Учебник А.Н. Окороков Диагностика болезней внутренних органов(том 4, кровь). Учебник А.Н. Окороков Диагностика болезней внутренних органов(то. Литература 2001 удк 616. 1. 4 I ббк 54. 1 I

• Название: Литература 2001 удк 616. 1. 4 I ббк 54. 1 I
• Анкор: Учебник А.Н. Окороков Диагностика болезней внутренних органов(том 4, кровь).doc
• Дата: 28.01.2017
• Размер: 4.05 Mb.
• Имя файла: Учебник А.Н. Окороков Диагностика болезней внутренних органов(то.doc
• Тип: Документы; #258
• Категория: Медицина
• страница: 56 из 73

Опухолевая форма ХЛЛ

Опухолевая форма ХЛЛ описана И. А. Кассирским. Характерными особенностями этой формы являются следующие клинические и ла­бораторные проявления:

• выраженное увеличение лимфатических узлов, они безболезнен­ны, сливаются между собой, образуют конгломераты. Сначала резко увеличиваются шейные, затем подмышечные и паховые лимфо­узлы. Наряду с увеличением периферических лимфоузлов возмож­но увеличение паратрахеальных бронхиальных лимфоузлов со сдав-лением трахеи и крупных бронхов. У некоторых больных увеличи­ваются внутрибрюшные лимфоузлы со сдавлением воротной вены и путей, что приводит к развитию синдрома пор­тальной гипертензии и механической желтухе. Возможно увеличе­ние лимфоузлов со сдавлением мочеточни­ков и нарушением оттока мочи. Если на протяжении месяцев и лет рост опухоли ограничен почти исключительно лимфоузлами брюш­ной полости, такая формаХЛ Л называется абдоминальной (А. И. Во­робьев и соавт., 2000). Для выявления увеличенных внутригруд-ных лимфоузлов используются методы рентгеновской и компью­терной томографии, а увеличенные внутрибрюшные лимфоузлы

распознаются с помощью ультразвукового исследования и компь­ютерной томографии;

• наличие в биоптатах лимфоузлов диффузной пролиферации од­нородных клеток со светлыми ядрами; в отличие от лимфосаркомы, отсутствуют признаки атипизма и полиморфиз­ма. В отпечатках лимфоузла обнаруживаются зрелые лимфоциты и пролимфоциты;

• тотальная диффузнаялимфоцитарная инфильтрация костного мозга в трепанобиоптатах крыла подвздошной кости, в стер-нальном пунктате - выраженная пролиферация зрелых лимфо­цитов (около 20-40%);

• умеренный лейкоцитоз в периферической крови — около 20 000 — 50 000 в 1 мкл; в лейкоцитарной формуле около 60-80% лимфо­цитов и умеренная (количество состав­ляет до 20% и более).

Обычно при опухолевой форме ХЛЛ полная клиническая ремис­сия может продолжаться годами на фоне поддерживающей терапии циклофосфаном. Продолжительность жизни этих больных без полной ремиссии составляет 5-7 лет и более (А. И. Воробьев и соавт., 2000).

Хронический лифолейкоз

Костномозговая форма ХЛЛ

Костномозговая форма хронического лимфолейкоза впервые опи­сана в 1937 г. Storti под названием lymphedema ossium. Для этой формы

ХЛЛ характерны:

• быстро прогрессирующаяпанцитопения;

• тотальное или частичное замещение кроветворных ростков зрелыми лимфоцитами с гомогенным ядерным хроматином (по данным ана­лиза стернального пунктата и трепанобиоптата костного мозга);

• отсутствиелимфаденопатии, спленомегалии, гепатомегалии;

• небольшая продолжительность жизни (около 0.5-2 лет), если не проводится цитосгатическаятерапия. При использовании программы ВАМП продолжительность жизни увеличивается (А. И. Воробьев и соавт., 2000). Перерождение в саркому не описано.

Таким образом, основным методом диагностики костномозговой формы ХЛЛ является исследование стернального пунктата, а при не­достаточной его информативности — трепанобиоптата костного мозга.

Хронический лимфолейкоз, осложненный цитолизом

А И. Воробьев и соавт. в 1985 г. привели описание этой формы в «Ру­ководстве по гематолоши>>,однаков<<Классификациигемобластозовлим-фатической природы» (А. И. Воробьев, М. Д. Бриллиант, 1999) эта фор­ма не упоминается, возможно, потому что не является самостоятельной. Тем не менее, исходя из практических соображений, следует принимать во внимание возможность существования формы

Основными особенностями этой формы являются гемолиз эритроци­тов, лизис тромбоцитов и гранулоцитов. Гемолиз можно диагностировать на основании появления ретикулоцитоза, неконъюгированной гипербили-рубинемии, большого количества зритрокариоцитов в миелограмме, а при иммунномгенезе гемолиза—положительной прямойреакции Кумбса.

можно диагностировать на основании цитопении и увеличенного (или нормального) количества мегакари-оцитов в костном мозге. Предположить лизис гранулоцитов можно при внезапном уменьшении их количества или даже полном исчезно­вении из периферической крови. При обнаружении в миелограммах резко выраженной реакции одного из кроветворных ростков (красно­го, можно предположить внутрикостномозговой лизис.

Этот вариант ХЛЛ может сопровождаться выраженной гипертермией.

