Учебник А.Н. Окороков Диагностика болезней внутренних органов(том 4, кровь). Учебник А.Н. Окороков Диагностика болезней внутренних органов(то. Литература 2001 удк 616. 1. 4 I ббк 54. 1 I
 Скачать 4.05 Mb.
|
|
Программа обследования 1. Общий анализ крови с подсчетом количества тромбоцитов, ретикулоцитов. Определение содержания в крови сывороточного железа, 2. 3. витамина (радио- Определение продолжительности жизни эритроцитов изотопным методом с использованием 4. Определение интенсивности эритропоэза (радионуклидным методом с использованием радиоактивного железа 5. пункция. 6. анализ клеток 7. Трепанобиопсия крыла подвздошной кости (при неинформативности стернальной ггункггди). ХРОНИЧЕСКИЕ ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОЛЕЙКОЗ (ХЛЛ) Хронический лимфолейкоз - клональноелимфоггролиферативное неопластическое заболевание, характеризующееся пролиферацией и увеличением в периферической крови количества зрелых лимфоцитов на фоне лимфоцитарной инфильтрации костного мозга, лимфатических узлов, селезенки и других органов. Клеточный субстрат хронического лимфолейкоза представлен морфологически зрелыми лимфоцитами, в основном В-популяцией (около 95%) и значительно реже — Т-лимфоцитами (около 5%). Заболевание регистрируется с частотой 2.7 :100 ООО населения. Этиология и патогенез Развитие хронического лимфолейкоза в настоящее время не ассоциируется с воздействием ионизирующей радиации, лекарств, химических веществ. Наиболее очевидна роль вирусной инфекции (рет-ровирусов). Flodens и соавт. (1993), Stone (1992) указывают на существование определенного риска развития ХЛЛ под влиянием низкочастотных электромагнитных волн. Большую роль в развитии ХЛЛ играют генетические факторы. В странах Европы и СШАХЛЛ встречается значительно чаще, чем в странах Азии. Имеются семьи, в которых многие члены семей болеют ХЛЛ, и предрасположенность к развитию ХЛЛ прослеживается во многих поколениях. Значешк генетических аномалий Приблизительно у 50% больных ХЛЛ обнаруживаются хромосомные аномалии, причем наиболее часто в области 12, 13, 14-й хромосом. Наиболее характерной патологией 12-й хромосомы является трисомия 12, которая наблюдается исключительно при В-клеточномХЛЛ. Патология 13 хромосомы заключается в делеции длинного плеча в регионе 13ql4. В этой зоне располагается протоонкоген RBI. Этот ген кодирует синтез белка, ответственного за фазу G, клеточного цикла. Возможно, в этом же регионе локализуется ген-супрессор опухолевого роста, и патология в этой зоне имеет значение в развитии В-кле-точного варианта ХЛЛ. Довольно часто обнаруживается также патология в области 14-й хромосомы (14q+) (избыток генетического материала в области длинного плеча 14-й хромосомы). Больные с такой патологией обычно Хронический лифолейкоз имеют более плохой прогноз, болезнь протекает с большим количеством лейкоцитов, плохим ответом на проводимое лечение, повышенным риском развития пролимфоцитарной лейкемии. В области 14-й хромосомы в регионе q32 локализуются гены, кодирующие синтез тяжелых цепей иммуноглобулинов. В В-лимфоцитах в этой зоне часто наблюдается транслокация, что нарушает экспрессию этих генов. У некоторых больных выявляется транслокация t(l 1;14) (ql3;q32), которая затрагивает ген, кодирующий синтез тяжелых цепей иммуноглобулинов, и протоонкоген BCL-1 в В-лимфоцитах. В редких случаях в В-лимфоцитах при хроническом лимфолейкозе наблюдается транс-локация t(14;18), затрагивающая протоонкоген BCL-2. У 10% больных хроническим В-лимфолейкозом обнаруживается транслокация t(14;19)(q32;ql3.1), что нарушает экспрессию протоонкогена BCL-3, и это может иметь большое значение в развитии лим- фолейкоза и его прогрессировании, а также в нарушении синтеза тяжелых цепей иммуноглобулинов. При Т-клеточном варианте ХЛЛ наблюдается инверсия хромосомы 14 - inv(14)(qll;q32). Приблизительно у 5% больных ХЛЛ имеется патология в области BCL-2 протоонкогена, локализованного на длинном плече 18-й хромосомы, при этом нарушается синтез легких цепей иммуноглобулинов. Высокий уровень экспрессии этого протоонкогена может повышать резистентность к лечению ХЛЛ химиотерапевтическими средствами и препятствует апоптозулейкозньгх клеток. В области 