Учебник А.Н. Окороков Диагностика болезней внутренних органов(том 4, кровь). Учебник А.Н. Окороков Диагностика болезней внутренних органов(то. Литература 2001 удк 616. 1. 4 I ббк 54. 1 I
 Скачать 4.05 Mb.
|
|
часть и позволяет подразделять иммуноглобулины на 5 основных классов. Каждая молекула Ig имеет 2 одинаковых связывающих фрагмента Fab (fragment antigen binding) и один фрагмент Fc кристаллизующийся (fragment crystallizable), ответственный за активацию комплемента. Иммуноглобулины G Антитела класса IgG играют ведущую роль в гуморальном иммунитете при различных инфекционных заболеваниях, именно они с участием комплемента вызывают гибель инфекционного агента. Кроме того, IgG нейтрализуют бактериальные токсины. IgG присутствуют не только в сосудистом русле, но проникают в экстраваскулярные пространства, где также проявляют защитную антиинфекционную функцию. IgG активируют также систему комплемента по классическому типу. Содержание IgG в сыворотке крови в норме составляет 8.0-17.0г/л. Период полураспада IgG 20-28 дней, количество синтезируемого за сутки IgG составляет 13-30 мг/кг В зависимости от аминокислотного состава и антигенных свойств выделяют 4 подкласса IgG: IgGl - 77% от общего количества IgG, IgG2 - 1 1% от общего количества IgG, IgG3 — 9% от общего количества IgG, IgG4 - 3% от общего количества IgG (В. Т. Долгих, 1998). IgGl и IgG4 связываются через Fab-фрагменты с возбудителем, а с помощью Fc-фрагментов взаимодействуют с Fc-рецепторами макрофагов нейтрофилов, способствуя фагоцитозу инфекционного возбудителя. принимает также участие в осуществлении аллергической реакции немедленного типа Иммуноглобулины М Антитела класса IgM находятся преимущественно в кровеносном русле, появляются на самой ранней стадии иммунного ответа при инфекции. IgM агтлютинируют бактерии, нейтрализуют вирусы, связывают бактериальные эндотоксины, активируют фагоцитоз и способствуют элиминации возбудителя. Диагностика болезней системы крови Содержание IgMe сыворотке крови в норме колеблется у мужчин от 0.50 до 3.20г/л, у женщин — от 0.60 до 3.70г/л (Тиц, 1997). Период полураспада IgM составляет 4-8 суток, за сутки вырабатывается 3-17 МГ/КГ. Выделяют 2 подкласса IgM — IgMl (65% от общего количества IgM) и IgM2 (35% от общего количества IgM). Иммуноглобулины А Антитела класса IgA включают два вида — сывороточный и секреторный. Сывороточный IgA составляет около 13% от общего количества иммуноглобулинов (меньше 50% всего пула IgA). Содержание IgA в сыворотке крови в норме составляет 0.9-4.5г/л. Ежедневно синтезируется около 3-50 мг/кг IgA, период его полураспада 4-5 суток. Больше 50% всего пула IgA составляют секреторные иммуноглобулины А, которые подразделяются на 2 подкласса: IgAl и IgA2. Секреторный IgA секретируется лимфоцитами слизистых оболочек и содержится в биологических секретах — грудном молоке, слюне, слезной жидкости, бронхиальном и кишечном секретах. Основная функция секреторного IgA — защита слизистых оболочек от патогенных микроорганизмов, аллергенов, антигенов. Секреторный IgAинактивирует бактерии, вирусы, активирует комплемент по альтернативному типу и фагоцитоз, нейтрализует энтеротоксин. Иммуноглобулин Е Антитела класса IgE (реагины) играют важнейшую роль в развитии аллергических реакций немедленного типа астма, анфилактический шок, отек Квинке). Они быстро фиксируются на тучных клетках, базофилах, связываются с их Fc-рецепторами. При повторном контакте аллергена (антигена) с реагинами на поверхности тучных клеток и возникает их с выделением медиаторов аллергии и воспаления. Содержание IgE в сыворотке крови в норме составляет 20-100кЕ/л (А. А. Тотолян, 1998)или 0.00005-0.0003г/л (В. Т.Долгих, 1998). За сутки синтезируется IgE около 0.02 мг/кг, период полураспада IgE в крови составляет 2-3 дня. IgE играет роль не только в осуществлении аллергической реакции немедленного типа, но и в осуществлении иммунитета. Иммуноглобулины D Антитела класса обладают антивирусной активностью, участвуют в развитии местного могут принимать участие в активировании комплемента и дифференцировке Нормальное содержание IgD в сыворотке крови составляет 0.03-0.04г/л. За сутки в организме синтезируется IgD мг/кг массы тела, период полураспада IgD составляет 2-8 дней. При хтарапротеинемическихгемобластозах сохраняется способность клеток линии В-лимфоцитопоэза дифференцироваться до иммуно Миеломная болезнь глобулингфодуцирующих клеток и секретировать иммуноглобулины. Однако секретируемые иммуноглобулины имеют однообразную структуру, однородны по классу, типу легких цепей, т.