|
Учебник А.Н. Окороков Диагностика болезней внутренних органов(том 4, кровь). Учебник А.Н. Окороков Диагностика болезней внутренних органов(то. Литература 2001 удк 616. 1. 4 I ббк 54. 1 I
Острый промиелоцитарный лейкоз (М3)
Встречается приблизительно у 6-7% больных острым лейкозом,
средний возраст больных составляет 30-35 лет. Чаще болеют мужчины. По своему течению этот вариант лейкоза значительно отличается от других форм. Острый промиелоцитарный лейкоз имеет следующие основные клинические особенности:
• чрезвычайно тяжелое, быстро прогрессирующее течение с неуклонным нарастанием всех основных синдромов острого лейкоза, в том числе тяжелой интоксикации, выраженной анемии;
• интенсивный геморрагический синдром. Он доминирует в клинической картине и является главной особенностью этого варианта лейкоза. Геморрагический синдром проявляется множественными распространенными кровоизлияниями на теле, видимых слизистых оболочках, кровотечениями самых различных локализаций. Геморрагии могут резко усиливаться на фоне цитостати-ческой терапии и являются одной из причин смерти больных. Геморрагический синдром при остром промиелоцитарном лейкозе обусловлен исходной тромбоцитопенией и развитием ДВС-синдрома, который еще больше усугубляет тромбоцитопению в связи с развитием коагулопатии потребления. Развитие ДВС-син-дрома при остром промиелоцитарном лейкозе связано с наличием в гранулах бластов большого количества тромбопластина (спонтанно и в процессе лечения он в большом количестве выделяется в кровь и инициирует внутрисосудистое свертывание), а также с высвобождением из бластов эластозоподобных протеаз, которые ингибируют свертывающие факторы V, VII, XII, XIII, фибри-ногенолиз и фибринолиз. Имеет также значение выделение из промиелоцитов активатора плазминогена, что способствует развитию кровотечения;
• крайне редко наблюдаемое незначительное увеличение лимфоузлов печени, селезенки. У большинства больных увеличения этих органов не отмечается.
В миелограмме при остром промиелоцитарном лейкозе большое количество промиелоцитов и бластов. Бласты выглядят как крупные
Острыелейкозы
клетки неправильной формы. Характерно большое уродливое складчатое ядро, границы его нечеткие. Цитоплазма бластов содержит много вакуолей и гранул, видны палочки Ауэра.
В зависимости от величины и количества гранул в цитоплазме промиелоцитов различают гипергранулярный и микрогранулярный варианты острого промиелоцитарного лейкоза, причем последний иногда обозначается М3ш. При микрогранулярном варианте количество гранул в промиелоцитах меньше, чем в норме, они иногда выявляются только при электронной микроскопии, поэтому предлагается называть этот вариант гипогранулярным. Более подробно о морфологических вариантах и цитохимических особенностях острого промиелоцитарноголейкозасм.вразделе«Классификацияостроголей-коза». Бласты имеют антигены CD13, CD15, CD11 и CD33.
Для острого промиелоцитарного лейкоза чрезвычайно характерна транслокация t(15;17) (она встречается у 50% больных), при этом имеются точки разрыва (поломки) в области 17 хромосомы. Установлено, что на хромосоме 17 располагается альфа-ген, кодирующий рецептор ретиноевой кислоты. При транслокации t(15;17) происходит перенос части генетического материала с 15 хромосомы на 17 хромосому и соединение с альфа-геном. В результате нарушается дифферен-цировка клеток миелоидного ряда на стадии промиелоцита. Иногда наблюдаются t(9;22) и t(8;21).
В настоящее время современные лечебные программы с включением ретиноевой кислоты и гепарина позволяют добиться полной кли-нико-гематологической ремиссии у 60-65% больных, средняя продолжительность жизни может достигать 26 месяцев.
Острый мнеломоноцитарный лейкоз (М4)
Острый мнеломоноцитарный лейкоз (М<) (моноцитарная лейкемия Naegeli) встречается приблизительно в 15% случаев острого не-лимфобластного лейкоза. Характерными клиническими особенностями этого варианта лейкоза являются:
• тяжелое течение с выраженными симптомами интоксикации, тяжелой степенью анемии и геморрагическим синдромом, однако, менее выраженным, чем при остром
лейкозе;
• выраженная экстрамедуллярная лейкемическая инфильтрация (кожные лейкемиды, лейкозная инфильтрация десен, яичек, язвенно-некротический стоматит, язвенный проктит, нейролейкемия);
• некротическое поражение кожи в терминальной стадии с появлением пузырей, наполненных содержимым, в котором обнаруживается много бластов;
• часто наблюдается увеличение лимфатических узлов (преимущественно у детей);
• в костном мозге появляется большое количествомиелобластов имо-нобластов (моноцитов), не менее, чем по 20%, количество клеток моноцитарного ряда в периферической крови превышает 5 х 10»/л.