17-й хромосомы в 53 регионе 17р13.1 локализуется ген р, кодирующий синтез ядерного белка 53-kD, подавляющего рост клеток. Мутации в области этого гена играют большую роль в развитии злокачественных заболеваний. Около 14% больных с В-клеточным вариантом ХЛЛ имеют мутации в области этого гена. Заболевание в этом случае протекает значительно тяжелее, и срок жизни таких больных короче по сравнению с больными, не имеющими патологии в области этого гена. Han и соавт. (1987) считают, что наиболее частыми и важными хромосомными аномалиями при ХЛЛ являются трисомия 12, 14q+и t (Il;14)(ql3;q32) и экспрессия онкогена BCL-1, локализованного в точках разрыва транслокации t(l 1; 14). War, Levie, Perkins (1993) установили, что приблизительно у 40% больных ХЛЛ имеется высокая экспрессия гена мультилекарственной резистентности (MDR-1 - multidrug resistance-1 gene), который локализуется в области длинного плеча 7-й хромосомы в регионе 7q21 и кодирует синтез Р-гликопротеина, повышающего резистентность к различным химиотерапевтическим веществам (колхицину, доксору-бицину, винбластину). Предполагается также роль гена MDR-1 в патогенезе и клональной эволюции В-клеточного ХЛЛ. ХЛЛ по современным представлениям является забо- леванием, это относится как к наиболее частому В-клеточному, так и к очень редкому Т-клеточному варианту ХЛЛ. Диагностика болезней системы крови При В-клеточномХЛЛ патологический клон возникает из клеток-предшественниц, дифференцирующихся только по В-лимфо-цитарному пути. Клональный характер В-клеточного лимфолейкоза доказывается путем определения фермента Г-6-ФД (глюкозо-6-фос-фатдегидрогеназа) в гемопоэтических клетках, а также путем определения иммуноглобулинов поверхности лимфоцитов. Установлено, что в В-лимфоцитах крови гетерозигот по Г-6-ФД с хроническим лимфолейкозом обнаруживается один фенотип этого фермента, а в гранулоцитах, Т-лимфоцитах, эритроцитах и клетках кожи выявляются оба фенотипа фермента Г-6-ФД. При ХЛЛ пролиферирую-щие клетки содержат на своей поверхности лишь один класс легких и тяжелых цепей. Синтез большим количеством лейкозных клеток лишь одного типа иммуноглобулина и наличие в них только одного фенотипа Г-6-ФД указывает на происхождение лейкозных клеток из одной клетки-предшественницы, т.е. на клональный характер В-клеточного ХЛЛ. При редком Т-клеточном варианте ХЛЛ на поверхности лейкозных клеток иммуноглобулины отсутствуют. Клональный характер этого варианта ХЛЛ может быть доказан определением плотности Т-ан-тигена на поверхности клеток. При Т-клеточном варианте ХЛЛ плотность Т-антигенов на поверхности лейкозных клеток высокогомогенна в отличие от здоровых людей (в норме плотность Т-антигена на поверхности лимфоцитов очень вариабельна). Одинаково высокая плотность Т-антигенов на лейкозных клетках свидетельствует о клональном их происхождении. Образовавшийся патологический клон клеток при ХЛЛ дальше развивается по законам опухолевой прогрессии (см. главу «Лейкозы», разделы «Этиология» и «Патогенез»), но значительно медленнее и менее агрессивно, чем при остром лейкозе. Клеточный субстрат при ХЛЛ представлен преимущественно морфологически зрелыми лимфоцитами. Лимфоциты вначале накапливаются в лимфатических узлах и далее — в других лимфоидных тканях, увеличиваются печень и селезенка (не всегда значительно), развивается прогрессирующая лимфо-цитарная инфильтрация костного мозга. Постепенно по мере прогрес-сирования заболевания выявляются значительные нарушения гемопоэза: анемия, гранулоцитопения, тромбоцитопения, значительно нарушается функция иммунной системы, прежде всего это выражается в нарушении продукции иммуноглобулинов. Лимфоциты при хроническом лимфолейкозе являются функционально неполноценными, развиваются различные аутоиммунные конфликты (иммуногемоли-тическая анемия, тромбоцитопения, васкулит и др.). В-лимфоциты не дифференцируются до плазматических клеток, вырабатывающих иммуноглобулины, антитела в ответ на бактериальную инфекцию, поэтому больные часто болеют инфекционно-воспалительными заболеваниями. Недостаточное количество и функциональная неполноценность Т-лимфоцитов обусловливают большую подверженность больных вирусным заболеваниям. Хроническийлифолейкоз