Учебник А.Н. Окороков Диагностика болезней внутренних органов(том 4, кровь). Учебник А.Н. Окороков Диагностика болезней внутренних органов(то. Литература 2001 удк 616. 1. 4 I ббк 54. 1 I
 Скачать 4.05 Mb.
|
|
Острые нелимфобластные лейкозы, не включенные в FAB-классификацию ; Острый эозинофильный лейкоз | Эозинофильный лейкоз редко бывает впервые возникшим самостоятельным заболевание. Эозинофилия в костном мозге без эозинофилии в крови наблюдается при остром миеломоноцитарном лейкозе и связана с патологией в области 16 хромосомы. Наряду с этим признается и суще- \ ствование эозинофильной лейкемии, как впервые возникшего самосто- ii ятельного заболевания, причем количество эозинофилов в костном мозге I и крови колеблется от 50 до 80% (Sanada и соавт., 1989). Специфической \ гистохимической реакцией при остром эозинофильном лейкозе являет- 1 ся обнаружение в бластахцианид-резистентной пероксидазы. Для острого I эозинофильного лейкоза характерны гепатомегалия, спленомегалия, очень \ часто наблюдаются бронхоспастический синдром и сердечная недоста- ' точность вследствие эндомиокардиального фиброза. I Острый гибридный лейкоз Острым гибридным (смешанным, двухлинейным) называется лейкоз, при котором более 10% клеток имеют лимфоидные и миелоид-ные маркеры. В некоторых случаях наблюдаются внутрилинейные гибридные формы лейкозов, при которых властные клетки имеют два или больше маркеров линии, например, Базофильный лейкоз \ Острый базофильный лейкоз является очень редкой формой острого I нелимфобластного лейкоза. При этом варианте лейкоза в периферической крови и в костном мозге увеличено количество бластов и базофиль-ных промиелоцитов и миелоцитов. Очень часто наблюдается транслокация t(6;9). Для отличия базофильных и нейтрофильных промиелоцитов применяется окраска толуидиновым голубым. Базофильный лейкоз можно спутать с промиелоцитарньгм лейкозом, но для базофильного лейкоза характерны крапивница и высокий уровень в крови. Острый тучноклеточный лейкоз [ Острый тучноклеточный лейкоз — очень редкая форма нелимфоб- | ластного лейкоза, характеризующаяся наличием в костном мозге боль- s шого количества тучных клеток. Больные с тучноклеточным лейкозом жалуются на выраженную слабость, лихорадку, снижение массы тела, 1 боли в животе, тошноту, рвоту, поносы, кожный зуд. Характерными признаками болезни являются гепатомегалия, спленомегалия, лим-фаденопатия. В анализе периферической крови выявляются анемия, j тромбоцитопения, лейкоцитоз (количество лейкоцитов колеблется от , 10 до 150 х Ю9/л) и очень большое количество тучных клеток. Тучные клетки происходят из гемопоэтических клеток, имеют об- i щую клетку-предшественницу с базофилами. В норме тучные клетки в ' или маркеры. II j Диагностика болезней системы крови периферической крови не определяются, а в костном мозге обнаруживаются лишь единичные тучные клетки. Тучные клетки хорошо окрашиваются Суданом черным, не содержат и Характерными поверхностными маркерами-рецепторами тучных клеток и базофилов являются Fc (IgE, IgG), С (СЗа, СЗЬ, С5а), Н2 (для гастамина). В крови при тучноклеточном лейкозе велико содержание Следует учесть, что большое количество тучных клеток в костном мозге наблюдается также при хронических заболеваниях (болезни Вальденстрема, хроническом лимфолейкозе, лимфомах), идиопатической сидеробластной анемии, хронических заболеваниях печени, почек, остеопорозе. Бифенотипический лейкоз с транслокацией t(4; 11) Острый бифенотипический лейкоз с признаками лимфоидного и моноцитарного лейкоза ассоциируется с хромосомной аномалией — транслокацией t(4;l I)(q21;q23) и может развиваться как у детей, так и у взрослых. Для этого варианта лейкоза характерны