Диагностика болезней системы крови
Суммарное количество миелобластов, промиелоцитов и зрелых гранулоцитов в костном мозге больше 30%, но меньше 80% по отношению ко всем клеткам неэритроидного ряда. Более 20% неэритроид-ных клеток относятся к моноцитарной линии различной степени зрелости. Если количество моноцитов превышает 80% неэритроидных клеток, заболевание классифицируют как М5.
Властные клетки имеют низкое ядерно-цитоплазматическое соотношение, ядро имеет причудливую лопастную форму, хроматин в нем грубодисперсный. Цитоплазма бластов имеет серовато-голубой цвет, нежную пылевидную зернистость.
Цитохимическая характеристика бластов при миеломоноцитар-ном лейкозе представлена в разделе «Классификация острого лейкоза». Следует указать на высокое содержание лизоцима в бластах и сыворотке крови и моче при остром миеломоноцитарном лейкозе.
является низкомолекулярным ферментом, обнаруживаемым в нейтрофилах и моноцитах, причем в моноцитах — в большем количестве.
Существует вариант миеломоноцитарного лейкоза со значительно увеличенным количеством эозинофилов в костном мозге (по различным данным от 10 до 50%), при этом эозинофилы аномально большие, а эозинофильные миелоциты содержат большие базофильные гранулы. Этот вариант М4 лейкоза обозначается как М4-Е0, обычно встречается в возрасте 40-45 лет, сопровождается значительным увеличением печени, иногда селезенки. У 20-25% больных наблюдается лейкоцитоз (больше 100 х Ю9/л). В периоде рецидива у многих больных наблюдается нейролейкемия.
ArthurHBloomfieldB 1983 г. описали эту форму миеломонобласт-ного лейкоза (М4-Е0) у 5 больных с делецией длинного плеча 16 хромосомы. В последующих исследованиях было показано, что практически у всех пациентов с М4-Е0 имеется инверсия 16 хромосомы между длинным и коротким плечом (mvl6(pl3;q32)), а у небольшого количества больных сбалансированная транслокация между плечами обеих хромосом 16 (t(16;16) (pl3;q32)) (Holmes и соавт., 1985). Поломка в 16 хромосоме в регионе q22, вероятно, играет важную роль в генезе этого варианта лейкоза и дифференцировке эозинофилов. Эозинофилы при этом виде лейкоза содержат антиген CD14.
Эффективность цитостатической терапии при М4-Е0 выше, чем при других вариантах острого миелоидного лейкоза и, следовательно, прогноз относительно лучше.
Острый моноцитарный (монобластный) лейкоз (М5)
Острый моноцитарный (монобластный) лейкоз (М5) (лейкемия Шиллинга) диагностируется у 3-7% больных острым лейкозом и составляет 2-10% среди всех случаев острого нелимфобластного лейкоза. Основными особенностями острого моноцитарного лейкоза являются: • тяжелое течение с выраженной анемией и наклонностью к ге-
моррагиям;
Острые лейкозы
• большая выраженность гиперпластического синдрома и экстрамедуллярных очагов (выраженная гиперплазия десен, миндалин; увеличение лимфатических узлов, иногда опухолевидная лим-фаденопатия средостения со сдавлением расположенных там органов; увеличение печени, селезенки; лейкемическая инфильтрация легких);
• поражение центральной нервной системы (нейролейкемия) у 322% больных;
• специфическое поражение кожи в виде округлых инфильтратов до 1 см в диаметре, цианотичной окраски, возвышающихся над кожей (наиболее характерно для варианта Мл);
высокие уровни в крови р2-микроглобулина и лактатдегид-рогеназы;
• выраженный лейкоцитоз;
высокое содержание в крови и мочелизоцима.
Выделяют два варианта моноцитарного лейкоза: (без созревания бластов) и М5Ь (с созреванием бластов).
вариант встречается чаще у молодых пациентов, в стерналь-ном пунктате 80% клеток составляют монобласты. Они достаточно крупные, неправильной формы, ядерно-цитоплазматическое отношение среднее, ядро большое неправильной (даже причудливой)
формы с тонким, нежным хроматином и большим количеством ядрышек. Цитоплазма монобластов слабо-базофильная, включений не содержит, но часто встречаются вакуоли и псевдоподии. Характерной цитохимической особенностью монобластов является положительная реакция на неспецифическую эстеразу, подавляемая натрия фторидом. О других цитохимических реакциях — см. в разделе «Классификация острого лейкоза».
