Учебник А.Н. Окороков Диагностика болезней внутренних органов(том 4, кровь). Учебник А.Н. Окороков Диагностика болезней внутренних органов(то. Литература 2001 удк 616. 1. 4 I ббк 54. 1 I

• Название: Литература 2001 удк 616. 1. 4 I ббк 54. 1 I
• Анкор: Учебник А.Н. Окороков Диагностика болезней внутренних органов(том 4, кровь).doc
• Дата: 28.01.2017
• Размер: 4.05 Mb.
• Имя файла: Учебник А.Н. Окороков Диагностика болезней внутренних органов(то.doc
• Тип: Документы; #258
• Категория: Медицина
• страница: 52 из 73

Программа обследования

Детальный анализ данных анамнеза и исключение причин, которые могут вызвать симптоматический эритроцитоз. 2. Общий анализ крови с подсчетом количества* тромбоцитов, ретикулоцитов, гематокрита.

Истинная полицитемия

Табл. 78. Дифференциально-диагностическиеразличиямежду истинной полицитемией и семейно-наследственным эритроцитозом (Ф. Э. Файнштейн, 1987, с изм.)

Признаки

Семейно-наследственный эритроцитоз

Истинная палицитемия

Эритроцитоз

Количество лейкоцитов

Количество нейтрофильных

лейкоцитов

Количество тромбоцитов

Трепанобиоптат костного мозга

Селезенка Печень

Артериальное давление

Боли в костях Кожный зуд Возраст больных

Уровень щелочной фосфатазы нейтрофилов Содержание эритропоэтина

в крови

Пролиферативная актив­ность

костного мозга

Имеется у 100% Имеется у 93% (по данным

литературы)

Нормальное или сниженное Лейкоцитоз у 45-65%

больных

Нормальное

Увеличено у 75-80% больных

ГипертромбоцитозвбЗ-67%

случаев

Трехростковая гиперплазия костного мозга, мегакарио-цитоз

Тромбоцитопения в 75%

случаев

Умеренная гиперплазия за счет зрелых форм эритроидного ряда, относительное уменьшение количества клеток мегакариоцитарного ряда

Незначительное преходящее Нарастающая спленомега-увеличение у 12% больных лия (у 70% больных) Незначительное преходя- Гепатомегалия у 40-68% шее увеличение у 34% больных Гипотензия у 73% больных Гипертензия у 32-35%

Отсутствуют Отсутствует Детский и юношеский в 72% случаев Снижен

Повышено или нормальное Повышена

больных

Имеются у 30% больных Имеется у 43-64% больных Старше 40 лет

в 80% случаев Повышен (у 80-95%

больных)

Снижено Снижена

3. Определение активности щелочной фосфатазы в лейкоцитах

периферической крови.

4. Общий анализ мочи.

5. Биохимический анализ крови: определение содержания общего белка и белковых фракций, аминотрансфераз, щелочной фосфатазы, мочевой кислоты, железа.

6. Стернальная пункция с подсчетом количества клеток всех трех ростков и анализом.

7. Трепанобиопсия крыла подвздошной кости (при неинформативности

пункции и других методов исследования).

8. Определение массы циркулирующих эритроцитов и объема

циркулирующей плазмы.

9. Определение насыщения артериальной крови кислородом, парциального напряжения кислорода, углекислого газа.

МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

Миелодиспластический синдром - клональное заболевание, ха­рактеризующееся увеличением пролиферации и нарушением созрева­ния гемопоэтических клеток при нормальной или повышенной кле-точности костного мозга, проявляющееся в дебюте различными сочетаниями цитопений с трехростковой дисплазией и имеющее вы­сокую вероятность развития острого лейкоза.

Частота миелодиспластического синдрома (МДС) составляет 1 -4 случая на 100 000 населения (Sanchez, 1987). Различают первичный и вторичный МДС, обусловленный предшествующей терапией. В дан­ной главе обсуждается первичный МДС.

