фактора роста и колониестимули-
рующего фактора.
Диагностика болезней системы крови
При t(9;22) дистальный сегмент онкогена bcr 22 хромосомы переносится на 9 хромосому и дистальный сегмент онкогена с-аЫ — с хромосомы 9 на 22 хромосому. В итоге на 22 хромосоме происходит слияние сегмента онкогена с сегмен-
том онкогена abl, и образуется гибридный ген bcr-abl.
Таким образом, филадельфийская хромосома — это хромосома 22 с транслокацией (t) в нее фрагмента хромосомы 9, содержащего онкоген с-аЫ, который сливается с онкогеном bcr, что приводит к образованию комплексного гена bcr-abl.
Образование комплексного гена приводит к появлению химерного белка с молекулярной массой 210 килодальтон (р210). Белок р210 содержит 1104 аминокислоты, и синтез его кодируется частично геном с-аЫ и частично геном bcr. Химерный белок р210 обладает значительно более высокой тирозинкиназной активностью, чем нормальный протеин р145, синтез которого кодируется геном c-abl.
Включение гена bcr-abl в линии гемопоэтических клеток обусловливает задержку их созревания и запрограммированную клеточную смерть (апоптоз) и увеличивает ответную реакцию на ростовые факторы.
В фазе акселерации хронического миелоидного лейкоза происходит также экспрессия sis-гена.
Как было указано ранее, филадельфийская хромосома обнаруживается почти у всех больных хроническим миелоидным лейкозом. У некоторых больных она не выявляется, но у них обнаруживается перестройка гена bcr.
Классификация
Athens (1993) предлагает выделять клинические варианты хронического миелолейкоза в зависимости от наличия или отсутствия филадельфийской хромосомы, морфологические варианты в зависимости от того, какие формы лейкоцитов (эозинофилы, базофилы, моноциты, нейтрофилы) преобладают в анализе крови. Целесообразно учитывать также и стадии или фазы течения хронического лейкоза. Классификация хронического миелолейкоза представлена в табл. 68.
Табл. 68. Классификация хронического миелоидного лейкоза (Athens, 1993, с дополн.)
Клинические варианты
Морфологические варианты
Фазы клинического течения
Типичный хронический
миелоидный лейкоз (с
филадельфийской
хромосомой) Атипичный хронический
миелоидный лейкоз (без
филадельфийской
хромосомы)
Хронический миелоидный лейкоз у детей
Хроническая эозинофильная Начальная фаза
Хроническая стабильная фаза
Фаза акселерации
лейкемия
Хроническая базофильная лейкемия
Хроническая моноцитарная Фаза властного криза лейкемия
Хроническая нейтрофильная лейкемия
Хронический миелоидный лейкоз
Типичный хронический миелоидный лейкоз (с филадельфийской хромосомой)
Клиническая картина и данные лабораторных исследований. Хронический миелоидный лейкоз составляет около 7-15% всех лейкозов. Мужчины болеют чаще, чем женщины. Заболевание развивается обычно в возрасте 30-50 лет, в детском и юношеском возрасте хронический миелоидный лейкоз встречается редко (среди всех больных хроническим миелолейко-зом лица в возрасте от 5 до 20 лет составляют лишь 10%). Частота хронического миелоидного лейкоза среди детей составляет 1 случайна 1 млн детского населения (О. О Никитин, С. А. Мягкова, 1999).
Начальная фаза
Начальная фаза заболевания распознается далеко не всегда своевременно. Это объясняется отсутствием патогномоничных симптомов в этом периоде хронического миелоидного лейкоза. Кроме того, многие больные в начальной фазе активных жалоб не предъявляют вообще. Однако при внимательном исследовании больного и тщательном анализе его ощущений можно выявить определенные клинические признаки. Больные жалуются на частные «простудные» заболевания, немотивированную слабость и снижение работоспособности. Вначале эта симптоматика выражена незначительно, затем постепенно прогрессивно нарастает. Могут также беспокоить неинтенсивные боли в области левого подреберья, особенно при быстрой ходьбе и физической нагрузке, небольшая потливость (преимущественно ночью), редко наблюдается снижение аппетита.
При объективном исследовании больного общее состояние его можно оценить как удовлетворительное. Кожа и видимые слизистые оболочки обычной окраски. При исследовании органов и систем обнаруживается лишь небольшое увеличение селезенки. Она
плотна и безболезненна при пальпации. Иногда отчетливо про-пальпировать селезенку не удается. В этом случае следует уделять особое внимание ультразвуковому исследованию селезенки как наиболее точному методу определения размеров органа. Размеры печени могут оказаться незначительно увеличенными. Выраженная спленомегалия в начальном периоде заставляет усомниться в диагнозе хронического миелоидного лейкоза и требует исключения остеомиелофиброза.
Основными методами диагностики хронического миелоидного лейкоза в начальной стадии являются анализ периферической крови и
пунктата грудины.
