Учебник А.Н. Окороков Диагностика болезней внутренних органов(том 4, кровь). Учебник А.Н. Окороков Диагностика болезней внутренних органов(то. Литература 2001 удк 616. 1. 4 I ббк 54. 1 I

• Название: Литература 2001 удк 616. 1. 4 I ббк 54. 1 I
• Анкор: Учебник А.Н. Окороков Диагностика болезней внутренних органов(том 4, кровь).doc
• Дата: 28.01.2017
• Размер: 4.05 Mb.
• Имя файла: Учебник А.Н. Окороков Диагностика болезней внутренних органов(то.doc
• Тип: Документы; #258
• Категория: Медицина
• страница: 55 из 73

Боткина-Гумпрехта — полуразрушенных ядер лимфоцитов. Эти клет­ки лейколиза представляют собой артефакт, они образуются в процес­се приготовления мазка периферической крови.

По мере прогрессирования хронического лимфолейкоза в перифе­рической крови могут появляться единичные пролимфоциты и лим-фобласты. Большое количество пролимфоцитов характерно для про-лимфоцитарного варианта ХЛЛ (см. ниже), а выраженная бластемия наблюдается в терминальном периоде при развитии властного криза.

А. И. Воробьев, А. М. Кременецкая, Д. В. Харазишвили (2000) указывают, что при прогрессирующей форме ХЛЛ цитологическая характеристика лимфоцитов следующая: хроматин конденсированный, темные зоны перемежаются со светлыми — «горы и долины» геогра­фической карты.

Примерно у 50% больных ХЛЛ обнаруживается нормохромнаянор-моцитарная анемия, количество ретикулоцитов при этом может быть нормальным или повышенным. Степень выраженности анемии раз­лична, в определенной мере может зависеть от длительности болез­ни, но эта связь прослеживается не всегда. Основные причины ане­мии следующие:

• лейкозная инфильтрация костного мозга и, соответственно, со­кращение красного кроветворного ростка. Этот фактор анемии обыч­но развивается через 3-7 лет от начала заболевания, при этом обычно присутствуют признаки гемолиза, и одновременно наблюдаются гиперлейкоцитоз и тромбоцитопения;

появление антител icraccalgG к эритроцитам (аутоиммунная ге­молитическая анемия). По различным данным, аутоиммунный ге­молиз является причиной развития анемии у 8-20% больных ХЛЛ.

Антитела к эритроцитам могут быть выявлены с помощью реак­ции Кумбса. Кроме того, в пользу аутоиммунного характера ане­мии свидетельствует также быстрый положительный эффект лече­ния оптимальными дозами глюкокортикоидных препаратов. Гемо­литическая анемия сопровождается неконъюгированной гиперби-лирубинемией и ретикулоцитозом;

повышенноеразрушение эритроцитов в селезенке. Этот вид ане­мии характерен для больных ХЛЛ со значительным увеличением селезенки и обусловлен нарушением в ней микроциркуляции. Обыч­но при этом виде анемии отмечается укорочение продолжитель­ности жизни эритроцитов (применяется радиологический метод с использованием ⁵¹Сг). В пользу такого генеза анемии свидетель­ствует положительный эффект спленэктомии. Довольно часто при ХЛЛ развивается тромбоцитопения. Как пра­вило, она обнаруживается при длительном существовании заболева­ния. Тромбоцитопения обусловлена прогрессированием лейкозного

процесса, инфильтрацией костного мозга лейкозными клетками и,

соответственно, сокращением мегакариоцитарного ростка, а также появлением аутоантител против тромбоцитов. Аутоиммунный харак­тер тромбоцитопении подтверждается положительным терапевтическим

Хронический лифолейкоз

эффектом глюкокортикоидньгх препаратов. В развитии тромбхлдитопе-

нии играет роль и повышенное разрушение тромбоцитов в селезенке. Заметных морфологических нарушений тромбоцитов нет. Характерно также увеличение СОЭ.

Миелограмма. В стернальном костномозговом пунктате наблюдается выраженная лимфоидная инфильтрация. Лимфоциты составляют бо­лее 30% (иногда 50-60% и даже больше) от общего количества миело-кариоцитов. Наряду с этим отмечается значительное уменьшение ко­личества клеток В тяжелых случаях заболевания можно видеть почти тотальную лимфатическую метаплазию костного мозга. При непродолжительном и нетяжелом течении ХЛЛ может на­блюдаться небольшая степень лимфоидной инфильтрации костного мозга. Следует заметить, что при наличии убедительных клинических данных в пользу ХЛЛ и соответствующего анализа периферической крови необходимости в стернальной пункции нет.