Этиология миелодиспластического синдрома неизвестна. Предпо­лагается роль вирусов, канцерогенов, радиационного фактора, хро­мосомных аномалий.

Патогенез

В настоящее время МДС рассматривается как мопоэтическая патология. В 1968 г. КШтап предположил, что у чело­века 90% полипотентных стволовых клеток находятся в состоянии «по­коя» и только 10% являются делящимися клетками, и именно они обеспечивают нормальный гемопоэз.

Под влиянием различных факторов (канцерогены, вирус, радиа­ция, хромосомные транслокации и, возможно, другие неизвестные факторы) одна из клеток «делящегося» пула приобретает способность к более выраженной пролиферации и постепенно это приводит к форми­рованию клона, который может дальше развиваться в направлении любой клеточной линии, в том числе и В-лимфоцитов, но происхож­дение из этого клона Т-лимфоцитов пока остается спорным (van Kamp и соавт., 1992).

Исследованиями Raskind и соавт. (1984), Mecucci и соавт. (1986) показано, что при миелодиспластическом синдроме образование па­тологического клона происходит из генетически нестабильной клет­ки-предшественницы, и далее патологический процесс приобретает

многоступенчатый характер с формированием нового аномального

клона вследствие появления новых хромосомных аномалий. Таким образом, в настоящее время существует точка зрения о что МДС, возможно, является поликлоновым заболеванием.

Надо полагать, что в дальнейшем вопрос о моноклоновом или по-ликлоновомхарактере МДС будетрешен окончательно. На сегодняшнем этапе практическому врачу важно знать, что МДС является клональным

заболеванием, сформировавшийся патологический клон приобретает способность к избыточной пролиферации гемопоэтических клеток, но

при этом одновременно развиваются качественные морфологические, кинетические нарушения в клетках кроветворения (дисгемопоэз), что приводит к цитопений и предрасполагает к развитию лейкозов.

Миелодиспластический синдром

В настоящее время уточнены некоторые механизмы формирования патологического клона гемопоэтических клеток при МДС, в частно­сти, установлена роль хромосомных аберраций, определенных цитоки-нов и

Роль хромосомных аберраций в развитии МДС

При МДС наиболее часто хромосомные аномалии обнаруживают­ся в 5, 7 и 8 парах хромосом. Griffin и соавт. (1986) считают, что первоначальное поражение происходит в области гена, регулирующе­го процессы пролиферации и созревания гемопоэтических клеток. В настоящее время достаточно хорошо изучена роль аномалий в области 5 хромосомы в развитии МДС. Механизм влияния других хромосом­ных аномалий в развитии МДС не достаточно ясен.

Регуляция миелопоэза осуществляется колониестимулирующими факторами (КСФ), которые продуцируются моноцитами, фиброблас-тами, эндотелиальными клетками и Т-лимфоцитами. Гены, контроли­рующие продукцию КСФ, локализуются на длинном плече 5 хромосо­мы. Установлено, что при МДС может быть полная утрата хромосомы 5, потеря длинного плеча одной из пар хромосомы (5q). Чаще всего поломки располагаются на уровне 5q31-33 ^детальная поломка). Гены, локализованные на местах поломки 5q, могут резко активизироваться и способствовать пролиферации клеток и развитию лейкоза.

На хромосоме 5 располагаются также протоонкогены и гены, ко­дирующие гемопоэтические факторы роста и их рецепторы. На длин­ном плече хромосомы находится протоонкоген кодирующий рецептор для макрофагального колониестимулирующе-

го фактора (КСФ-МФ). При делеции длинного плеча 5 хромосомы

(5q) отмечается делеция протоонкогена c-fms. Эти изменения умень­шают экспрессию на гемопоэтических клетках рецепторов для КСФ-МФ, что способствует нарушению эритропоэза.

На длинном плече 5 хромосомы локализуются также гены для нулоцитарного колониестимулирующего фактора (КСФ-ГМ) — myc(8q24), mos(8q22), met(7q21;q31). КСФ-ГМ участвует в диффе­ренциации гранулоцитов и макрофагов.