Общий анализ крови характеризуется следующими особенностями:
• общее количество лейкоцитов повышается до 15-20 х Ю'/л (иногда до 12-15 х 109/л), более высокий лейкоцитоз отмечается реже;
• сдвиг лейкоцитарной формулы влево различной степени выраженности с появлением молодых форм гранулоцитов: промиелоцитов, миелоцитов (обычно в небольшом количестве, иногда единичных);
Диагностика болезней системы крови
• некоторое увеличение содержания базофилов (до 3-4%); одновременное увеличение количества базофилов иэозинофилов
(базофильно-эозинофильная ассоциация, нерезко выраженная);
• количество эритроцитов и гемоглобина может оказаться нормальным или незначительно сниженным.
Таким образом, лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево и появлением молодых элементов 1ранулощ1тарного ряда являются основными лабораторными проявлениями хронического миело-идного лейкоза и позволяют предполагать его при условии, что у больного нет причин, которые могли бы вызвать развитие лейкемо-идной реакции нейтрофильного типа (например, выраженных инфек-ционно-воспалительных процессов). Иногда заболевание выявляется
случайно при исследовании анализа крови при профилактическом осмотре, заполнении санаторно-курортной карты.
Исследование пунктата грудины. В миелограмме выявляется увеличение количества клеток гранулоцитарного ряда со сдвигом влево, т.е. повышение содержания молодых клеток, кроме того, обнаруживается увеличение количества мегакариощггов. Количество бластов в миелограмме незначительно увеличено или остается на верхней границе нормы.
Хроническая стабильная фаза
В этой фазе заболевания имеется четкая достаточно хорошо выраженная картина хронического го лейкоза, стабильно протекающего.
Больные жалуются на общую слабость, недомогание, снижение
работоспособности, потливость, особенно ночью, боли в костях, снижение аппетита, боли в области левого подреберья (особенно при
ходьбе, физической нагрузке). У многих больных отмечается снижение массы тела. У некоторых пациентов имеется повышение температуры тела. Указанные жалобы носят перманентный, стабильный характер, беспокоят больных многие месяцы и даже годы.
При осмотре больных обращает внимание бледность кожи и видимый слизистых оболочек. Описано появление неспецифических изменений кожи при хроническом лейкозе: пузырьковые и высы-
пания, пустулы, папулы, узелки, и гематомы (при стабильном
течении заболевания геморрагические сыпи на коже выражены нерезко). Может быть похудание, отмечается атрофия мышц, снижение мышечной силы. Лимфатические узлы обычно пальпируются, но никогда не бывает резко увеличены (обычно не больше 0.5-1 см в диаметре).
При исследовании сердечно-сосудистой системы обнаруживаются симптомы миокардиодистрофии (наклонность к тахикардии при физической нагрузке, приглушение сердечных тонов, негромкий систолический шум на верхушке сердца, снижение амплитуды зубца Т на чаще в грудных отведениях). Специфическая лейкозная инфильтрация миокарда в отличие от острого лейкоза наблюдается редко и проявляется нарушениями проводимости различной степени, а при выраженных поражениях миокарда возможны изменения эхокардиограммы.
Хроническиймиелоидныйлейкоз
Органы дыхания. Специфическая лейкозная инфильтрация легких в стабильной фазе обычно не выражена. Лейкозная инфильтрация легких чаще наблюдается при остром лейкозе, при хроническом лимфолейкозе, а также в терминальном периоде хронического миелолейкоза. Характерной особенностью больных хроническим миелоидным лейкозом является частая склонность к процессам
верхних и нижних дыхательных путей (острый трахеит, бронхит, пневмония очаговая или долевая), которые могут принимать затяжное течение и часто рецидивировать. Возможно развитие острого плеврита.
Система органов пищеварения. Убольных часто развивается хронический гастрит со сниженной секреторной функцией. У 14% больных развивается язвенная болезнь желудка или 12-перстнойкишки (Athens, 1993), это больше, чем в общей популяции. Возможно, в развитии язвы имеет значение которая обусловлена высо-
ким содержанием в крови
Наиболее характерным клиническим признаком является спленомегалия. Она наблюдается практически у всех больных (согласно литературным данным, к моменту установления диагноза хронического миелоидного лейкоза у 90-95% больных). Степень увеличения селезенки различна. Довольно часто селезенка занимаети даже '/2 левой половины живота, в наиболее тяжелых случаях она занимает всю половину живота. При пальпации селезенка плотна, безболезненна, однако боль-
степени увеличения селезенки могут сопровождаться ной болезненностью. Выраженная спленомегалия может осложниться инфарктом селезенки, что проявится резкими болями в области левого подреберья, повышением температуры тела, появлением шума трения брюшины над селезенкой. Диагноз инфаркта селезенки уверенно подтверждается с помощью ультразвукового исследования.
Увеличение печени наблюдается у 50-60% больных. Печень увеличивается на 4-5 см, иногда больше, поверхность ее гладкая, консистенция плотная. У некоторых больных печень лишь немного выступает из-под реберной душ. Увеличение печени обусловлено лейкемической инфильтрацией.
