Учебник А.Н. Окороков Диагностика болезней внутренних органов(том 4, кровь). Учебник А.Н. Окороков Диагностика болезней внутренних органов(то. Литература 2001 удк 616. 1. 4 I ббк 54. 1 I
 Скачать 4.05 Mb.
|
|
лоцитов нейтрофильного ряда может определяться грубая зернистость. I Эритропоэз обычно снижен, содержание эритрокариоцитов в костном мозге уменьшено, но созревание их не нарушено, однако в отдель- ^ ных случаях могут определяться единичные мегалобластные элементы. > Соотношение гранулоггдта/эритроциты составляет 10:1-30:1 (в норме 2:1-4:1). Это указывает на явное доминирование гранулоцитопоэза. i Исследование трепанобиоптата крыла подвздошной кости. Отмечает- ; ся резкое увеличение количества клеток гранулоцитарного ряда (они за- i полняют костно-мозговые полости) на разных стадиях созревания, вклю- \ чая большое количество палочкоядерныхи сегменгоядерных нейтрофилов; \ встречается небольшое количество бластных клеток; значительно гипер- J плазирован мегакариоцитарный росток; эритропоэз сохранен. | При специальной окраске препаратов (импрегнация серебром) можно обнаружить увеличение содержания коллагена III типа, что указывает на ретикулиновый фиброз (это обнаруживается почти у 1/г больных). Повы- \ шенный фиброз коррелирует с большей степенью увеличения селезенки. Цитогенетический анализ. Костный мозг и ядросодержащие клетки крови более чем у 90% больных хроническим миелоидным лейкозом содержат филадельфийскую хромосому - t(9;22)(q34;qll). Филадельфийская хромосома присутствует в клетках крови всех линий (эритробластах, гранулоцитах, моноцитах, мегакариоцитах), но от- I сутствует в большинстве Т-лимфоцитов. ; У небольшого процента больных филадельфийская хромосома не , выявляется обычными цитогенетическими методами. Но, используя полимеразную цепную реакцию, можно обнаружить т-РНК, свиде- > тельствующую о наличии патологического гена bcr-abl. Метод поли- меразной цепной реакции имеет чрезвычайно высокую чувствительность и может обнаружить даже 1 позитивную по филадельфийской хромосоме клетку среди 500 000 клеток. Биохимический анализ крови выявляет следующие изменения: • повышение содержания в крови мочевой кислоты в результате повышенного распада гранулоцитов, соответственно, гиперурикемия < Диагностика болезней системы крови сопровождается урикозурией. Повышенное содержание мочевой кислота приводит кразвитию мочекаменной болезни (явной или скрытой). Гиперурикемин увеличивается под влиянием цитостатической терапии вследствие усиленного лизиса лейкозных клеток; • повышенное содержание в крови витамина В12 ивитамин-В12-связывающего белка - транскобаламина-1 и III. Известно, что В12-связывающие белки продуцируются не только в печени, но и в нейтрофильных лейкоцитах. Увеличение в крови содержания транскобаламинов и, соответственно, витамина В12 происходит, вероятно, за счет увеличения продукции большим количеством гранулоцитов. Уровень витамина В12 и транс- кобаламинов прямо пропорционален количеству лейкоцитов в крови. В ходе лечения хронического миелоидного лейкоза уро-вены витамина В12 и транскобаламина в крови нормализуется. Описаны редкие ситуации сочетания анемии и хронического миелолейкоза. В этом случае ткани испытывают дефицит витамина а уровень витамина в сыворотке крови может быть нормальным за счет высокого содержания в крови транскобаламина-1, который обладает высокой способностыю связывать витамин повыштение содержания в кровилактатдегидрогеназы, калия, калы-ция. Псевдогиперкалиемия обусловлена выщелением калия из лейкоцитов при формировании лейкоцитарный скоплений. Гиперкаль-циемия и гипокалиемия чаще наблюдаются при резком обострении хронического миелолейкоза; • гипогликемия может наблюдаться у некоторых больных в связи со значителыной