Хронический лимфолейкоз, протекающий с цитолизом, необхо­димо отличать от костномозгового варианта. В отличие от него, при варианте возможно наличие лимфаденопатии и син­дрома гемолиза, кроме того, росток сохранен и в ряде случаев даже

Спленомегалическая форма ХЛЛ

И. А. Кассирский и Г. А. Алексеев (1970) указывают, что главным клиническим признаком этой формы является спленомегалия. При этом

Диагностика болезней системы крови

периферические лимфоузлы не увеличены или отмечается только не­большое их увеличение. Dighiero и соавт. (1979) считают характерными клиническими проявлениями этой формы спленомегалию и умеренную периферическую лимфаденопатию. Количество лейкоцитов в перифери­ческой крови может быть различным, но обычно лейкоцитоз нарастает на протяжении месяцев. Часто наблюдается анемия. Сгшеномегалическую форму ХЛЛ необходимо дифференцировать с лимфоцитомой селезенки. Главным отличительным признаком является наличие при ХЛЛ в трепа-нобиоптате костного мозга диффузной лимфоидной инфильтрации.

Пролимфоцитарная форма

Пролимфоцитарная форма ХЛЛ окончательно идентифицирована в 1973 г. (Catovsky, Galetto, Okos). Она составляет около 10% всех случаев ХЛЛ. Диагноз этого варианта ХЛЛ предполагает наличие среди цирку­лирующих в периферической крови по меньшей мере 55% пролимфо-цитов, которые имеют преимущественно В-клеточное происхождение, но могут иметь (значительно реже) Т-клеточное происхождение. Таким образом, можно считать, что Пролимфоцитарная форма ХЛЛ имеет В-и варианты.

При прошмфощггарной форме ХЛЛ очень часто наблюдаются хромо­сомные аномалии. Приблизительно 60% больных имеют патологию в обла­сти 14 хромосомы 14q⁺. Трисомия 12-й хромосомы наблюдается реже, чем при типичной форме ХЛЛ. У небольшого количества больных имеются де-леция длинного плеча 6-й хромосомы (6q) и патология в области 1-й и 12-й хромосом, транслокация t(6;12)(ql5; р13). При этой форме ХЛЛ на поверхности лейкозньгх клеток (пролимфоцитов) обнаруживается боль­шое количество иммуноглобулинов, чаще всего IgM или IgD, кроме того, эти клетки почти не образуют розетки с эритроцитами мыши. В половине случаев В-пгюлимфощгш экспрессируют поверхностный антиген CD5.

В 20% случаев пролимфоцитарной формы ХЛЛ неопластические клетки — пролимфоциты — принадлежат кТ-клеточной линии, экс­прессируют антиген CD2 и образуют розетки с эритроцитами барана. В 55% случаев экспрессируют антиген в 20% —

В 15% случаев лейкемические клетки экспрессируют одновре­менно антигены CD4 и CD8. Для Т-пролимфоцитарного лейкоза ха­рактерны также экспрессия антигена CD7 и положительная цитохи­мическая реакция на а-нафдилацетатэстеразу в виде больших гранул.

Основными клиническими особенностями пролимфоцитарной формы ХЛЛ являются следующие:

• возраст больных в момент постановки диагноза в 50% случаев старше 70 лет;

• выраженная слабость, похудание, наклонность кгеморрагиям, чув­ство тяжести в эпигастрии, боли в области левого подреберья;

• значительнаяспленомегалия;

• слабо выраженное увеличение периферических лимфоузлов («ми­нимально пальпируемая аденопатия» по Kipps, 1995), за исклю­чением случаев Т-пролимфоцитарного лейкоза;

Хроническийлифолейкоз

• инфилырациялейкемическими клетками кожи в области тулови­ща, лица, рук, появление папулезной, незудящей сыпи (пораже­ние кожи наблюдается приблизительно у '/₃ больных с Т-пролим-фоцитарньгм лейкозом);

• изменения в анализе периферической крови - у 75-80% больных количество лимфоцитов превышает 100 ООО в 1 мкл (100 х 10⁹/л), при этом 30-50% всех лимфоцитов представлены пролимфоцита-ми, которые имеют большие, по сравнению с обычными лимфо­цитами, размеры, более широкую зону цитоплазмы и ядро с до­вольно грубым хроматином, содержащим крупную нуклеолу. Ха­рактерны также анемия (обычно гемоглобин ниже ПО г/л) и тром­боцитопения (количество тромбоцитов ниже 100 х Ю'/л);

• положительная цитохимическая реакция лимфоидньгх клетокна ак­тивность кислой фосфатазы (в форме гранул, иногда формирую­щих блок, полностью подавляется тартратом); около половины клеток содержит а-нафтилацетатэстеразу; в лимфоидньгх клетках обнару­живается гликоген в виде мелких гранул; реакция на миелоперок-сидазу отрицательная;

выраженная пролиферация пролимфоцитов в костном мозге (по данным миелограммы);

• быстроепрогрессирование заболевания и низкая эффективность цитостатической терапии. Средняя продолжительность жизни боль­ных около 3 лет (Melo и соавт., 1987).

Дифференциально-диагностические различия между типичной фор­мой ХЛЛ и пролимфоцитарной формой ХЛЛ представлены в табл. 81.

Особенности Т-пролимфоцитарного варианта хронического ' лимфолейкоза

вариант составляет 13-20% всех случаев лимфоцитарного лейкоза. Заболевание протекает агрессивно, трудно поддается лечению, в клинической картине часто значительно выра­жено поражение кожи. По своей морфологии Т-пролимфоциты напо­минают В-пролимфоциты, однако, имеют более узкий ободок ци­топлазмы и более высокое соотношение ядро/цитоплазма.