При M5j варианте выявляется характерная хромосомная аномалия — транслокация t(9; 11), происходитперемещениес-etc-онкогена к гену ое-интерферона на 9 хромосоме. Обнаружены также точки разрывов 9р и llq.
вариант характеризуется тем, что преобладают в костном мозге клетки моноцитарного ряда (более 80% клеток —моноциты и про-моноциты, причем не менее 20% составляют зрелые моноциты). Количество моноцитов в периферической крови больше, чем в костном мозге, в котором доминируют промоноциты, имеющие ядро мозго-видной формы с нуклеолами. Цитоплазма промоноцитов менее базо-фильна, сероватая и содержит нежные азурофильные гранулы. Этот вариант встречается обычно в более старшем возрасте по сравнению с
вариантом, он менее быстро прогрессирует и характеризуется большей выживаемостью.
обоих вариантов и острого моноцитарного лейкоза характерной считается хромосомная аномалия — транслокация между 11 хромосомой и одной из хромосом 9,10 или 17. При транслокации t(9;ll) ген интерферона-pi перемещается на хромосому 11, а про-тоонкоген ETS-1 транслоцируется на хромосому 9 рядом с геном
Диагностика болезней системы крови
интерферона-а, что далее способствует пролиферации монобластов, часто наблюдаются также транслокации t(8;16) (pi 1;р13).
Острый эритролейкоз (эритромиелоз) (болезнь Ди Гульельмо) (М6)
Редкий вариант острого лейкоза, составляет около 4-5% острых нелимфобластных лейкозов, развивается обычно в возрасте 50 лет или старше и чаще у мужчин. При остром эритромиелозе наблюдается пролиферация клеток красного кроветворного ростка наряду с увеличением количества миелобластов. Для острого эритромиелоза характерны следующие клинические особенности:
• преобладание в клинической картине с самого начала анемического синдрома, который медленно, но прогрессивно нарастает; умереннаяжелтушность кожи в связи с умеренным гемолизом и неконъюгиро ванной гипербилирубинемией;
• умеренное увеличение печени и селезенки (у 40-50% больных);
• отсутствие выраженных проявлений гиперпластического синдрома (не наблюдаются нейролейкемия, кожные лейкемиды, инфильтрация десен, гиперплазия миндалин, увеличение лимфоузлов);
• наличие в некоторых случаях так называемой «ревматологической симптоматики» в виде синовитов, серозитов, обнаружение в крови ревматоидного антител, гипергам-маглобулинемии, положительного эффекта нестероидных противовоспалительных средств при
В постанове диагноза острого эритромиелоза большое значение имеет исследование периферической крови и миелограммы. Для острого эритромиелоза характерны:
умеренногиперхромный характер анемии, анизоцитоз, пойкило-
цитоз, наличие в эритроцитах базофильной зернистости (Roggli,
1985);
• наличие в периферической кровинормобластов, мегалобластопо-добных клеток;
• лейкопения,тромбоцитопения (наблюдаются почти во всех случаях острого эритромиелоза);
резкое увеличение вмиелограмме количества клеток красного ряда кроветворения, причем клетки-предшественницы эритроцитов могут быть причудливо изменены: содержат несколько ядер, ядра бывают многодольчатыми, встречаются гигантские клетки («дисэритро-поэтические изменения»). При остром эритромиелозе эритробласты могут дифференцироваться до стадии полихроматофильных и окси-фильных нормоцитов (нормобластов) и даже эритроцитов. Эта особенность отличает острый эритромиелоз от других форм острого лейкоза. Однако в этой ситуации количество эритробластов в костном мозге значительно увеличено. Эритробласт имеет округлое ядро, занимающее большую часть клетки, структура хроматина нежно-сетчатая, в ядре содержится несколько нуклеол. Цитоплазма резко базо-фильная без просветления вокруг ядра, окружает ядро в виде узкой
Острые лейкозы
полоски. Наряду с эритробластами в миелограмме присутствуют также типичные миелобласты и мегалобластоподобные клетки. Выделяют два варианта болезни Гульельмо: собственно эритромие-лоз и эритролейкемию. При собственно эритромиелозе в миелограмме
отмечается увеличение количества клеток красного ряда и эритробластов при небольших изменениях фанулоцитопоэза и тромбоцитопоэза, а при эритролейкемии — наряду с повышением количества эритрокариоцитов и эритробластов значительно увеличено количество миелобластов с сокращением гранулоцитопоэза и тромбоцитопоэза.
Цитохимической особенностью острого эритромиелоза является обязательное присутствие гликогена в цитоплазме эритробластов.
В диагностически трудной ситуации для верификации диагноза (определения принадлежности клеток к эритробластам) используется определение на поверхности эритробластов таких маркеров, как гли-кофорин А, спектрин, карбоангидраза-1, СА1.