утилизацией глюкозы гранулоцитами; • снижение содержания холестерина наблюдается у больных хроническим миелолейкозом и обычно коррелирует с малой продолжительностью жизни; • повышение уровня лизоцима в сыворотке крови наблюдается при повышенном содержании моноцитов. Ультразвуковое исследование печени и селезенки — выявляет увеличение этих органов. Особенно больших размеров достигает селезенка Нередко в ней обнаруживаются признаки инфаркта. К. М. Абдулкадыров (1996) приводит следующие критерии хронической фазымиелолейкоза: 1. сочетанное или изолированное увеличение размеров селезенки и/или печени; 2. содержание лейкоцитов в периферической крови более 80 х Ю'/л; 3. сдвиг в лейкоцитарной формуле влево с общим количеством миелобластов и промиелоцитов более 4%; 4. общая клеточность костного мозга более 350 х Ю'/л; 5. общее количество бластов и промиелоцитов в костном мозге более 8%; 6. содержание клеток ряда с учетом форм в костном мозге более 85%; 7. содержание клеток ряда в костном мозге менее 5%; Хронический миелоидный лейкоз 8 общее количество клеток базофильного и эозинофильного рядов в костном мозге более 6.5%; 9. активность щелочной фосфатазы нейтрофилов периферической крови не более 20% при коэффициенте не выше 0.25%; 10.гиперплазия гемопоэтической ткани за счет клеток гранулоцитарного (часто в сочетании с мегакариощгтарным) ростка в трепанобиоптате I костного мозга. \ Хроническая стабильная фаза хронического миелолейкоза характе- ,' ризуется моноклоновостью процесса и продолжительность этой фазы 1 может колебаться от 2 до 10 лет. Cervantes, Robertson, Rozman и соавт. (1994) приводят факторы благоприятного прогноза, наблюдаемые в ', хронической стабильной фазе. Это молодой возраст, небольшая селезенка, количество тромбоцитов ниже 600 х Ю'/л, невысокий про- ! цент бластов. При наличии таких признаков продолжительность жиз- ( ни составляет 8 и более лет. Количество таких больных при хроническом l миелоидном лейкозе достигает 13%. , Фаза миелопролиферативной акселерация I Многими гематологами эта фаза трактуется как прогрессирующая ' стадия или фаза обострения болезни. В фазе акселерации моноклоновый 1 характер процесса, имевший место в хронической стабильной фазе, сменяется поликлоновым. Это проявляется усилением симптоматики заболевания, более тяжелым его течением и изменением характеристики клеток гранулопоэза. О появлении поликлоновости свидетельствует появление среди клеток с типичной филадельфийской хро- '; мосомой клеток с атипичными и сложными транслокациями. С момента появления поликлоновости хронический миелоидный лейкоз приобретает прогрессирующее течение и ярко выраженный злокачественный характер, резко усиливаются все субъективные и объективные проявления заболевания. Больные жалуются на резкое ухудшение самочувствия, выражен- S ную общую слабость, утрату трудоспособности, потливость, повышение температуры тела (часто с ознобами), боли в костях постоянного ноющего характера, снижение аппетита, похудание. Почти всех больных беспокоят интенсивные боли в области левого подреберья в I связи со значительным увеличением селезенки. При осмотре обращает внимание выраженная бледность кожи и видимых слизистых оболочек На коже видны многочисленные гемор- | рагии. В фазе акселерации видны также кожные лейкемиды в виде слегка | приподнимающихся над поверхностью кожи пятен коричневатого или \ розового цвета. Лейкемиды имеют плотную консистенцию, при паль- t нации безболезненны. Лейкемиды коричневатого или розоватого цве- 1 та состоят из бластных клеток. Реже встречаются лейкемиды кожи, состоящие из более зрелых и даже сегментоядерных лейкоцитов). Как указывает А. И. Воробьев | зрелые лейкемиды, как правило, не меняют цвет кожи и тем отличаются от незрелых. K>3jh 