е. они являются моноклональными парапротеинами. Моноклональность продуцируемых иммуноглобулинов - парапротеинов объясняется их происхождением из одного пролиферирующего опухолевого клона. Следовательно, при парагтротеинемических гемобластозах имеется моноклональная иммуноглобулинопатия (парапротеинемия), выражающаяся в накоплении в сыворотке крови или в моче однородных по физико-химическим и биологическим характеристикам иммуноглобулинов или их фрагментов. Патологический моноклональный иммуноглобулин (парапротеин) хорошо выявляется на электрофореграмме в виде симметричного пика в зоне <х2, |3 или у-глобулинов. Этот пик называется М-компонент (М-моноклональный). Его высота зависит от количества опухолевых мие-ломных клеток, синтезирующих парапротеин. Различают следующие виды М-протеина в зависимости отего состава: полная молекулаантатела-иммуноглобулина любого laraccalgG, IgA, IgM, IgD, IgE, содержащая легкую к- или Х-цепь; измененноеантитело-иммуноглобулин; • изолированные легкие к- или Х-цепи иммуноглобулинов; • изолированные тяжелые цепи иммуноглобулинов. Точная структурная идентификация М-компонента устанавливается с помощью иммуноэлектрофореза. МИЕЛОМНАЯ БОЛЕЗНЬ Миеломная болезнь (множественная миелома, генерализованная плазмоцитома, болезнь Рустидкого-Каллера) парапротеинемичес- кий гемобластоз, характеризующийся злокачественной опухолевой пролиферацией плазматических клеток одного клона с гиперпродукцией моноклонального иммуноглобулина или свободных монокло-нальных легких цепей иммуноглобулинов. Частота заболевания составляет 2-4 случая на 100 000 человек в год и одинакова для мужчин и женщин. Большинство больных имеет возраст старше 40 лет. Этиология Специфические этиологические факторы миеломной болезни неизвестны. Установлено определенное значение ионизирующей радиации в развитии заболевания, что подтверждается повышением через 20 лет частоты заболевания среди японцев, подвергшихся атомной бомбардировке. Существуют доказательства генетической предрасположенности к развитию миеломной болезни. Большую роль играют также цитогенетические нарушения. У некоторых больных миеломной болезнью обнаруживается гиперэкспрессия с-тус и H-rasонкогенов. F Диагностика болезней системы крови Описана мутация супрессорных генов р53 и Rb-1. He исключается роль в развитии заболевания хронической антигенной стимуляции В-лим-фоцитов и их трансформации в плазматические клетки с последующей продукцией парапротеинов. Имеются указания на возможную роль в развитии миеломной болезни длительных контактов с нефтепродуктами, бензолом, асбестом. Необходимо также подчеркнуть большое значение недостаточной активности что способствует неограниченной пролиферации В-клеток. Патогенез При миеломной болезни происходит опухолевая трансформация на уровне памяти или сохра- няющих способность созревать и дифференцироваться в плазматические клетки. Формируется клон плазматических клеток, продуцирующих однородные по иммунологическим признакам иммуноглобулины принадлежащие к классам Существуют также формы миеломной болезни, при которых опухолевые клетки синтезируют только свободные легкие или тяжелые цепи. Свободные легкие цепи обнаруживаются в моче в виде белка Бенс-В последние годы установлена большая роль в про- лиферации миеломных клеток. Плазматические клетки синтезируют наряду с иммуноглобулинами также остеокластактивирующий фактор (интерлейкин-1-р), интерферон, фактор некроза опухоли, В настоящее время болыгюе внимание уделяется цитокину интерлейкину-6, который продуцируется фибробластами, макрофагами и остеобластами, является фактором роста плазматических (миеломных) клеток и тормозит их чему способствует также мутация генов р53 и В сыворотке крови больных миеломной болезнью содежание интерлейкина-6 в крови повышено, и это обусловлено гиперфункцией стромальных клеток костного мозга и гиперсекрецией ими этого Доказано также, что гранулоидаарно-макрофа1ильш.