Таким образом, патология в области 5 хромосомы и генов, коди­рующих рецепторы для факторов, могут выз­вать аномальную пролиферацию и нарушение дифференциации (со­зревания) клеток-предшественниц

Роль апоптоза в развитии МДС

Апоптоз — запрограммированная клеточная смерть (подробно см. в гл. «Лейкозы»). Raza, Mandel и соавт. (1999) установили, что в костном мозге у 80-90% больных МДС выявлено 50% апоптическихклеток. Клет­ки, подвергшиеся принадлежали ко всем трем гемопоэти-ческим линиям и часто апоптоз затрагивает даже стромальные элемен­ты (фибробласты,жировые и эндотелиальные клетки). Наличие апоптоза выявлено в S-фазе жизнедеятельности клеток — феномен, получив-

Диагностика болезней системы крови

ШИЙ название <ШГГОНИМ». На основании этих данных сделано предпо­ложение о том, что активация при обусловливает разви­тие цитопении, несмотря на нормо- или шперклеточныгй костный мозг.

РОЛЬ некоторых цитокинов в развитии МДС

В нормальных условиях в регуляции гемопоэза принимают учас­тие цитокины, которые оказывают на кроветворение как стимулиру­ющее, так и депрессивное влияние. В настоящее время активно обсуж­дается роль фактора некроза опухоли (TNF-a), трансформирующего ростового фактора р (TGF-|3) и интерлейкина 1(3 (IL-I|3).

Фактор некроза опухоли (TNF-a) продуцируется моноцитами, макрофагами и лимфоцитами. Miura, Endo, Sugawara(1991) показали, что TNF-a оказывает in vitro супрессивное действие на нормальные эритроиднью и гранулоцитарные колонии. Verhoef и соавт. (1992) ус­тановили повышение концентрации TNF-a в сыворотке крови у боль­ных с МДС, а Raza и соавт. (1999) — в клетках биоптатов костного мозга. Эти же авторы сделали заключение, что «TNF-a может быть

одновременно ответственным и за гиперклеточный костный мозг (сти­мулирующий эффект), и за панцитопению (усиливая апоптоз зрелых клеток)». Обнаружены также высокие уровни трансформирующего ро­стового фактора |3 и интерлейкина 1р, которые, как и фактор некроза опухоли, обладают двоякой ролью в регуляции гемопоэза (т.е. оказы­вают как так и стимулирующее воздействие на клет­ки-предшественницы гемопоэза). Предполагается, что TGF-p и IL-ip обладают сходным с TNF-а механизмом действия на гемопоэз и до­полняют действие TNF-a. Однако основную роль в патогенезе МДС по сравнению с другими все же играет TNF-a.

Наоснованиифундаментальнь1хисследоюнийОпГГ1писоавт.(198б)и Raza и соавт. (1999) можно представить патогенез МДС следующим образом.

Под влиянием различных факторов (канцерогены, вирус, радиа­ция, хромосомные аномалии) происходит мутация генов кроветвор­ных клеток, активируются в том числе те, с кото­рыми связана пролиферация (S-myb или с-тус). Формируется патологический клон гемопоэтических клеток, который приобретает способность к пролиферации, но созревание клеток нарушено. Анома­лии в области 5 хромосомы вызывают нарушение экспрессии рецеп­торов для колониесттшулирующих факторов, что способствует увели­чению клона клеток и нарушению их дифференциации, так как в норме факторы не только стимулируют про­лиферацию клеток, но и участвуют в их созревании.

Одновременно увеличивается продукция цитокинов, влияющих на гемопоэз (фактор некроза опухоли-а, трансформирующий ростовой фактор |3, интерлейкин 1(3), причем особое значение приобретает фак­тор некроза опухоли. Он, с одной стороны, стимулирует пролифера­цию стволовых с другой стороны — одновременно усиливает апоптоз зрелых гемопоэтических клеток, с чем связано раз­витие цитопении при наличии клеточного костного мозга.