Исследование трепанобиоптата костного мозга. Этот метод иссле­дования применяется при ХЛЛ чрезвычайно редко, главным образом для дифференциальной диагностики. Приблизительно у '/₃ больных ХЛЛ определяется диффузная лимфоидная инфильтрация костного

мозга, обычно такая картина наблюдается на ранней стадии развития

заболевания и ассоциируется с лучшим прогнозом. У 10% больных отмечается нодулярная лимфоидная инфильтрация, а у 25% - ноду-лярно-диффузная (эти варианты тоже характеризуются сравнительно благоприятным прогнозом. У '/₄ больных наблюдается экстенсивное замещение костного мозга лимфоцитами, что ассоциируется с небла­гоприятным прогнозом. Объем жировой ткани в костном мозге значи­тельно уменьшен.

Пункция лимфоузла. Производится в трудных дифференциально-диагностических ситуациях. Для ХЛЛ характерна пролиферация лим­фоцитов, причем пунктат состоит из преимущественно зрелых ма­лых лимфоцитов. При тяжелом течении и выраженном обострении заболевания возможно увеличение количества и

фобластов.

Пункция селезенки. Это исследование выполняется редко, с диффе­ренциально-диагностической целью (в частности, при так называе­мом алейкемическом лимфолейкозе, протекающем без увеличения лимфатических узлов и без четких морфологических проявлений ХЛЛ в стернальном пунктате), главным образом при доминировании в клинической картине спленомегалии. Цитограмма селезенки при ХЛЛ характеризуется значительным увеличением количества лимфоцитов и пролимфоцитов. Количество лимфоцитов в пунктате колеблется между 90 и 98%. «Именно эта отличительная особенность может служить важ­ным признаком, на котором основана диагностика лимфолейкоза» (М. Г.Абрамов, 1974). Отмечается также увеличение количества

Общий анализ мочи. Могут наблюдаться протеинурия, нерезко вы­раженная микрогематурия.

Диагностика болезней системы крови

Биохимический анализ крови. Почти у половины больных развива­ется гапогаммаглобулинемия, которая усугубляется по мере прогрес-сирования заболевания. При продолжительном сроке болезни может иметь место гипоальбуминемия. У многих больных ХЛЛ наблюдается повышение активности ферментов, отражающих цитолиз гепатоци-тов — аминотрансфераз (в первую очередь аланиновой), гепатоспеци-фичных ферментов (фруктозо-1-фосфатальдолазы, орнитинкарбамо-илтрансферазы); возможно умеренное повышение билирубина, как конъюгированного, так и неконъюгированного. Указанные фермент­ные нарушения обусловлены вовлечением печени в патологический

процесс. При значительном увеличении лимфоузлов в области ворот печени возможно сдавление желчевыводящих путей, что сопровожда­ется значительным увеличением билирубина, преимущественно за счет конъюгированной фракции. Содержание мочевой кислоты в крови обычно нормальное.

Иммунологический анализ крови. Типичной является В-клеточная форма, которая составляет 94-95% всех случаев ХЛЛ. Однако довольно часто при ХЛЛ наблюдаются повышение содержания в крови и селе­зенке Т-лимфоцитов-супрессоров и нарушение соотношения Т-лим-фо1дгаъ1-хелперыД-лимфоцшъ1-сугфессоры. Т-лимфоциты больныхХЛЛ in vitro обычно нормально реагируют на митоген фитогемагглютинин и продуцируют нормальное количество интерлейкина-2 и у-интерферона. Установлено снижение функции Т-лимфоцитов-хелперов. Причина этого явления представляется неясной, потому что Т-лимфоциты при В-кле-точном варианте ХЛЛ не происходят из злокачественного клона. Функ­ция натуральных киллеров при ХЛЛ также нарушена. Burton и соавт. (1989) полагают, что функция Т-лимфоцитов и натуральных киллеров подавляется иммуносупрессивными факторами, продуцируемыми В-лимфоцитами больных хроническим лимфолейкозом.

Характерным признаком ХЛЛ является снижение содержания в крови иммуноглобулинов IgG, IgA, IgM, причем особенно заметно снижены уровни IgA и IgM. Это обстоятельство делает больных ХЛЛ чрезвычайно предрасположенными к инфекционно-воспалительным заболеваниям. Патогенез гапоиммуноглобулинемии недостаточно вы­яснен. Предполагается роль нарушений функции В-лимфоцитов, Т-лимфоцитов, соотношения Т-хелперы/Т-супрессоры. Кау и Perri (1989) установили, что натуральные киллеры больных ХЛЛ in vitro угнетают секрецию иммуноглобулинов нормальными В-лимфоцитами.