Функционально неполноценные лимфоциты имеют длительный жизненный цикл, что способствует лимфоидной инфильтрации органов и тканей. Клиническая картина Заболевание чаще всего развивается в возрасте старше 50-60 лет исключительно редко в возрасте моложе 25 лет. в 2 раза чаще встречается у мужчин, чем у женщин. По клиническому течению ХЛЛ неоднороден. А. И. Воробьев (1999) выделяет следующие клинические формы: 1) доброкачественная; 2) прогрессирующая; 3) селезеночная 4) абдоминальная; 5) опухолевая; 6) костномозговая; 7) пролимфоцитарная. Ранее А. И. Воробьев (1985) выделял также форму ХЛЛ, протекающую с парапротеинемией, и форму, осложненную цитолизом. Доброкачественную и прогрессирующую формы ХЛЛ можно объединить в одну типичную форму с доброкачественным и прогрессирующим течением. Далее излагается клиническая картина хронического лимфолейкоза. Начальный период Начало доброкачественного и прогрессирующего вариантов типичной формы практически одинаково. В начальном периоде больные обычно не предъявляют значительных жалоб, общее состояние удовлетворительное. Однако некоторые пациенты даже в этом периоде могугжаловаться на небольшую слабость, потливость, частые «простудные» заболевания. Как правило, заболевание выявляется случайно (при профилактических осмотрах, при обращении к врачу по поводу какого-либо другого заболевания). Основными клиническими признаками ХЛЛ являются на этой стадии увеличение лимфатических узлов, лейкоцитоз и лимфоцитоз. Наиболее часто в этой стадии отмечается небольшое увеличение лимфатических узлов, как правило, в определенной последовательности. Обычно в первую очередь увеличиваются шейные, затем подмышечные, а затем, значительно позже (чаще всего в развернутой фазе заболевания), — другие группы лимфатических узлов. Увеличенные лимфоузлы при хроническом Следует подчеркнуть, что выраженная плотность лимфоузлов не характерна для этой стадии хронического лимфолейкоза. Размеры увеличенных лимфатических узлов различны: от небольшого до весьма значительного увеличения. Как правило, лимфатические узлы безболезненны, не спаяны с кожей и между собой, не изъязвляются и не нагнаиваются. Диагностика болезней системы крови Второй характерный признак хронического лейкоза в начальном периоде — лейкоцитоз (10-30 х Ю'/л) и увеличение количества лимфоцитов до 60-80%. А. И. Воробьев (1985) указывает, что количество лейкоцитов в начальной стадии может повышаться до 50 х Ю9/л. Основными критериями начального периода хронического лимфолейкоза являются: • незначительное или умеренное увеличение нескольких лимфатических узлов одной или двух групп; • лейкоцитоз, не превышающий 50 х 109/л; • отсутствие тенденции к значительному увеличению лейкоцитоза; • удовлетворительное состояние больного, отсутствие нарушения функции других органов и систем (состояние компенсации). При доброкачественном течении заболевания начальный период может продолжаться несколько лет. Нарастание лейкоцитоза медленное (в течение 2-3 лет). При развитии инфекционно-воспалительных процессов количество лейкоцитов и лимфоцитов в крови может значительно возрастать, но после купирования инфекции лейкоцитоз и лимфоцитоз возвращаются к прежним цифрам. Лимфоузлы и селезенка нормальных размеров или незначительно увеличены, консистенция узлов эластичная, размеры их не меняются. При прогрессирующем течении ХЛЛ начальный этап заболевания продолжается недолго, количество лейкоцитов и лимфоцитов неуклонно нарастает из месяца в месяц, ухудшается общее состояние, отмечается значительное увеличение лимфатических узлов. Первыми обычно увеличиваются шейные надключичные лимфоузлы, затем подмышечные, консистенция их тестоватая. Селезенка вначале не пальпируется или незначительно увеличена, в дальнейшем размеры ее значительно увеличиваются. Период выраженных клинических проявлений В этом периоде имеется развернутая клиническая картина хронического лимфолейкоза. Больные жалуются на резко выраженную общую слабость, снижение работоспособности, значительную потливость, особенно ночью, похудание, повышение температуры тела, увеличение лимфатических узлов. При осмотре обращают на себя внимание лимфоаденопатия и нередко изменения кожи. В этом