Миелодиспластический синдром

При сохранении равновесия между пролиферацией и апоптозом МДС не прогрессирует. Однако в моноклональной популяции среди незрелых, гфолиф^рирующих гемопоэтических клеток постоянно воз­никают новые мутации и появляются дополнительные клоны. Вслед­ствие таких мутаций возможна трансформация МДС в острый леихоз. Схема патогенеза МДС представлена на рис. 29.

Как указывалось ранее, \шелодисгшастический синдром характеризу­ется клональной пролиферацией кроветворных клеток, имеющих эритро-идную, миелоидную и мегакариоцитарную направленность. Костный мозг при МДС содержит нормальное или даже повышенное количество клеток, однако гемопоэз при этом нарушен и остается неэффективным, что про­является морфологическими изменениями клеток в костном мозге и пе­риферической крови (см. далее). У многих больных образуются очаги экст­рамедуллярного кроветворения, возможно увеличение печени и селезенки.

Классификация

Наибольшее распространение получила классификация, предло­женная кооперативной группой гематологов Франции, США и Анг­лии (1982). Эта классификация учитывает морфологические признаки дисгемопоэза и количество бластов в периферической крови и кост­ном мозге (табл. 79).

Этиологический фактор (радиация? вирус? канцерогены'хромосомные аномалии'другие неизвестные факторы)

Поражение гемопоэтической клетки-предшественницы

Формирование патологического гемопоэтического клона

Нарушение экспрессии рецепторов колониестимулирующих факторов

Пролиферация

гемопоэтических клеток

Нарушение созревания гемопоэтических клеток

Увеличение продукции а-фактора некроза опухоли, интерлейкина 1р, трансформирующего ростового фактора в		Зрелые гемопоэтические клетки
	1
		Усиление апоптоза зрелых гемопоэтических клеток

Е

Миелодиспластический синдром Дисгемопоээ Цитопения *-1

Рис. 29. Схема патогенеза миелодиспластического синдрома.

Диагностика болезней системы крови

Табл. 79. FAB- классификация миелодиспластического синдрома

Типы МДС

Периферическая кровь

Костный мозг

Рефрактерная анемия < 1 % бластов Рефрактерная анемия с < 1 % бластов избытком кольцевидных сидеробластов

Рефрактерная анемия с < 5% бластов избытком бластных клеток Рефрактерная анемия с избытком бластных клеток в трансформации 5 Хронический миеломоноцитарный лейкоз

> 5% бластов

< 5% бластов > 1 х Ю⁹/л моноцитов

и < 5% бластов

и < 5% бластов, > 15% кольцевидных сидеробластов

и 5-20% бластов

или 21-30% бластов

и 5-20% бластов

Табл. 80. Частота различных форм миелодиспластического синдрома (М. А. Алексеев, 1998)

Форма миелодиспластического синдрома

Частота, %

1 Рефрактерная анемия 27 9

2 Рефрактерная анемия с избытком кольцевидных сидеробластов 18 2

3 Рефрактерная анемия с избытком бластных клеток 30 7

4 Рефрактерная анемия с избытком бластных клеток в трансформации 9 7

5 Хронический миеломоноцитарный лейкоз_135

В табл. 80 представлена частота встречаемости различных типов (форм) МДС.

Клиническая картина и лабораторные данные при различных формах МДС

Рефрактерная анемия

Заболевание чаще всего развивается в возрасте старше 50 лет.

Клиническая картина

Больные жалуются на общую слабость, недомогание, головокру­жения, снижение работоспособности, иногда снижение массы тела, геморрагические явления, одышку при ходьбе и физической нагрузке. При осмотре больных обращают на себя внимание бледность кожи и видимых слизистых оболочек, иногда отмечаются кожные кровоизлия­ния. Обычно нет увеличения лимфатических узлов и печени. Спленоме­галия (обычно небольшая) отмечается у 8-20% больных, причем уве­личение селезенки иногда выявляется только с помощью ультразвукового исследования.