Хронический лимфолейкоз, протекающий с парапротеинемией

ХЛЛ, протекающий с парапротеинемией, как правило, дает обычную клиническую картину, но сопровождается моноклональной М- или G-гаммапатией. Секреция парапротеина может обусловить раз­витие синдрома повышенной вязкости крови.

Т-клеточная форма хронического лимфолейкоза

Т-клеточнаяформа составляет 1.5-5% всех случаевХЛЛ. Патоморфоло-гический субстратопухоли в этом случае составляют Т-лимфоциты. Морфо­логически они мало отличаются от В-лимфоцитов, имеют большие разме­ры и более широкую зону цитоплазмы, которая содержит азурофильную зернистость; ядро полиморфное, «уродливое», хроматин грубый. Т-лимфо­циты способны образовыватьрозеткис эритроцитами барана, экспрессируют

Диагностика болезней системы крови

Табл. 81. Дифференциалъно-диагносттескиеразличиямежду типичной и пролимфоцитарной формами хронического лимфолейкоза

Признаки

В-клеточный ХЛЛ

Морфология лейкозных клеток

Малые (7-10 мкм) лимфоциты с плотным хроматином ядра

Иммунофенотипирование

лейкозных клеток

• поверхностный Ig

• CD5

• CD11c

• CD20

• CD22

• союз

Способность образовывать розетки с эритроцитами мыши

Выявление М-градиента

при электрофорезе сывороточных белков

Средний возраст

Соотношение мужчины/женщины

Спленомегалия

В-пролимфоцитарный

_хлл_

Большие (10-15 мкм)

лимфоциты с рыхлым

хроматином ядра и выраженной нуклеолой

Низкая плотность Присутствует в 95% клеток ± + +

Часто обнаруживается В 5% случаев

64 года 2:1

Характерна

Количество лимфоцитов в <100 000 в 1 мкл

крови

Анемия и тромбоцитопения Менее чем в 25% случаев в момент постановки диагноза

Лимфаденопатия Очень характерна

Высокая плотность Присутствует в 50% клеток

+++ +++

Не обнаруживается

случаев

70 лет 21

часто массивная Обычно >100000 в 1 мкл

Более чем в 80% случаев

Умеренная и не часто _выражена_

антиген CD3 и могут быть Т-лимфоцщами-хелперами (эксгпэессируют ан­тиген CD4) или Т-лимф^ЦИТа\Ш-супрессорами (экспрессируют антиген CD8). Обязательным цитохимическим признаком патологических Т-ЛИМ-фоцитов являются высокая активность кислой фосфатазы с локализацией в лизосомах, а также положительные реакции на (J-ГЛЮКуронидазу, р"-глю-козаминазу и а-нафтилацетатэстеразу.

Характернейшей особенностью Т-клеточного ХЛЛ является пора­жение кожи, что требует дифференциальной диагностики с болезнью Сезари и грибовидным микозом (см. соответствующие главы). Кроме того, при этом варианте ХЛЛ отмечаются лимфаденопатия (чаще уве­личиваются висцеральные узлы), спленомегалия, часто наблюдаются гепатомегалия и поражение центральной нервной системы. В анализе периферической крови обращает на себя внимание лимфоцитоз, в миелограмме — выраженная пролиферация лимфоцитов.

Прогноз Т-клеточной формы ХЛЛ неблагоприятный, продолжи­тельность жизни больных обычно менее 2 лет. Однако у некоторых больных прогноз более благоприятен.

Хронический лифолейкоз

Клинические стадии хронического лимфолейкоза

Выделение стадий ХЛЛ имеет большое значение для определения и показаний к началу лечения. В настоящее время в большинстве стран используются две системы выделения стадий ХЛЛ — система Rai и Binet. Система Rai предложена в 1975 г., в последующем модифицирована. В 1987 г. Rai выделил следующие стадии ХЛЛ: низкий риск (стадия 0), умеренный риск (стадии I и II), высокий риск (стадии III и IV). Паци­енты в каждой стадии имеют определенную продолжительность жизни.

Система клинических стадий по Rai представлена в табл. 82.

Система клинических стадий по Binet представлена в табл. 83. В основе деления на стадии лежит степень вовлечения тка-

ни в патологический процесс.

Таким образом, выделение стадий ХЛЛ позволяет сделать опреде­ленное суждение о прогнозе. Имеют прогностическое значение также и другие факторы:

• гистология костного мозга: диффузнаялимфоидная инфильтра­ция имеет худший прогноз, чем узловая или

Это свидетельствует о целесообразности трепане-биопсии костного

мозга;

• время удвоения количества лимфоцитов: пациенты, у которых в течение года количество лимфоцитов увеличилось вдвое, имеют плохой прогноз и прогрессирующее течение по сравнению с боль­ными, у которых количество лимфоцитов стабильно. Средняя про­должительность жизни больных, у которых удвоение количества лимфоцитов произошло в течение срока менее 12 месяцев, со­ставляет 5 лет, в то время как больные, у которых удвоение коли­чества лимфоцитов наступило после 12 месяцев имеют продолжи­тельность жизни более 12 лет;

• кариотип: выживаемость больных с патологическим кариотипом меньше по сравнению с пациентами, имеющими нормальный ка-риотип. При сочетании хромосомных аномалий с 12

Табл. 82. Система клинических стадий хронического лимфолейкоза по Rai (1989)

Стадия

Характеристика

Средняя продолжи­тельность жизни, мес.