школониести-фактор и усиливают стимулирующее вли- яние интерлейкина-6 на миеломноклеточную пролиферацию, а ос-интерферон в высоких дозах ее Можно выделить две патогенетических стадии заболевания: хроническую (развернутую) и острую (терминальную). В хронической стадии субстрат опухоли представлен однородными опухолевыми миеломными клетками с умеренной или даже низкой про-активностью, при этом и симптомы интоксикации выражены умеренно, опухоль практически не выходит за пределы костного мозга и кортикального слоя кости. В дальнейшем, по мере заболевания происходят мута- ции в опухолевом клоне, формируются субклоны злокачественных клеток с высокой способностью к пролиферации, нарушается апоптоз опухолевых клеток, развивается терминальная стадия болезни. В этой стадии опухоль выходит за пределы костного мозга, метастазирует во внутренние Мивломная болезнь органы, развиваются тяжелая выраженная интоксика- ция. В терминальной стадии может измениться морфологический субстрат опухоли и произойти трансформация в лимфосаркому. Патологическая пролиферация плазматических клеток обусловливает следующие важнейшие патофизиологические сдвиги при мие- ломной болезни: • деструкцию костей и поражение костного мозга, нарушение кроветворения (анемию, лейкопению, тромбоцитопению); • иммунный дефицит и повышенную предрасположенность к ин-фекционно-юспалительным процессам в связи с подавлением нормальной функции иммунной системы продуктами жизнедеятельности миеломных клеток; • развитие манифестных клинических проявлений, связанных с секрецией парапротеинов — синдрома повышенной вязкости крови, криоглобулинемии, амилоидоза, нарушений гемостаза, ми- еломной нефропатии. Механизм развития отдельных клинических синдромов изложен далее в разделе «Клиническая картина». | Патологическая анатомия Опухоль (1Тлазмоцитома) локализуется в костях таза, позвоночника, ребрах и вызывает развитие остеолизаи остеопороза. Характерно тяжелое поражение почек (атрофия канальцев, интерстщщальный фиброз, образование цилиндров в почечных канальцах, у 10% больных отложение амилоида). Наблюдаются дистрофические изменения в других органах. Клиническая картина, лабораторные и инструментальные данные В течении миеломной болезни выделяют бессимптомный период, развернутую клиническую и терминальную стадии. Бессимптомный период Развитию клинической картины миеломной болезни всегда предшествует бессимтомный период, который имеет различную продолжитель-ность(от5до 15лет, редко-дольше). В этом периоде больные чувствуют себя удовлетворительно, остаются трудоспособными, клинических проявлений поражения внутренних органов и костной системы нет. Однако практически всегда обнаруживаются (обычно при случайном обследовании) высокая СОЭ, М-компонент в сыворотке крови при электрофорезе белков и необъяснимая протеинурия. На этой стадии заболевания количе- \ ство плазматических клеток в костном мозге еще остается нормальным. 'I \ Развернутая клиническая стадия jj Период выраженных клинических проявлений характеризуется многочисленными субъективными ощущениями и симптомами поражения костей и внутренних органов. Больные жалуются на выраженную общую снижение трудоспособности, головокружение, усталость к Диагностика болезней системы крови концу рабочего дня, снижение аппетита, похудание, частые рецидивирующие воспалительные заболевания дыхательной системы, боли в костях. Указанные симптомы заставляют больного обратиться к врачу, и обычно на этой стадии клинико-лабораторное обследование больного позволяет поставить диагноз заболевания. В клинической картине развернутой стадии заболевания можно выделить следующие синдромы: • синдром костной патологии; • поражение системы кроветворения; • синдром белковой патологии; • синдром поражения почек(миеломная нефропатия); • синдром висцеральной патологии; • синдром вторичного иммунодефицита; • синдром повышенной вязкости крови; • неврологический синдром; • гиперкальциемический синдром. Синдром костной патологии Поражение костей при миеломной болезни является ведущим клиническим синдромом и в развернутой стадии заболевания наблюдается у всех болыных. Основными