гепато- и спленомегалия. Лейкозные бластные клетки экспрессируют поверхностные маркеры, характерные для предшественников и монобластов ВА-2 (CD24), TdT и ОКМ (CDllb). Crist и соавт. (1985) описали при этом варианте нарушения генов, отвечающих за синтез иммуноглобулинов, a Sacchi и соавт. (1986) - онкогена с-ets-l, отвечающего за способность стволовой клетки дифференцироваться по пути лимфопоэза или моноцитопоэза. Прогноз при бифенотипичес- ком лейкозе плохой. Острый гипопластический миелоидный лейкоз Эта форма может наблюдаться приблизительно в 10% всех случаев острого лейкоза. Она характеризуется от- сутствием в периферической крови, нормальными размерами печени, селезенки, отсупггаиемлимфаденопатии. Возраст больных обычно превышает 50 лет. Костный мозгтаких больных можно назвать «гипокле-точным», но среди имеющихся клеток бласты составляют от 15 до 75%. Острый миелоидный лейкоз с филадельфийской хромосомой Приблизительно в 2% случаев острого миелоидного лейкоза определяется филадельфийская хромосома t(9;22)(q34;qll) в 10-100% лей-козных (бластных) клеток. Бластные клетки при этом имеют поверхностные антигены, характерные для миелоидного лейкоза. Существует точка зрения, что в этой ситуации речь идет о кризе при хроническом миелоидном лейкозе. В пользу такой точки зрения свидетельствуют следующие аргументы: • бластный криз может наблюдаться буквально через несколько дней после постановки диагноза хронического миелоидного лейкоза с филадельфийской хромосомой; Острые лейкозы • в некоторых случаях прибластном кризебластные клетки имеют цитогенетические признаки, характерные для хронического миелоидного лейкоза; • нормальное количество тромбоцитов иинтермиттирующее повышение уровня базофилов; • длительный продромальный период в виде слабости, похудания и появления таких симптомов хронического как аг- вследствие лечения • острыймиелоидный лейкоз с наличием филадельфийской хромосомы имеет очень плохой прогноз подобно бластному кризу; • у отдельных больных после наступления ремиссии появляются изменения фенотипа, аналогичные хронической фазе хронического миелоидного лейкоза; • точки разрыва на 22 хромосоме в областиМ-Ьсг-гена и продукт слияния генов BCR-ABL P210 идентичны классическому хроническому Существует также и альтернативная точка зрения: • в большинстве случаев острого миелоидного лейкоза с наличием фи-ладельфийскойхромосомыимеетсямозаичный характер кариотит; • филадельфийская хромосома может появиться позже в течение заболевания; • филадельфийская хромосома в этих случаях не ассоциирована с разрывом в области M-bcr-гена на 22 хромосоме. Кроме того, известны ситуации, когда острый Ph-позитивный миелолейкоз развивался вслед за олигобластной лейкемией с отсутствием филадельфийской хромосомы. Некоторые случаи острого Ph-позитивного миелоидного лейкоза являются смешанными по характеру в костном мозге обна- руживаются и Вероятно, существуют два варианта острого миелоидного лейкоза с филадельфийской хромосомой: один с точкой разрыва в регионе М-bcr 22 хромосомы с образованием белка Р210, который следует считать аналогичным бластному кризу при хроническом миелоидном лейкозе, и второй — с продукцией онкогеном белка Р190. Прогностические факторы при остром миелоидном лейкозе Клинические, морфологические и цитогенетические особенности четко коррелируют с прогнозом Клинико-гематологические особенности острых л и межобластных лейкозов Острьшлимфобластньгйлейкозхарактеризуетсянеконтролируемой пролиферацией злокачественных лимфоидных клеток (лимфобластов) и незрелых лимфоцитов. Этот вариант лейкоза наиболее распространен среди у взрослых он встречается реже (у 25-30% всех больных острым лейкозом). Как