При исследовании сердечно-сосудистой системы выявляется син-цроммиокардиодистрофии. Описание клинической картины см. в гла­ве «Железодефицитная анемия»).

Миелодиспластический синдром

Общий анализ крови

Наблюдаются следующие изменения:

• рефрактерная анемия (лечение препаратами железа и витамином В₁₂ неэффективно) различной степени выраженности; анемия мо­жет быть нормо- или гиперхромной; количество ретикулоцитов снижено;

признакидисэритропоэза в виде анизоцитоза, пойкилоцитоза, макроцитоза, полихромазии; могут встречаться овалоциты, эрит­роциты с базофильной пунктуацией, тельцами Жолли; могут встре­чаться сфероциты, эритроциты в виде капель слезы;

• количество лейкоцитов имеет тенденцию к снижению, лейкопе­ния выражена в различной степени; нейтропения выявляется у каждого третьего больного. Однако у 30% больных количество лей­коцитов нормальное;

признакидисгранулопоэза в видегипосегментации, а иногда ги­персегментации ядер нейтрофилов, отсутствия или уменьшения зернистости в нейтрофилах и эозинофилах; количествобластов < 1%;

• количество тромбоцитов у большинства больных снижено, сте­пень тромбоцитопении широко варьирует у различных больных. Однако возможно и нормальное содержание количества тромбо­цитов и даже умеренный гипертромбоцитоз;

• признакидисфомбощггопоэза в виде появления гигантских тром­боцитов и фрагментов мегакариоцитов.

Миелограмма

Анализ стернального пунктата выявляет следующие характерные изменения:

• клеточность пунктата, как правило, нормальная или повышенная (однако у некоторых больных костный мозг гипоклеточный);

• количествобластных клеток менее 5%;

содержание клетокэритроидного ряда повышено, увеличено ко­личество полихроматофильных нормобластов (большинство из них находится в G₂— фазе митоза, резко уменьшено число клеток в S - фазе);

• сидеробласты отсутствуют или их количество находится в преде­лах 3-13%;

• выражены признакидисгемопоэза.

Нарушения эритропоэза проявляются в виде многоядерных эрит­рокариоцитов с аномальными формами ядра, с резкой базофилией цитоплазмы и базофильной пунктуацией, кариорексисом; появляют­ся мегалобластоидные клетки. О дисгранулоцитопоэзе свидетельствует уменьшение специфической зернистости в миелоцитах, метамиело-цитах, гипосегментация ядер фанулоцитов, аномальная окраска про-и миелоцитов. Дистромбоцитопоэз характеризуется появлением мик-ромегакариоцитов или мегакариоцитов с большим количеством ядер и уменьшением количества гранул в мегакариоцитах.

Диагностика болезней системы крови

Патогенетический анализ

Приблизительно у ¹/₂ больных с рефрактерной анемией выявля­ются хромосомные аномалии в клетках костного мозга. Наиболее часто отмечаются аберрации в области 5 хромосомы в виде делеции 5q, у 1-2% больных встречается моносомия 5. На втором месте по частоте стоят аберрации в области 8 хромосомы в виде трисомии 8, редко -моносомии 8. Кроме того, могут быть моносомия 7 или делеция 7q. Очень редко встречаются транслокация t(2; ll)(qll;q23); 9q⁺; +6; -3; -4; делеция 11 хромосомы (q23;q25) и др.

Биохимический анализ крови

Отмечается повышение содержания сывороточного железа (у не­которых больных уровень его нормальный), нормальное или часто повышенное содержание витамина В„; насыщение трансферринаже-лезом повышено. Длительность жизни эритроцитов укорочена.

Диагностика рефрактерной анемии

В типичных случаях диагноз рефрактерной анемии как одной из форм миелодиспластического синдрома несложен. В пользу диагноза рефрактерной анемии говорят следующие признаки:

анемия, рефрактерная к лечению препаратами железа и витами­ном В₁₂;