периоде заболевания обьино увеличены практически все группы периферических лимфоузлов: подчелюстные, задние и передние шейные, надключичные, подмышечные, паховые и др. Степень увеличения лимфоузлов различна — от величины горошины до куриного яйца. Консистенция лимфоузлов по-прежнему остается они не спаяны между собой и с кожей. Однако при значительном увеличении лимфоузлов одной группы они могут выглядеть в виде конгломерата. С помощью специальных методов исследования (УЗИ, компьютерная томография, рентгенография) обнаруживается также увеличение внутригрудных и внутрибрюшных лимфатических узлов, однако при типичной (классической) форме Хронический лифолейкоз ХЛЛ признаков компрессии внутренних органов не наблюдается в отличие от опухолевидной формы (она описана далее). Специфические кожные изменения в виде характерных лимфоид-ных инфильтратов обычно встречаются при Т-клеточном варианте ХЛЛ (см. далее). При типичной форме заболевания обычно наблюдаются неспецифические поражения кожи. Это проявляется очень часто в виде обострения течения кожных заболеваний, существовавших до развития ХЛЛ — экземы, псориаза. Кроме того, при ХЛЛ нередко наблюдаются эксфолиативная эритродермия, опоясывающий герпес (больные чрезвычайно предрасположены к нему, и герпес может принимать генерализованный характер), крапивница, нейродермит; возможны грибковые поражения кожи. Исследование органов и систем Селезенка и печень При ХЛЛ селезенка и печень значительно увеличены, однако степень увеличения этих органов не достигает той величины, которая характерна для хронического миелоидного лейкоза. По мнению И А. Кассирского (1970), селезенка редко доходит до пупка. Но при спленомегалической форме спленомегалия значительно больше выражена. Увеличение селезенки может осложниться развитием в ней инфаркта и периспленита, как и при хроническом миелолейкозе, что сопровождается появлением болей в области левого подреберья и шума трения брюшины. Увеличенная селезенка плотна, поверхность ее гладкая. Спленомегалия может способствовать развитию тромбоцитопении и анемии (как известно, это характерные проявления синдрома ги-перспленизма). Наряду с этим следует учитывать и другие механизмы развития цитопении у больных ХЛЛ (вовлечение в патологический процесс костного мозга и развитие аутоиммунных реакций). Несколько реже отмечается гепатомегалия, обусловленная лейке-мической инфильтрацией печени. При пальпации определяется закругленный, плотноватый край печени, поверхность ее гладкая. Нарушение функции печени выражено умеренно, холестатическая желтуха обычно не характерна, но может развиваться, если наступает обструкция желчевыводящих путей увеличенными регионарными лимфатическими узлами. При значительном увеличении лимфоузлов в области воротной вены возможно развитие синдрома портальной гипертензии с появлением асцита (см. гл. «Портальная гипертензия»), однако это более характерно для опухолевидной формы ХЛЛ (см. далее). Желудочно-кишечный тракт При ХЛЛ развивается лейкемическая инфильтрация слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, что может обусловить язвенное поражение желудка, 12-перстной кишки, желудочно-кишечное кровотечение, развитие синдрома мальабсорбции. Позже может быть обнаружен дефицит таких важных для кроветворения веществ, как 555 Диагностика болезней системы крови кислота и железо (особенно при повторяющихся желудочно-кишечных кровотечениях). Система органов дыхания При ХЛЛ может развиваться лейкемическая инфильтрация верхних и нижних дыхательных путей. Поражение легких проявляется рентгенологически в виде очаговых инфильтратов или диффузного дис- семинированного процесса, напоминающего диссеминированный туберкулез легких. Клинически инфильтрация легких проявляется одышкой, кашлем, редко — кровохарканьем, крепитацией (реже — мелкопузырчатыми хрипами) над всей поверхностью легких, а также изменениями спирограммы, соответствующими рестриктиному типу дыхательной недостаточности (снижение показателей ЖЕЛ при удовлетворительных показателях бронхиальной проходимости). Очаговые легочные инфильтраты клинически почти не имеют клинических проявлений и выявляются рентгенологически. Лейкемическая инфильтрация