факторами поражения костей являются' • опухолевые(миеломатозные) разрастания в костях; • продукция опухолевыми клеткамиостеокластактивирующего фактора активность которого усиливают лимфо-токсин, фактор некроза опухоли-р, интерлейкин-6. Указанные факторы вызывают лизис костной ткани. В первую очередь деструкции подвергаются плоские кости (череп, таз, грудина, ребра) и позвоночник, реже - трубчатые кости (преимущественно эпифизы). И. А. Кассирский и Г. А. Алексеев (1970) подчеркивают, что клинические проявления поражения костей при миеломной болезни включают классическую триаду симптомов — боли, опухоли, переломы. Боливкостях(оссалгии)являютсяважнейшим клиническим признаком миеломной болезни и наблюдаются у 80-90% больных. Вначале боли в костяхнеинтенсивные, непостоянные, чаще всего локализуются в области пораженных позвонков в пояснично-крестцовой области, в грудной клетке, быстро стихают при соблюдении постельного режима (в отличие от болей при метастазахракав кости). Однако по мере прогрессирования заболевания болив костях становятся более интенсивными, мучительными, резко усиливаются 1фи движениях, поворотах, наклонах туловища. У некоторых больных могут появляться боли в крупных суставах рук и ног, многим ошибочно ставится диагноз ревматоидного артрита. Внезапное появление острых болей может быть признаком переломов костей, которым подвержены больные миеломной болезнью. Переломы легко возникают под влиянием даже небольшого физического воздействия, неловкого движения, надавливания на кости. При осмотре больных нередко можно увидеть, особенно в позднем периоде заболевания, опухолевидные деформации костей, главным Миеломная болезнь образом, черепа, ребер, грудины, позвонков и реже — эпифизов длинных трубчатых костей Часто у больных при внешнем осмотре деформации костей нет, но определяется выраженная болезненность костей при их перкуссии. Характерными признаками являются уменьшение роста больного в связи с уплощением тел и компрессионными переломами позвонков, а также компрессионная параплегия. Нередко опухолевые разрастания видны при осмотре, хорошо пальпируются в области костей черепа, ребер и других плоских костей. Чрезвычайно характерные признаки поражения костей выявляются при рентгенологическом исследовании. На рентгенограммах пораженных костей соответственно расположению опухоли определяются дефекты (очаги деструкции) округлой формы различного диаметра (от нескольких миллиметров до 2-5 см и больше). Особенно демонстративны очаги деструкции на рентгенограммах черепа («дырявый череп», «симптом пробойника»). В связи с небольшой толщиной костных пластинок черепа происходит быстрое их разрушение опухолью, прорастающей из губчатого вещества. Поэтому при подозрении на миеломную болезнь необходимо в первую очередь делать рентгенографию костей черепа. Очаги деструкции и остеолизиса выявляются и в других плоских костях — лопатках, ребрах, тазовых костях. Довольно часто определяется множество мелких остеолити-ческих очагов, что напоминает «пчелиные соты». Хорошо видны очаги деструкции также в эпифизах трубчатых костей. Деструктивный процесс в костях осложняется переломами, что хорошо выявляется на рентгенограммах. В 2% случаев солитарные миеломы рентгенологически сходны с кистами. Деструктивно-остеопоротический процесс в позвонках приводит к их уплощению, изменению формы (клиновидная, чечевице-подобная, «рыбьи» позвонки), компрессионным переломам. При тяжелом поражении позвонков возможно полное исчезновение их контуров. У многих больных поражение костей проявляется не отдельными очагами деструкции (остеолизиса), а диффузным остеопорозом, который часто осложняется развитием переломов. В некоторых случаях, особенно на ранних этапах развития миеломной болезни, рентгенологические признаки поражения костей могут отсутствовать (рентгенонегативные формы заболевания), однако в этой ситуации выявить деструкцию и истончение трабекул помогает микрорадиографическое исследование. Рентгенологические признаки поражения костей (очаги деструкции, остеопороз) вследствие миеломной болезни следует дифференцировать с поражением костей при метастазах рака щитовидной железы, предстательной железы, молочной железы, гипернефро- |