240 Диагностика болезней системы крови Признаком экстрамедуллярного опухолевого роста в этой фазе является значительное увеличение лимфатических узлов, печени и селезенки. Селезенка в этой фазе увеличивается весьма значительно. Можно сказать, что ни при одном заболевании спленомегалия не достигает такой степени, как при хроническом в фазе акселерации. Прогрессирующий рост селезенки сопровождается значительными болями в левом подреберье. Часто развиваются инфаркты селезенки и периспленит, при этом боли усиливаются, еще больше увеличиваются размеры селезенки, появляется шум трения брюшины. В селезенке имеется большое количество миелобластов, они выходят в кровь и способствуют развитию бластемии. Возможны разрывы резко увеличенной селезенки. Значительно увеличиваются размеры печени, она становится более плотной, может быть болезненной, все эти изменения обусловлены развитием в печени ткани. Проявлениями экстрамедуллярного опухолевого роста являются также интенсивные боли в костях, суставах, позвоночнике, появление симптомов нейролейкемии, леЙКОЗНЫХ инфильтратов в легких, специфическое поражение почек, миокарда. Симптоматика этих поражений соответствует симптоматике, изложенной в главе «Острый лейкоз». В фазе акселерации может наблюдаться клинический синдром гиперлейкоцитоза. Он наблюдается у 15% больных и обусловлен нарушением кровотока в сосудах вследствие и формирования лейкоцитарных конгломератов. Синдром гиперлейкоцитоза наблюдается при количестве лейкоцитов 300-800 х 109/л и включает следующие симптомы: одышку и цианоз (вследствие нарушения кровообращения в легких); поражение центральной нервной системы (бред, головокружения, нечеткая речь); изменения глазного дна и нарушения зрения (снижение остроты зрения, появление мушек и пятен перед глазами, отек соска зрительного нерва, кровоизлияния в сетчатку, расширение вен сетчатки); приапизм. Указанные выше симптомы значительно уменьшаются после сеансов лейкоцитафереза. Данные лабораторных исследований Общий анализ крови. В фазе акселерации имеются изменения, сходные с теми, которые наблюдаются в стабильной фазе, однако они значительно более выражены. Отмечаются более значительная анемия, анизоцитоз, резко увеличено количе- ство лейкоцитов. В лейкоцитарной формулехарактерно появление большого количества молодых клеток ряда цитов, увеличивается количество (до и более). Характерно повышенное содержание базофилов (до 20% и более) и эозинофилов. Количество тромбоцитов бывает разным у различных больных, у некоторых сохраняется но очень часто наблюдается могут появляться циты, фрагменты ядер мегакариоцитов. Хронический миелоидный лейкоз Исследование стернальногопунктата. Характерными особенностями миелограммы являются: | • увеличение содержанияпромиелоцитов ибластных клеток (коли- ij чество бластов повышается до 10% и более); | • возрастание количестваэозинофилов ибазофилов; 1 • снижение количествамегакариоцитов; • еще большая редукция красного кроветворного ростка (по сравне- '| нию с хронической стабильной фазой). Исследование трепанобиоптата подвздошной кости. Отмечается ij увеличение количества клеток гранулоцитарного ряда, при этом возрастает содержание бластов и промиелоцитов, могут наблюдаться скоп- ' ления или пласты бластных клеток. Характерно также значительное уменьшение эритропоэза, нередко мегакариоцитарного ростка. Обра- ' щает на себя внимание усиление фиброза на фоне длительного тече- 1 ния заболевания и цитостатической терапии. ; Цитогенетический анализ. Как и в фазе стабильного течения, почти во всех клетках пунктата костного мозга обнаруживается типичная филадельфийская хромосома (за исключением Т-лимфоцитов). Одна- | ко у 20% больных наряду с типичной филадельфийской хромосомой отмечается утрата