IV

Имеется только лимфоцитоз в периферической крови (>16 х 10⁹/л) и в костном мозге (>40%)

ЛимфоЦИТОЗ и увеличение лимфатических узлов

Лимфоцитоз и спленомегалия и/или увеличение печени (независимо от увеличения лимфоузлов)

Лимфоцитоз и анемия (уровень НЬ<110 г/л) неза­висимо от увеличения лимфоузлов и гепатос-пленомегалии Лимфоцитоз и тромбоцитопения (количество тромбоцитов в периферической крови <100 ООО 8 1 мкл)

>120

95 < 72

30

30

II

III

Диагностика болезней системы крови

Табл. 83. Система клинических стадий хронического лимфолейкоза noBinet(1989)

Стадия Клиническая характеристика

Средняя продолжи­тельность жизни, мес.

А Лимфоцитоз в крови и костном мозге > 120

НЬ г 100 г/л, количество тромбоцитов крови г 100х 10°/л

Определяемое пальпаторно увеличение лимфоидной ткани менее, чем в 3 областях В Лимфоцитоз в крови и костном мозге 61

НЬй 100 г/л, количество тромбоцитов крови й 100х Ю⁹/л

Определяемое пальпаторно увеличение лимфоидной

ткани в 3 областях и более

С Лимфоцитоз в крови и в костном мозге 32

НЬ< 111 г/л у мужчин или < 100 г/л у женщин, коли­чество тромбоцитов в крови < 100 х Ю^э/л

Любое количество областей, в которых пальпируется увеличенная лимфоидная ткань

Примечание. Областями пальпируемой увеличенной лимфоидной ткани являются лимфатические узлы — шейные, подмышечные, паховые, печень, селезенка. Печень и селезенка вместе считаются как одно поле, так же, как увеличение шейных лимфоузлов справа или слева. Двустороннее увеличение подмышечных или паховых узлов считается как два поля. Следовательно, число областей пальпируемой лимфоидной ткани может быть от 5 до 1.

пациенты имеют худший прогноз по сравнению с изолированной трисомией 12. Наряду с этим, больные с трисомией 12 имеют худший прогноз по сравнению с больными, которые имеют пато­логию в области 13q;

• наличие выраженнойспленомегалии: у больных слимфоцитозом, спленомегалией и лимфаденопатией прогноз хуже по сравнению с больными, у которых имеются лимфоцитоз и лимфаденопатия, но не увеличена селезенка;

• экспрессия лимфоцитами определенных иммуноглобулинов: боль­ные, у которых лимфоциты экспрессируют только поверхностный IgM, имеют более плохой прогноз по сравнению с больными, у которых клетки экспрессируют поверхностные им­муноглобулины.

Критерии диагноза хронического лимфолейкоза

Международным рабочим совещанием по ХЛЛв 1989 г. предложены следующие диагностические критерии хронического лимфолейкоза:

• абсолютное количество лимфоцитов в периферической крови

> 10 х 10⁹/л; большинство клеток относится к зрелым лимфоцитам; количество лимфоцитов в костномозговом пунктате составляет

> 30% всех ядросодержащих клеток;

• большинство лимфоцитов в периферической крови имеют иммуно­логические маркеры, подтверждающие их принадлежность к В-кле-точному клону лейкозных клеток (т.е. имеют маркеры В-лимфоцитов).

Хронический

Международная рабочая группа считает, что диагноз ХЛЛ можно ставить при наличии всех трех критериев. Если количество лимфоцитов в периферической крови меньше 10 х то для постановки диаг-

ноза ХЛЛ должно быть обязательно наличие 2-го и 3-го критериев.

Согласно рекомендациям Рабочей группы Национального инсти­тута рака США (1988), для постановки диагноза хронического лим- i фолейкоза небходимы, как минимум, следующие условия: |

• количество лимфоцитов в периферической крови составляет 5 х КР/л; i

• большинство лимфоцитов экспрессирует маркерыВ-лимфоцитов, | включая легкие цепи иммуноглобулинов (к- или Х-цепи), повер- | хностный иммуноглобулин с низкой плотностью; специфичные

для В-лимфоцитов антигены CD 19, CD20 и CD24 или CD5 при |

отсутствии маркеров

• лимфоцитоз долженперсистировать, и в костном мозге количество j лимфоцитов должно составлять > 30% всехядросюдержащих клеток. Приведенные две группы критериев ХЛЛ являются основными.

разумеется, надо учитывать и другие клинические признаки заболева­ния, в частности увеличение лимфатических узлов и спленомегалию. j

Дифференциальный диагноз '

В начальной стадии ХЛЛ следует дифференцировать с заболевани­ями , которые могут сопровождаться выраженной лейкемоидной реак- j цией лимфоцитарного типа. j

Значительное увеличение количества лимфоцитов в периферической f

крови наблюдается при инфекционном мононуклеозе, туберкулезе легких \

и лимфатических узлов, при ряде инфещионныгх заболеваний, в том j числе при скарлатине, коклюше, при некоторых вирусных инфекциях,

системш,1хзаболеванияхсоединительнойткани, аутоиммунном гепатите. ||

Проводя дифференциальную диагностику хронического лимфолейкоза с >

этими заболеваниями, следует использовать изложенные выше диагнос- )