Асцит наблюдается очень редко.
Поражениеоргановмочевыделения и половой системы. Лейкемическая инфильтрация почек в этой стадии хронического миелолейкоза клинически проявляется неярко, однако у больных могут быть протеи-нурия, микрогематурия, цилиндрурия. Тяжелых нарушений функциональной способности почек нет. Важной особенностью является частое развитие пиелонефрита и вьщеление с мочой большого количества ура-тов. диатез обусловлен усиленным распадом
клеток и развитием вследствие этого Указанные обсто-
ятельства могут привести к развитию мочекаменной болезни.
Довольно часто отмечаются нарушения функции половых органов. У женщин, как правило, нарушается менструальный цикл (чаще всего наступает аменорея). У мужчин развивается импотенция, а у некоторых наблюдается приапизм (длительная болезненная эрекция), обус-ловленый специфической лейкемической инфильтрацией и развитием
Диагностика болезней системы крови
лейкоцитарных тромбов в кавернозных телах. У женщин по той же причине может наступить клитора (редкий
Костно-мозговая система. Тупые боли в различных костях могут наблюдаться даже в начальном периоде заболевания и значительно более закономерны в последующих стадиях болезни. У детей боли в костях и суставах бывают весьма интенсивными. В развернутой фазе заболевания могут быть различные проявления па-
тологии: артралгии, периостальные инфильтраты, субпериостальные кровоизлияния и лейкемические периодонтиты. Характерным симптомом является выраженная болезненность в области грудины (чаще в ее срединной части). При надавливании на грудину больной испытывает боль и непроизвольно отталкивает руку врача.
При рентгенологическом исследовании костей обнаруживаются участки эксцентрическая изменение надкостницы, иногда - бревиспондилия (И. А. Кассирский, Г. А. Алексеев, 1970) - компрессионное сплющивание позвонков в грудном и поясничном отделах.
Изменашяоргана зрения. При хроническом миелоидном лейкозе даже в стабильной хронической фазе возможны характерные изменения картины глазного дна. Оно приобретаетжелтовато-бледноватый оттенок, отмечаются расширение и извитость вен сетчатки, замедленный кровоток в них, видны белые полосы лейкозньгх инфильтратов и белесоватые узелки; иногда появляются кровоизлияния в сетчатку различной величины.
Поражение нервной системы (нейролейкемия) в стабильной хронической фазе выражено слабо и обычно не имеет ярких клинических
проявлений.
Исследование периферической крови и миелограммы имеетрешающее значение в диагностике хронической стабильной фазы хронического миелоидного лейкоза. Как правило, почти у всех больных в этой стадии изменения гемограммы и миелограммы четко выражены и весьма характерны.
Общий анализ крови. Обычно наблюдаются следующие изменения:
• лейкоцитоз: количество лейкоцитов увеличено до 50-300 х 109/л
и даже больше;
• сдвиг лейкоцитарной формулы влево с появлением молодых форм гранулоцитов, промиелоцитов, миелоцитов, миелобластов, однако, количество бластов невелико (как правило, единичные бла-
иногда около Характерным признаком является нали-
чие всех переходных форм гранулоцитарного ряда — от самых молодых до зрелых, нет феномена «провала» в отличие от острого лейкоза. Грубых морфологических изменений гранулоцитов нет. Очень характерно снижение активности щелочной фосфатазы в нейтрофилах вплоть до полного ее отсутствия. Однако следует учитывать, что щелочная в нейтрофилах снижается также при полицитемии, идиопатическом миелофиброзе, беременности и при наличии процессов;
• увеличение количестваэозинофилов ибазофилов (эозинофиль-но-базофильная ассоциация); обычно количество базофилов увеличено до 10-15%;
Хроническиймиелоидный лейкоз
• увеличение количества тромбоцитов до 600-1000* 10»/л и даже более, однако у многих больных количество тромбоцитов нормально, у неко-торыхдаже снижено (редко). Несмотря на повышенное или нормальное количество тромбоцитов, агрегационная функция их нарушена;
• снижено абсолютное количество лимфоцитов; ' анемиянормохромная, степень ееневелика, какправило, гемоглобин не ниже 100 г/л, в мазке крови могут встречаться единичные эритрокариоциты.
Исследование стернального пунктата. Костный мозг гиперклеточный -содержание миелокариоцитов и мегакариоцитов увеличено, повышено количество гранулоцитов, определяются все элементы гранулоцитарно- j
го ряда — молодые и зрелые с наличием всех переходных форм. Число ]
митозов увеличено в 4-5 раз. Количество бластов и промиелоцитов обыч- |
но не превышает 10% от числа всех клеток. Характерно повышение содер- j
жания базофилов и эозинофилов. В цитоплазме миелоцитов и метамие- '
|
|
|
Скачать 4.05 Mb.