Y-хромосомы t(Ph)-y. У некоторых больных фила- I дельфийская хромосома сочетается с трисомией 8 и трисомией 8 и 19; возможны сложные транслокации t(5;9;22)(q31 ;q34;ql 1). В развитии фазы акселерации большая роль отводится патологии в области хромосомы (здесь расположен ген р53, являющийся супрессором опухоли) ' (Majlis и соавт., 1996), активации n-ras-гена и метилированию каль- 1 цитонина. Среди делящихся клеток появляется анеуплоидия (чаще га- j перплоидия). Эти цитогенетические признаки указывают на появле- | ние новых клонов злокачественных клеток. У некоторых больных 1 цитогенетические признаки поликлональности появляются еще до раз- j вития выраженных проявлений фазы акселерации. Данные биохимического анализа крови аналогичны тем, что описаны выше (стабильная хроническая фаза). В 1998 г. Kantarjian, Giles, O'Brien, Talpaz предложили критерии диагностики фазы акселерации хронического миелоидного лейкоза: Критерии, полученные при мультивариантном анализе: • 15% и более бластных клеток в периферической крови; • 30% и более бластных клеток и промиелоцитов в периферической крови; • 20% и более базофилов в периферической крови; • менее 100 х 10»/л тромбоцитов (без связи с терапией); • новые хромосомные аномалии. Другие критерии, используемыев клинической практике: • потребность в увеличении дозыцитостатиков для контроля над течением заболевания; • спленомегалия, не контролируемая терапией; • развитие фиброза костного мозга; • 10%1 и более бластных клеток в костном мозге; 1 Диагностика болезней системы крови • 10% и болеебазофилов + эозинофилов в костном мозге; • триада: лейкоциты > 5 х109/л, гематокрит < 25%, тромбоциты < 100 х 109/л, не контролируемые терапией; • необъяснимые лихорадка и боли в костях. Целесообразно привести критерии Международного регистра по трансплантации костного мозга (Reiffers, Goldman, 1994): 1. количество лейкоцитов с трудом контролируется обычными дозами миелосана (милерана) или гидроксимочевины (гидреа), требуется увеличение доз этих цитостатиков или сокращение интервалов между курсами; 2. на фоне эффективной ранее терапии наблюдается быстрое удвоение числа лейкоцитов (менее, чем за 5 дней); 3. число клеток в крови или костном мозге 10%; 4. суммарное содержание клеток и в крови или костном мозге 20%; 5. суммарное содержание эозинофилов и базофилов в крови или костном мозге 20%; 6. рефрактерная анемия или не отвечающая на терапию или 7. персистирующий тромбоцитоз; 8. появление в крови клеток с дополнительными хромосомными аномалиями; 9. нарастающая Ю.развитие миелофиброза. Властный криз криз представляет собой обострение хроническо- го миелоидного лейкоза, и его клиническая симптоматика соответствует клиническойкартинеостроголеЙКОЗа.Всущности,этофинал хронического миелоидного лейкоза. Многие гематологи считают, что бластныйкриз завершаеттерминальную стадию болезни. Отношение ктерминальной стадии неоднозначное. Например, Cannelos (1985) считает, что терминальной стадией можно считать даже стадию миелогпролиферативной акселерации, которая завершается бластным кризом. Такая точка зрения аргументируется тем, что в фазе акселерации опухоль из (относительно доброкачественной по течению) превращается в злокачественную поликлоновую. А. И. Воробьев (1985) в течении хронического миелоидного лейкоза выделяет стадии развернутую (доброкачественную) и терминальную (злокачественную), завершающуюся бластным кризом. Д. О. Никитин, С. А. Маякова (1999) указывают, что хронический миелоидный лейкоз представляет собой последовательную смену трех фаз — хронической, фазы акселерации и бластного криза. По данным Scarin (1985), в 80% случаев бластный криз развивается вслед за фазой миелопролиферативной акселерации, которая может продолжаться несколько