тические критерии ХЛЛ, учитывать клиническую симптоматику заболе- t ваний, вьвьгшюишхлейкемоидную реакцию лимфоцитарного типа, а

также необходимо принять во внимание то обстоятельство, что в отличие [

от ХЛЛ, при этих заболеваниях лимфоцитоз менее выражен, преходящ и |

не сопровождается лимфоидной гиперплазией костного мозга. Подробнее \

о дифференциальнойдиагностике см. в гл. <Дейкемоидные реакции». ]

ХЛЛ необходимо также дифференцировать с заболеваниями, сопро­вождающимися увеличением лимфатических узлов, прежде всего, со злокачественными лимфомами (неходжкинскими) и лимфогранулема- '

тозом. Подробно см. об этих заболеваниях в соответствующих главах.

Здесь же следует отметить, что при этих заболеваниях, как правило, j

нетлимфоцитоза (иногда даже наблюдается лимфопения), отмечается ]

обычно неитрофильньгй лейкоцитоз; при лимфогранулематозе возможна характерны длительная лихорадка, кожный

зуд. При лимфогранулематозе и неходжкинских лимфомах лимфоузлы j

значительно более штатные, чем при ХЛЛ, могут образовывать бугрис- i

тые конгломераты. Однако окончательно точныйдиагноз ставится только |



Диагностика болезней системы крови

с помощью биопсии лимфоузла и выявления типичной морфологичес­кой картины. Однако следует учесть, что диагностика резко затрудняется в стадии лейкемизации злокачественной неходжкинскойлимфомы. В этой ситуации необходимо тщательно проанализировать лабораторные дан­ные в динамике процесса — отсутствие лейкоцитоза И лимфоцитоза при неходжкинских лимфомах в начале заболевания и появление этих симп­томов в последующем. При ХЛЛ лейкоцитоз и лимфоцитоз появляются уже на начальной стадии заболевания. Кроме того, учитываются данные иммунофенотипирования лимфоидных клеток. При ХЛЛ лимфоциты имеют поверхностные иммуноглобулины низкой плотности (SIg), пре­имущественно SIgM или SIgM и SIgD, образуют розетки с эритроцита­ми мыши, экспрессируют антиген CD5, не содержат CALLA-антиген и рецепторы лектина арахиса. Лимфоциты при неходжкинских злокачествен­ных лимфомах имеют высокую плотность поверхностных иммуноглобу­линов, не образуют розетки с эритроцитами мыши, обычно не экспрес­сируют антиген CD5 (или экспрессируют в небольшом проценте случаев), содержат CALLA-антиген и рецепторы лектина арахиса.

Сочетание хронического лимфолейкоза с другими злокачественными новообразованиями

Впервые в 1878 г. Whipman обратил внимание на сочетание лейкозов и раковых опухолей. В дальнейшем было установлено нередкое сочетание ХЛЛ со злокачественными новообразованиями. Поданным Amamoo и со­авт. (1979), это наблюдается у 23.5% больньгхХЛЛ, согласно исследовани­ям Hyman (1969), - в 34% случаев, Hadnagy (1986) - в 6.2% случаев.

Предполагается, что своеобразная предрасположенность больных ХЛЛ к развитию второго злокачественного новообразования обуслов­лена тяжелым поражением иммунной системы.

Согласно данным Г. И. Калетина, М. А. Волковой, В. Д. Рындина (1980), наиболее частым вариантом второй опухоли при ХЛЛ являет­ся рак кожи, кроме того, у больных ХЛЛ могут развиваться рак мо­лочной железы, желудка, кишечника и др.

Программа обследования больных хроническим лимфолейкозом

Общий анализ крови с определением количества тромбоцитов, ретикулоцитов.

2. Общий анализ мочи, кала.

3. Биохимический анализ крови: определение содержания белка, белковых фракций, билирубина, аминотрансфераз, щелочной фос-

глюкоза, мочевины.

4. Иммунологический анализ крови: определение количества В- и Т-Лимфоцитов, субпопуляций Т-ЛИМфоцитов, иммуноглобулинов, ревматоидного фактора, циркулирующих иммунных комплексов.

5. Иммунофенотипирование лимфоцитов.

6. Цитогенетический анализ клеток крови и костного мозга.

7. пункция.

Волосатоклеточный лейкоз

373

8. Биопсия периферического лимфоузла (при необходимости диф­ференциальной диагностики с лимфогранулематозом, саркоидозом, неходжкинскими лимфомами).

9. Рентгенография и рентгеновская томография легких для выявле­ния внутригрудных лимфатических узлов.

10 УЗИ печени, селезенки, лимфоузлов брюшной полости.

11. Компьютерная томография органов брюшной полости для вы­явления увеличенных абдоминальных лимфоузлов при наличии сим­птомов сдавления воротной вены, желчевыводящих путей и в целях дифференциальной диагностики.

ВОЛОСАТОКЛЕТОЧНЫЙ ЛЕЙКОЗ

Это редкая форма ХЛЛ, по частоте Волосатоклеточный лейкоз со­ставляет 1-3% всех лейкозов. Свое название этот вариант лейкоза полу­чил из-за морфологических особенностей лимфоцитов - «волосатых клеток» Чаще всего они имеют В-клеточное, реже — Т-клеточное про­исхождение . «Волосатые клетки» имеют большие размеры (10-18 мкм), ядро расположено эксцентрично, его конфигурация полиморфная, хроматин более нежный, чем у обычного лимфоцита, могут обнару­живаться нуклеолы. Цитоплазма обильная, бледного серо-голубого цвета. Чрезвычайно характерны тонкие отростки цитоплазмы, напоминаю­щие волоски; именно они обусловливают характерный вид клеток.