правило, средний возраст взрослых больных острым лейкобластным лейкозом не превышает 45 лет. 252 Диагностика болезней системы крови Табл. 65. Прогностические факторы при остром миелоидномлейкозе (Lukens, 1993) Факторы прогноза Благоприятный прогноз Неблагоприятный прогноз Клинические • возраст • особенности развития лейкемии • лейкоцитоз • поражение центральной нервной системы • темп снижения цитоза Морфологические • палочки Ауэра в бластных клетках • зозинофилы • мегалобластоподобные клетки • FAB-тип Поверхностные маркеры • миелоидные HLA-DR • лимфоидные • цитогенетические < 45 лет < 2 лет, > 60 лет De novo (впервые Предшествовавшая возникшая) развитию лейкемии миелодисплазия < 25 ООО в мм3 > 100 ООО в мм' Быстрый МЗ.М4 CD14 (-) CD 13(-) CD2 CD19 1(15,17) t(8,21) inv(16) del(16q) Замедленный М5, Мб, М7 CD14 (+) CD13 (+) CD34 (+) Бифенотипические (а2 маркеров) -7, del (7q) -5, del (5q) Патология в области 11q23, Аномалии 3q21 и 3q26 Наиболее характерными клиническими особенностями остроголим-фобластного лейкоза являются: • умеренно прогрессирующее течение заболевания (от самых первых признаков до развернутой клиники могут пройти недели и даже месяцы); • увеличение лимфатических узлов (периферических и нередко в средостении со сдавлением органов, в нем расположенных — пищевода, верхней полой вены с развитием синдрома верхней полой вены и • увеличение печени и селезенки; • наличие геморрагического синдрома (у 50% больных), но выраженность геморрагических явлений значительно меньшая, чем при других вариантах острого лейкоза (например, при остром промиелоцитарном лейкозе); • меньшая частота язвенно-некротических поражений кожи и слизистых оболочек, реже встречаются язвенно-некротический стоматит, гиперплазия десен и миндалин; поражение кожи чаще ассоциируется с пре-В-клеточным вариантом острого лимфолейкоза; Острые лейкозы • большаячастота оссалгий (они обусловлены эрозиями костей или 1 вовлечением в лейкозный инфилътративный процесс надкостницы); 1 достаточно частое вовлечение в патологический процесс цент- j, ральной нервной системы (нейролейкемия наблюдается у 25-30% \ больных); • наличие у 80% больных гипертермического синдрома, не связан- f ного с присоединением инфекционно-воспалительного процесса ' (лихорадка обусловлена влиянием эндогенного пирогена, проду- \ цируемого лимфобластами); 1| • эффективность1датостатической терапии выше, чем при других вариантах острого лейкоза. i. Общий анализ периферической крови. У 30% больных общее количе- 1 ство лейкоцитов ниже 5 * Ю'/л, в отдельных случаях оно падает до j величин 1-2 х Ю'/л. У 13% больных содержание лейкоцитов в крови } нормальное, у 56% — увеличено, в ряде случаев превышает 50- \ 100 х Ю'/л. При значительном лейкоцитозе в периферической крови \ одновременно выявляются в большом количестве и лимфобласты, при | нормо- и алейкемических вариантах бласты практически не определя- I ются. У больных с Т-клеточным вариантом острого лимфобластного лей- 1 коза количество лейкоцитов обычно значительно увеличено по сравне- * нию с В-клеточными вариантами. Часто отмечается нейтропения. I Анемия и тромбоцитопения характерны для всех больных, у 4050% больных анемия тяжелой степени (уровень гемоглобина падает до 1 величин ниже 50 г/л); количество тромбоцитов обычно снижается до уровня 50 х Ю'/л и ниже. Миелограмма. Характерна властная трансформация костного мозга, , причем клетки (лимфобласты) имеют определенные морфо- логические особенности. Лимфобласты имеют средние размеры, ок- | руглую правильную форму, высокое со- отношение, компактное ядро с наличием четкой крупной нуклеолы. | Цитоплазма лимфобластов базофильна, не имеет зернистости. | Тем не менее лимфобласты очень неоднородны по своей морфоло- 1 гии, в связи с чем различают три морфологических варианта острого | лимфобластного лейкоза (LI, L2, L3 по FAB-классификации). Эти \ варианты подробно описаны в разделе «Классификация острого лим- j фобластного лейкоза». У 25% больных с L1 и L2 типами острого лим- ' фобластного лейкоза властные клетки относятся преимущественно к 1 клеткам Т-лимфоцитарного типа, у остальных больных лимфобласты ! на своей поверхности не имеют маркеров Т- или В-лимфоцитов, т.