месяцев. В фазе бластного криза состояние больных чрезвычайно тяжелое. Они жалуются на слабость, сильные боли в костях, суставах, Хроническиймиелоидныйлейкоз позвоночнике, изнуряющую высокую температуру тела, сопровождающуюся ознобами, профузную потливость, тошноту, рвоту, полное отсутствие аппетита, значительные боли в области левого подреберья. Больные адинамичны, с трудом поворачиваются в постели, периодически впадают в прострацию. Часто наблюдается выраженный геморрагический синдром, проявляющийся кожными кровоизлияниями и кровотечениями различной локализации. Характерно истощение больных. При осмотре обращает на себя внимание выраженная бледность кожи с желтушным оттенком и выявляются очаги экстрамедуллярного опухолевого роста в виде кожных лейкемидов (см. раздел «Фаза акселерации»), увеличенных лимфатических узлов, резко выраженной сплено-мегалии, гепатомегалии. При исследовании ггунктатов лимфоузлов и кожных лейкемидов обнаруживается большое количество бластов. У некоторых больных как в фазе акселерации, так и в фазе криза развивается синдром Свита (Sweet) - острый неитрофильньгй дерматоз с высокой температурой тела. Синдром Свита представляет собой пери-васкулярньш неитрофильньгй инфильтрат в дерме, проявляется болезненными кожными уплотнениями, нередко крупными узлами, локализованными на туловище, руках, бедрах и лице. Отмечается выраженная болезненность при перкуссии костей, особенно грудины. При исследовании внутренних органов обнаруживаются симптомы поражения легких, сердца, почек, нервной системы, обусловленные лейкемической инфильтрацией. Симптоматика этих поражений изложена ранее, причем поражение печени может прогрессировать с развитием желтухи и значительным нарушением функциональной способности, поражение почек может привести к острой почечной недостаточности. 1Слиническаякартинапоражениямиокардатакжеможетбьггьзначитель-но выражена и осложниться развитием острой недо- статочности (вследствие тяжелой лейкозной кардиопатии). Характерны также частые и тяжелые процессы. Большие изменения при кризе претерпевают гемограм- ма и Общий анализ крови характеризуется следующими изменениями: • выраженная анемия, обычно нормохромная нормоцитарная с резким уменьшением или полным исчезновением ретикуло-цитов; • лейкоцитоз (однако, возможна и лейкопения); • нейтропения; • значительное увеличение количества бластов (содержание бластов достигает 30% и более); • феномен «провала» в лейкоцитарной формуле, как при остром лейкозе; • тромбоцитопения; • увеличение количества базофилов (не у всех больных), причем базофилы могут быть представлены преимущественно зрелыми или, наоборот, молодыми формами. Диагностика болезней системы крови Исследование стернальногопунктата. Характерными особенностями миелограммы при бластном кризе являются: \ • увеличенное количество бластов (30% и более) ипромиелоцитов; ■ в бластах могут быть увеличенные и уродливые ядра, увеличивается диаметр бластов; уменыпение количества зрельгхгранулоггитов; 1 значительное сокращениемегакариоцитарного иэритрокариоци- 1 ростков. Морфология бластов разнообразна. Различают несколько видов криза в зависимости от морфологических и цитохимических особенностей бластов: j • миелобластный (наиболее частый); \ • лимфобластный (приблизительно у 30% больных); j • промиелоцитарный; • миеломонобластный; • монобластный; • эритробластный; • мегакариобластный; • недифференцированньгй; • смешанный (одновременно определяются две популяции клеток — лимфоидные и миелоидные бласты). Дифференциация бластов производится на основании морфологических характеристик, результатов цитохимических особенностей и \ иммунофенотипирования (см. гл. «Острый лейкоз»). Наиболее часто ; встречаются миелобластный и лимфобластный кризы. |