«Волосатые клетки» имеютхарактерные цитохимические особенности:

• реакция на гликоген положительная, он расположен диффузно-гранулярно;

• гранулярная, подобно серпу возле ядра, реакция набутиратэстеразу,

• яркая диффузная реакция на кислую фосфатазу, не подавляемая натрия

• положительная диффузная реакция наа-нафтилэстеразу, не по­давляемая натрия фторидом;

• слабо положительная реакция нахлорацетатэстеразу; положительная реакция на [5-глюкуронидазу.

«Волосатоклеточные» лимфоциты экспрессируют в большом ко­личестве антигены CD11, CD22, CD25 и CD103.

Характерными клиническими особенностями юлосатоклеточного лей­коза являются значительная и умеренная тия (нередко лимфатические узлы нормальных размеров), анемия, лей­копения, тромбощгтопения. Количество лимфоцитов в периферической крови увеличено, среди них встречается много «волосатых» клеток. Более чем у 80% больных имеются абсолютная нейтропения и моноцитопения.

В стернальном пунктате определяется лимфоидная пролиферация, трепанобиоптат костного мозга характеризуется лимфоидной проли­ферацией с наличием «волосатых» клеток и явлениями фиброза.

Для волосатоклеточного лейкоза характерно медленно прогресси­рующее течение, интоксикация постепенно нарастает, увеличивается

спленомегалия, усугубляются тромбоцитопения, геморрагический

Диагностика болезней системы крови

синдром, часто гфисоединяются инфекционно-воспалителыше про­цессы. Тяжелые инфекции и резко выгоаженный геморрагический син­дром нередко бывают причиной смерти. При отсутствии эффективной цитостатической терапии больные живут около 4 лет.

В табл. 84 представлена сравнительная характеристика «волосато-клеточного» лейкоза и других лимфопролиферативных заболеваний.

Табл. 84. Сравнительная характеристика «волосатоклеточного»

лейкоза и других лимфопролиферативных заболеваний (Kipps, Robbins, 1993)

Признаки	Волосатоклеточ-	Хронический	В-пролимфоцитар-
	ный лейкоз	лимфолейкоз	ный лейкоз
Соотношение	41	21	21
мужчины / женщины
Пальпируемая	У 75-95% больных	Более чем у 50%	Более чем у 90%
спленомегалия		больных	больных
Пальпируемая лимф-	У 5% больных	У 70% больных	У 30% больных
аденопатия
Среднее количество	5	100	175
лейкоцитов в пери-
ферической крови
(X 10 °/л)
Наличие в лимфоци-	+	-	±
тах тартратрези-
стенгной кислой
фосфатазы
	лимфоцитов
Slg	+++	+	+++
CD5	-	+++	±
CD11c	+++++	+	±
CD19	+++	++	+++
CD20	++++	+	+++
CD22	+++++	±	+++
CD25	+++	±	±
CD103	++	-	-

Примечание Плюсами обозначена интенсивность выраженности показателя от сильно выраженной (+++++) до слабо выраженной (+), (-)- отсутствие признака или негативная реакция, (±)— в отдельных случаях может быть положительной

ХРОНИЧЕСКИЙ ЛЕЙКОЗ ИЗ БОЛЬШИХ ЗЕРНИСТЫХ ЛИМФОЦИТОВ

Заболевание описано впервые в 1977 г., характеризуется синдромом хронической нсйтропении, ассоциированной с увеличенным количеством в периферической крови больших гранулированных лимфоцитов, и от­носится к клональным злокачественым лимфоггролиферативным заболе­ваниям (Loughran, Kadin, 1995). Reynolds, Foon (1984) предлагают этот вариант лейкоза называть Т-у-ЛИмфопролиферативным заболеванием

Хронический лейкоз из большихзернистыхлимфоцитов

Большие зернистые (гранулированные) лимфоциты составляют в нор­мальной периферической крови 10-15% от всего количества мононуклеарных клеток и могут быть или натуральными киллерами (NK-клетки) CD3- ишТ-ЛИМфощггами CD3⁺. Соответственно, лейкоз из боль­ших зернистыхлимфоцитов подразделяется наТ-форму и NK-форму.

Т-клеточный лейкоз из больших зернистых лимфоцитов представ­ляет собой клональную пролиферацию Т-лимфоцитов, имеющих ан­тиген CD3, а NK-клеточныЙ лейкоз из больших зернистых лимфо­цитов является клональной пролиферацией NK-лимфоцитов, не имеющих антигена CD3.

В развитии лейкоза из больших зернистых лимфоцитов определен­ную роль играют ретровирусы, вирус Эпштейна-Барра, но оконча­тельно этиология не выяснена.

Клиническая картина

Клинические проявления заболевания зависят от его формы (табл. 85). Для Т-формы лейкоза из больших зернистых лимфоцитов характерны выраженная спленомегалия (ведущий клинический

симптом), частые рецидивирующие инфекции (вирусные, бактери­альные), нередко наблюдается гепатомегалия, почти в 39% случаев имеется клиника ревматоидного артрита, отсутствует поражение кожи, и почти не бывает лимфаденопатии (может встречаться лишь в 1 % случаев). Средний возраст больных, страдающих Т-формой лейкоза из больших зернистых лимфоцитов, составляет 55 лет.