е. являются 0-клетками (ни В-, ни Т-формы). При L3 варианте бласты !| имеют В-клеточные маркеры, этот вариант наблюдается редко, имеет ' очень плохой прогноз. В диагностике острого лимфобластного лейкоза определенное зна- \ чение имеет цитохимическое исследование стернальногопунктата. Для лимфобластов характерны положительная реакция на гликоген (он расположен в цитоплазме в виде и отрицательные реакции на миелопероксидазу и лиггиды. I Диагностика болезней системы крови Иммунологическое фенотипирование позволяет уверенно различать В- и Т-лимфобласты и выделять фенотипы В- и Т-лимфобластов (табл. 58 и 59). Иммунологические различия между В- и Т-лимфобла-стами суммированы в табл. 66. Табл. 66. Иммунологические различия между В- и Т-лимфобластами Признаки В-лимфобласты Т-лимфобласты Наличие рецепторов к розеткообразующим - + эритроцитам барана (Е-РОК) Т-антиген + Обший антиген (CALLA) ± ± Smlg + Clg В-антиген + la-подобный антиген + ТЭТ_-_+_ Примечание Smlg - поверхностные иммуноглобулины, Clg - цитоплазменные иммуноглобулины, TdT - терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза Цитогенетические исследования имеют определенное значение для оценки прогноза при остром лимфобластном лейкозе. Подробно цитогенетические варианты острого лимфобластного лейкоза изложены в разделе «Классификация острого лимфобластного лейкоза». Прогностические факторы при остром лимфобластном лейкозе представлены в табл. 67. Острый лимфобластный лейкоз с филадельфийской хромосомой Приблизительно у 3% детей и 20% взрослых, больных острым лим-фобластнымлейкозом, обнаруживается филадельфийскаяхромосома. У детей клинические и лабораторные данные сходны при наличии или отсутствии филадельфийской хромосомы, однако, прогноз значительно хуже, если бласты содержат филадельфийскую хромосому (меньшая частота ремиссий, короче длительность ремиссий, меньшая эффективность цитостатической терапии). У взрослых больных острым лимфобластным лейкозом при наличии филадельфийской хромосомы длительность ремиссии и продолжительность жизни достоверно ниже по сравнению с теми больными, которые не имеют филадельфийской хромосомы. Молекулярное изучение хромосом и клеток больных выявило гетерогенность острого лимфобластного лейкоза. У отдельных больных имеется транслокация t(9;22)(q34;qll) с образованием смешанного гена BCR-ABL, который экспрессирует и кодирует белок Р210 с ти-розинкиназной активностью. У других больных с острым лимфобластным лейкозом и филадельфийской хромосомой имеется реаранжи-ровка (перестройка) гена M-BCRc последующим образованием белка Р190, который тоже обладает тирозинкиназной активностью. Острые лейкозы Табл. 67. Прогностические факторы при остром лимфобластном лейкозе (Lukens, 1993) Признаки Благоприятный прогноз Неблагоприятный прогноз Количество лейкоцитов Возраст Пол Раса Время наступления ремиссии Увеличение лимфоузлов, селезенки, печени Увеличение объема средостения Нейролейкемия РАВ^морфологический вариант Уровень гемоглобина в крови Количество тромбоцитов в >100х109/л крови Уровень иммуноглобулинов Нормальный в сыворотке крови Иммунофенотип Пре-пре-В-клеточный ОЛЛ маркеры 6q- < 10х 10%l лет Женский Белая |