Проявления аутоиммунных нарушений. Как указывалось выше, у больных ХЛЛ нередко наблюдаются аутоиммунная анемия и тромбо­цитопения, выявляются антитела к эритроцитам с помощью прямой реакции Кумбса. Кроме того, у отдельных пациентов обнаруживаются антитела к нейтрофильным лейкоцитам и достаточно часто — к тром­боцитам. С аутоиммунными феноменами обычно связывают В-лим-фоциты, имеющие фенотип CD5⁺.

ИммунооЬенотипирование позволяет установить, что основными лейкозными клетками являются зрелые В-лимфоциты с фенотипом

Хроническийлифолейкоз

CD19, CD20, CD5, CD23. Кроме того, показано, что большинство лейкемических В-лимфоцитов содержит моноклональные поверхнос­тные иммуноглобулины, но низкой плотности, причем преимуще­ственно IgM или IgM и IgD, а также легкие цепи иммуноглобулинов. Могут определяться также моноклональные цитоплазматические им­муноглобулины, причем плотность их превышает нормальную. У '/ больных обнаруживается значительное отложение легких цепей им­муноглобулинов в комплексе Гольджи и цистернах эндоплазматичес-кого

Цшпогенетическое исследование лимфоцитов. Хромосомные анома­лии обнаруживаются у 65% больных ХЛЛ. Чаще всего имеются трисо­мия хромосомы 12, делеция 13q и llq", мутация гена р53 (гена опухолевого роста), расположенного на хромосоме.

Цитохимическое исследование лейкоцитов. В лимфоцитах перифе­рической крови и костного мозга выявляется повышенное содержание гликогена (часто в виде

Ультразвуковое исследование выявляет увеличение печени, селе­зенки, лимфатических узлов в брюшной полости.

Компьютерная томография. С помощью компьютерной томогра­фии обнаруживается увеличение внутрибрюшных и медиастинальных

лимфоузлов, печени, селезенки.

Терминальная стадия

Заключительная (терминальная) стадия ХЛЛ характеризуется рез­ким прогрессирующим ухудшением общего состояния больных, исто­щением, выраженной интоксикацией, исчезновением аппетита, высо­кой температурой тела. Гипертермия может быть обусловлена не только самим ХЛЛ, нередко она связана с развитием туберкулеза легких или присоединением тяжелой бактериальной пневмонии. Для терминаль­ной стадии характерно развитие тяжелых осложнений. В первую очередь это инфекционно-воспалительные процессы с локализацией в различ­ных органах и системах. Тяжелая генерализованная инфекция часто яв­ляется причиной смерти больных ХЛЛ. Течение ХЛЛ могут осложнять пневмококковая, стафилококковая, стрептококковая пневмония, гер­петическая инфекция и др. Возможны инфекционные поражения не только легких, но и мочевыводящих путей, кожи. Развитию инфекци-онно-воспалительньгх процессов при ХЛЛ способствуют нарушения иммунной системы, гипогаммаглобулинемия.

Герпетическая инфекция может осложнить течение ХЛЛ на любой

стадии, но особенно в терминальной фазе заболевания. Чаще это опо­ясывающий лишай, но у многих больных вирус герпеса может выз­вать генерализованное поражение кожи, слизистых оболочек полости рта, желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы.

Одним из грозных клинических проявлений терминальной фазы ХЛЛ является тяжелая почечная недостаточность. Она обусловлена ин­фильтрацией почечной ткани лейкозными клетками и проявляется развитием со значительным повышением в крови содер­

Диагностика болезней системы крови

жания мочевины, креатинина, остаточного азота. Тяжелая почечная недостаточность может послужить причиной смерти больных ХЛЛ.

В терминальной фазе ХЛЛ возможно развитие нейролейкемии в связи с интенсивной инфильтрацией мозговых оболочек молодыми лимфо­цитами. Клиническая картина нейролейкемии при ХЛЛ соответствует таковой при остром лейкозе (см. гл. «Острый лейкоз») и проявляется сильными головными болями, рвотой, развитием син-

дрома, парезов нервов, периферическими паралича-

ми. Лейкозная инфильтрация корешков спинномозговых нервов сопро­вождается интенсивными «корешковыми» болями.