Клинические проявления NK-формы хронического лейкоза из больших зернистыхлимфоцитов отличаются от клиники Т-формы. Больные NK-формой имеют более молодой возраст (около 30 лет), у них значительно чаще имеется лихорадка даже при отсутствии ин­фекции, не наблюдается симптомов ревматоидного артрита. Сплено-мегалия у этих пациентов бывает даже более выраженной по сравне­нию с Т-формой, прогноз при NK-форме более неблагоприятный.

Лабораторные данные

Общий анализ крови

Среднее количество больших зернистых лимфоцитов в перифери­ческой крови при Т-форме заболевания составляет 4200 в 1 МКЛ

Табл. 85. Клинические проявления Т-формы хронического лейкоза из больших зернистыхлимфоцитов (Loughran,Kadin, 1993)

Клинические проявления	Встречаемость признака, %
Интеркуррентные инфекции	39
Ревматоидный артрит	28
Спленомегалия	50
Гепатомегалия	23
Лимфаденопатия	1
Поражение кожи	О
Инфильтрация костного мозга	88

Диагностика болезней системы крови

(4.2 х Ю⁹/л), а у больных с NK-формой - значительно больше и может иногда достигать величины 50 000 в 1 (50 х

Большие зернистые лимфоциты имеют характерные морфологичес­кие признаки. У них типичное круглое или зазубренное ядро и широкая палевого цвета (бледно-голубая) цитоплазма, содержащая ные гранулы (1-2 мкм в диаметре). В этих гранулах щггохимически вы­являются кислая фосфатаза, а-нафтилацетатэстераза, (3-глюкуронида-за, которые обусловливают активность клеток.

Большинство пациентов (84%) с Т-клеточной формой лейкоза из больших зернистых лимфоцитов имеют хроническую нейтропению, количество нейтрофилов в периферической крови ниже 500 в 1 мкл (0.5 х 10⁹/л). Выраженная нейтропения при NK-форме наблюдается лишь у 18% больных. При Т-клеточной форме наблюдается аплазия и гемолитическая анемия. и

более характерны для но умеренная

боцитопения наблюдается также и при Т-форме.

ИмуноаЬенотипирование

Т- и NK-формы различаются между собой иммунофенотипичес-ки. Т-форма лейкоза из больших зернистых лимфоцитов имеет сле­дующую иммунофенотипическую характеристику: CD3⁺, CD4, CD8⁺, CD16⁺, CD56-, CD57⁺и часто HLA-DR⁺, для них характер­но наличие рецепторов

NK-форма имеет иммунофенотипическую характеристику, отлича­ющуюся от

Иммунологический анализ крови

У больных с Т-формой лейкоза из больших зернистых лимфоци­тов часто обнаруживаются в крови ревматоидный фактор (у 57%), антинуклеарные антитела (у 38%), поликлональная гипергаммаглобу-линемия (у 45%), циркулирующие иммунные комплексы (у 56%) и антинейтрофильные антитела (у 48% больных) (Loughran, 1993).

У больных с NK-формой иммунные нарушения выражены реже и менее значительно.

Стернальная пункция

Характерны лимфоидная пролиферация, задержка созревания гра­и аплазия.

Диагноз

Наличие хронического лейкоза из больших зернистых лимфоцитов следует предположить у больных с хронической или циклической нейтро-пенией, а также у больных с красноклеточной аплазией и ревматоидным артритом, которые имеют в крови увеличенное количество больших зер­нистых лимфоцитов. Диагноз подтверждается стернальной пункцией (в лимфоидная красноклеточная аплазия, задержка

созревания и исследованием.

ПАРАПРОТЕИНЕМИЧЕСКИЕГЕМОБЛАСТОЗЫ

Парапротеинемические гемобластозы — группа опухолевых за­болеваний зрелых В-лимфоцитов, дифференцирующихся до ста­дии секреции иммуноглобулинов и продуцирующих в избыточ­ном количестве патологические моноклональные иммуноглобулины и (или) различные фрагменты их молекул. Характерной особенно­стью парапротеинемических гемобластозов является то, что пато-морфологический субстрат опухоли составляют или плазматичес­кие клетки (при миеломе) или переходные лимфоидные и лимфоидно-плазмоклеточные элементы (при болезни Вальденст-рема). И те, и другие возникают из клеток-предшественниц, при­надлежащих к В-клеточной линии гемопоэза.

К парапротеинемическим гемобластозам относятся: миеломная болезнь, макроглобулинемия Вальденстрема, болезнь тяжелых цепей.

Основные сведения о В-лимфопоэзе

Схематично В-лимфопоэз можно представить следующим образом:

Стволовая полипотентная кроветворная клетка -> пре-В-лимфо-цит -> В-лимфобласт -» В-пролимфоцит ->• В-лимфоцит В-имму-нобласт ->плазмобласт проплазмоцит ->• плазмоцит

РазвитиеВ-лимфоцитовначинаегсястрансформациипслипстентной стволовой клетки в недифференцированные предшественники В-клеток. Пролиферация и дальнейшая дифференциация этих предшественников В-клеток на начальных этапах индуцируется цитокинами: интерлейки-ном-7 и фактором стволовых клеток. После образования пре-В-лимфоци-тов и В-лимфоцитов дальнейшая ихдифференцировка происходит под влиянием интерлейкина-4 и интерлейкина-6, при этом экспрессируется Fc-рецептордля иммуноглобулинов. Далее В-лимфоцитытрансформиру-ются в плазматические клетки, продуцирующие антитела — иммуногло­булины. Этот процесс стимулируется интерлейкином-6 и ГМ КСФ (гра-нулоцитарно-макрофагальньш колонт^естимулирующим фактором).