Л. Г. Ковалева (1990) указывает, что у 40% больных острым эрит-ромиелозом регистрируются довольно типичные хромосомные аномалии 1р+, lq
, t(5;12). Выявление этих аномалий позволяет увереннее диагностировать острый эритромиелоз.
Заболевание плохо поддается лечению. Средняя продолжительность жизни около 6 месяцев, хотя в ряде случаев больные живут около 16-i 8 месяцев.
Острый мегакариобластный лейкоз (М?)
Этот вариант встречается очень редко и составляет от 3 до 12% всех случаев острого нелимфобластного лейкоза. Характерной патоморфоло-гической особенностью острого мегакариобластного лейкоза является пролиферация в костном мозге мегакариобластов и мегакариоцитов в
сочетании с острым реактивным миелофиброзом, что обусловлено продукцией мегакариопитами и тромбоцитами ростовых факторов, стимулирующих развитие фиброза в костном мозге. Основными клиническими особенностями острого мегакариобластного лейкоза являются:
• постепенно, но неуклонно нарастающая интоксикация; увеличение печени и селезенки по мерепрогрессирования заболевания;
• выраженный геморрагический синдром, несмотря на значительное повышение количества тромбоцитов в крови (до 1000-1500 х Ю'/л и больше);
увеличение содержания в кровир-тромбоглобулина (Pizzolo и соавт., 1985);
выраженная анемия игранулоцитопения.
При исследовании стернального пунктата обнаруживаются властные клетки — мегакариобласты, они крупных размеров; ядро круглое или овальное, имеет довольно тонкую структуру хроматина (иногда хроматин кажется умеренно плотным). В ядре имеются 1-3 нуклеолы, окруженные плотным хроматином. Базофильная цитоплазма в виде узкой полоски окружает ядро, местами в цитоплазме имеются выросты!,
Диагностика болезней системы крови
включений нет. Количество бластов в миелограмме зависит от выраженности миелофиброза. При значительном миелофиброзе бластов может быть немного.
Дифференцировка мегакариобластов в зрелые мегакариоцить1 резко нарушена, и это приводит к тому, что в кровь поступают неполноценные в функциональном отношении тромбоциты («серые» — не содержащие гранул).
Мегакариобласты не всегда легко распознаются при световой микроскопии. Цитохимические реакции (см. раздел «Классификация острого лейкоза») в определенной мере помогают идентификации ме-
гакариобластов — характерна отрицательная реакция на миелопероксидазу и липиды и наличие специфичного для мегакариобластов фермента 5-нуклеотидазы. Однако наиболее специфическим маркером мегакариобластов является тромбоцитарная пероксидаза. Для ее выявления используется электронная микроскопия тромбоцитов с использованием ультрацитохимического исследования. Тромбоцитарная пероксидаза выявляется в оболочке ядра и в эндоплазмати-ческом ретикулуме, но не в аппарате Гольджи и не в гранулах мега-кариоцитов.
В настоящее время для идентификации мегакариобластов применяют определение с помощью моноклональных антител маркеров гли-копротеина Ilb/IIIa, фактора Виллебранда и тромбоцитарных демаркационных мембран.
В наиболее затруднительных для диагностики ситуациях (малая информативность стернального пунктата) производится трепаноби-опсия. Характерными признаками являются обнаружение повышенного количества мегакариобластов, промегакариоцитов и увеличение количества фибробластов и соединительнотканных волокон (миело-фиброз). Мегакариобласты содержат антигены CD41, CD42, CD61.
В диагностике мегакариобластного лейкоза помогает также цито-генетическое исследование. Могут наблюдаться различные аномалии в области 21, 8, 3 хромосом. Удетей при остром мегакариобластном лейкозе со значительным увеличением печени и селезенки часто имеется транслокация t(l;22)(pl3;ql3). Точки разрыва хромосом 1 и 22 расположены вблизи гена n-ras и ростового фактора тромбоцитов, что приводит к активации фактора роста тромбоцитов и соответственно к пролиферации мегакариобластов и миелофиброзу.
В области 3 хромосомы происходит инверсия inv3(q21;q26), что также сопровождается гиперпродукцией фактора, стимулирующего тромбоцитопоэз в связи с активацией расположенного на длинном плече хромосомы онкогена, контролирующего пролиферацию (Dhyashiki, Ohyashiki, Hojo и соавт., 1990). Повышенная продукция тромбоцитарного фактора роста и 4 фактора тромбоцитов стимулируют пролиферацию фибробластов и развитие миелофиброза.
Прогноз при остром мегакариобластном лейкозе плохой. Средняя продолжительность жизни больных около 1 года даже при использовании современных методов терапии.
Острыелейкозы
|
|
|
Скачать 4.05 Mb.