плевры приводит к развитию фибринозного или экссудативного плеврита (клиника и диагностика изложены в главе «Плевриты»). Кроме того, необходимо подчеркнуть, что больные ХЛЛ чрезвычайно предрасположены к развитию инфекционно-воспалительных заболеваний органов дыхания, и у них часто развиваются пневмонии, острые бронхиты, фарингиты, трахеиты. У некоторых больных возможно увеличение медаастинальньгх лимфатических узлов (чаще без признаков компрессии органов средостения), что можно выявить с помощью исследования. Сердечно-сосудистая система Специфическое поражение (лейкемическая инфильтрация) сердца при ХЛЛ наблюдаегсяредкоипроявляетсяразличными нарушениями сердечного ритма и атрио-вентрикулярной проводимости, расширением границ сердца, соответствующими изменениями ЭКГ, развитием недостаточности кровообращения. Могут наблюдаться очаговые поражения миокарда, которые можнодиагаостировать с помощью ЭКГ. Гораздо чаще наблюдается неспецифическое поражение миокарда в виде миокардиодистрофии, обусловленной интоксикацией, анемией. Миокардиодистрофия проявляется одышкой и сердцебиением при физической нагрузке, нарушениями сердечного ритма, приглушенностью тонов сердца, снижением на ЭКГ амплитуды зубца Т в нескольких (чаще левых фудныгх) отведениях. Может развиваться лейкозная инфильтрация сосудов различных калибров со значительным повышением их проницаемости. Такое поражение сосудов мелкого калибра может обусловить появление кожных кровоизлияний. Почки Лейкемическая инфильтрация паренхимы почек по данным секционных исследований обнаруживается более, чем у половины Хронический лифолейкоз больных, однако клинические проявления поражения почек наблюдаются достаточно редко и выражены неярко. Обычно это умеренная протеинурия, иногда микрогематурия. Тяжелых нарушений функции почек, как правило, не бывает. Половая система У мужчин, больных хроническим лимфолейкозом, в периоде выраженных клинических проявлений может наблюдаться приапизм (значительно реже, чем при хроническом миелолеикозе). Он проявляется длительной и болезненной эрекцией и обусловлен специфической лейкемической инфильтрацией в кавернозных телах. Центральная нервная система Поражение центральной нервной системы редко бывает значительно выраженным. Однако лейкемическая инфильтрация центральной нервной системы в ряде случаев может вызвать тяжелое поражение с развитием менингита, менингоэнцефалита, паралича черепно-мозговых нервов и даже комы. Наряду с лейкемической инфильтрацией поражение центральной нервной системы может быть обусловлено различными видами инфекции, в том числе, грибковой. Лабораторные данные Общий анализ крови. Отмечается лейкоцитоз различной степени выраженности, обычно количество лейкоцитов превышает 50 х Ю'/л и может достигать 100 х Ю'/л и даже 200 х Ю'/л. Самым характерным признаком ХЛЛ является резкое увеличение количества лимфоцитов в периферической крови. О наличии хронического лимфолейкоза достоверно свидетельствует количество лимфоцитов 10 х Ю'/л и больше, заподозрить это заболевание можно, если количество лимфоцитов больше, чем 5 х Ю'/л (у здоровых лиц оно не превышает 4.5 х Ю'/л). У некоторых больных количество лимфоцитов может достигать величины 100 х Ю'/л (100 000 в 1 мкл) и даже больше. В лейкоцитарной формуле лимфоциты среди всех других лейкоцитов составляют 8090%. У большинства больных ХЛЛ лимфоциты представлены достаточно зрелыми малыми лимфоцитами, практически не отличающимися от нормальных клеток. При доброкачественной форме опухолевые лимфоциты имеют размеры 10-12 мкм, форма их округлая или овальная. Ядро округлое или овальное, расположено несколько эксцентрично. Хроматин гомогенный, разделен светлыми бороздами, цитоплазма неширокая, светло-голубая. У небольшого количества пациентов в периферической крови могут определяться менее зрелые лимфоциты больших размеров, ядро которых более гомогенно и не имеет глыбчатости хроматина зрелого лимфоцита, а ободок цитоплазмы более широкий и может иметь пе-ринуклеарное просветление. Нередко встречаются также клетки Риде-ра — лимфоциты, имеющие почкообразное или двудольчатое ядро. Характерным признаком ХЛЛ является также появление клеток Диагностика болезней системы крови |