Вдифференцировке В-клеток, полностью протекающей в костном мозге, выделяют антигеннезависимую и антигензависимую фазы.

В антигеннезависимой фазе происходят перестройка и экспрессия генов вначале тяжелых, а затем легких цепей иммуноглобулинов. В результате образующиеся в этой фазе пре-В-лимфоциты содержат в

своей цитоплазме тяжелые цепи, а в дальнейшем приобретают воз­можность синтезировать легкие цепи. Однако пре-В-лимфоциты еще не содержат поверхностных иммуноглобулинов. Во время антигенне-зависимой фазы формируются клоны пре-В-лимфоцитов, не имею­щих иммуноглобулиновых-рецепторов, которые могли бы взаимо­действовать с антигеном.

В последующем, по мере дальнейшей дифференцировки, на ста­дии незрелых В-лимфоцитов (В-лимфобластов и пролимфоцитов) на

13 Зак 240

Диагностика болезней системы крови

их поверхности появляются молекулы IgM. Затем в ходе дальнейшего созревания — IgD, рецепторы к компоненту С₃<х комплемента и к Fc-фрагменту IgG.

Следующим этапом развития является образование зрелых В-лим-фоцитов с переключением с экспрессии поверхностных IgM и IgD на Экспрессию иммуноглобулинов изотипов IgG, IgAn IgE. Зрелые В-лим-фоциты, таким образом, имеют на своей поверхности IgM, IgA, IgE, а также экспрессируют антигены HLA-DR, рецепторы для Fc IgG, Fc IgE и маркеры CD 19, CD20, CD21, CD40, рецепторы к комплементу.

В антигензависимой фазе в результате антигенной стимуляции при участии Т-лимфоцитов активируется размножение зрелых В-лимфо-цитов. Часть из них превращается в В-лимфоциты — клетки памяти, которые при повторной стимуляции антигеном активируются значи­тельно быстрее, чем исходные В-лимфоциты. Благодаря клеткам па­мяти обеспечивается быстрый синтез большого количества антител при повторном воздействии антигена. На заключительном этапе диф-ференцировки В-лимфоциты теряют поверхностные иммуноглобули­ны и превращаются в зрелые плазматические клетки, продуцирую­щие иммуноглобулины. Плазматические клетки имеют эксцентрично расположенное ядро, хорошо выраженный аппарат Гольджи и эндоп-лазматический ретикулум, необходимый для синтеза иммуноглобу­линов. Зрелые плазматические клетки теряют маркеры В-лимфоци-

тов, поверхностные иммуноглобулины и приобретают способность

синтезировать и секретировать в 1 секунду несколько тысяч иммуно­глобулинов. Продолжительность жизни плазматических клеток 2-3 дня.

Основные сведения об иммуноглобулинах

К иммуноглобулинам относятся белки сыворотки крови, лимфы и других жидкостей организма, обладающие активностью антител, а также белки с не установленной иммунологической активностью, но имеющие аналогичную химическую структуру и иммунохимические свойства (белки Бенс-Джонса, миеломные белки, макроглобулины и др.) (Ф. Э. Файнштейн и соавт., 1987).

Иммуноглобулины относятся к гамма-глобулиновой фракции сы­вороточных белков.

Все иммуноглобулины имеют сходную структуру. Каждая молеку­ла иммуноглобулина состоит из четырех полипептидныгх цепей. Две из них имеют молекулярную массу я 50 ООО дальтон и называются тяже­лыми, две других цепи имеют молекулярную массу « 25 ООО дальтон и называются легкими. Цепи иммуноглобулинов соединены дисуль-фидными мостиками.

Тяжелые цепи иммуноглобулинов подразделяются в зависимости от антигенных свойств и химического состава на 5 классов, которые обозначаются буквами греческого алфавита у, а, ц, б, е. Синтез тяже­лых цепей кодируется генами 14-й хромосомы. Легкие цепи подразделяются на 2 типа: к и X. Синтез к-цепей кодируется генами 2-й хромосомы, синтез Х-цепей — генами 22-й хромосомы. Структура и

Парапротеинемические гемобластозы

379

антигенные свойства тяжелых цепей определяют принадлежность им­муноглобулинов к одному из классов IgM, IgG, IgA, IgE и IgD, кото­рые содержат, соответственно, тяжелые цепи ц, у, ос, с, 8. В названных пяти классах иммуноглобулинов существуют два типалегких цепей I и к. Следовательно, имеется 10 разных типов молекул Ig: IgG-X, IgG-к, IgM-X, IgM-к, IgA-X, IgA-к, IgE-X, IgE-к, IgD-X, IgD-к.

В концевой части каждой из двух ветвей молекулы располагаются ее вариабельные фрагменты. Их аминокислотные последовательности очень разнообразны, что обусловливает способность иммуноглобули­нов связываться с антигеном. Остальные участки молекулы иммуно­глобулина имеют постоянную последовательность аминокислот (кон­стантная часть), характерную для определенного класса иммуногло­булинов. Именно константная