В терминальной фазе в связи слимфоидной инфильтрацией могут развиваться тяжелая кардиопатия, приводящая к недостаточности кро­вообращения, поражение легких с симптоматикой выраженной дыха­тельной недостаточности, экссудативный плеврит (его необходимо диф­ференцировать с экссудативным плевритом туберкулезного генеза).

Характерным признаком терминальной стадии ХЛЛ является вы­раженная анемия. Она обусловлена сокращением красного кроветвор­ного ростка в связи с лимфоидной инфильтрацией костного мозга,

интоксикацией и аутоиммунными механизмами. Характерны также тромбоцитопения и усиление явлений геморрагического диатеза.

У некоторых больных в терминальной стадии развивается бласт-ный криз (см. гл. «Острый лейкоз»), но чаще наблюдается трансформа­ция в другие лимфопролиферативные заболевания.

В терминальномпериодеХЛЛ отмечается значительное прогрессирую­щее увеличение лимфатических узлов и селезенки. Обычно это свидетель­ствует о трансформации ХЛЛ в другие, более злокачественные лимфопро­лиферативные заболевания. Известно, ЧТО ХЛЛ можеттрансформироваться в синдром Рихтера, в пролимфоцитарный лейкоз, острый лимфобласт­ный лейкоз, плазмоклеточный лейкоз, миеломную болезнь.

Трансформация в синдром Рихтера

Синдром (трансформация) Рихтера — это переход ХЛЛ вдиффуз-ную, агрессивную крупноклеточную

состоящую из крупных Описан в 1928 г.

Наблюдается у 3-10% больных с прогрессирующей формой ХЛЛ. В развитии этого синдрома большая роль принадлежит мутации гена р53. Основными клиническими признаками синдрома Рихтера явля­ются (Robertson и соавт., 1993):

• прогрессирующее увеличение лимфатических узлов, они приоб­ретают каменистую плотность, инфильтрируют и сдавливают со­седние в том числе и лимфатические пути, что вызывает появление болей и отека; у многих больных развивается ритонеальная лимфаденопатия;

• повышение температуры тела;

• уменьшение массы тела;

• увеличение степенигегатомегалии; может развиться массивнаяспле-номегалия;

Хроническийлифолейкоз

• появление неврологической симптоматики вследствие вовлечения в патологический процесс центральной нервной системы;

• клинические признаки выраженной инфильтрации опухолевыми клет­ками других органов — желудочно-кишечного тракта, легких, почек;

• высокий уровень в сыворотке кровилактатдегидрогеназы и моно-клоновая гаммапатия (выявляется при электрофорезе белков). Диагноз рихтеровской трансформации уточняется биопсией лим­фатических узлов. Характерным является наличие в биоптатах боль­ших иммунобластных клеток, которые имеют выраженно базофиль-ную цитоплазму и ядро неправильной формы с нуклеолами.

В костном мозге обнаруживается инфильтрация этими незрелыми клетками, которые могут вызывать очаги остеолиза.

Продолжительность жизни больных с синдромом Рихтера состав­ляет около 6-12 месяцев.

Трансформация в пролимфоцитарный лейкоз

Приблизительно у 15% больных В-клеточным хроническим лим-фолейкозом популяция клеток состоит из малых лим-

фоцитов и пролимфоцитов, количество которых может достигать IO-15%. Это свидетельствует о трансформации ХЛЛ в пролимфоцитарный лейкоз. Клиническая картина при этом в целом соответствует клини­ческой картине ХЛЛ, но отличительным признаком является прогрес­сирующая очень выраженная спленомегалия. У некоторых больных об­наруживается транслокация t(6;12). Больные ХЛЛ с трансформацией в

пролимфоцитарный лейкоз значительно хуже реагируют на проводи­мую химиотерапию, у них значительно сокращается продолжитель­ность жизни. Поданным Спаши соавт. (1986), после трансформации продолжительность жизни больных ХЛЛ составляет 9 месяцев.

Трансформация в острый лейкоз

Очень редко, приблизительно в 2% случаев наступает трансформа­ция ХЛЛ в острый лимфобластный лейкоз. Установлено, что при этом лейкозный клон происходит из того же клона В-клеточной направлен­ности, что и при ХЛЛ. трансформация ассоциируется с увели­чением экспрессии гена и генов, отвечающих за синтез иммуно­глобулинов. Лейкемические бластные клетки экспрессируют терминальную дезоксинуклеотидтрансферазу (TdT), высокий уровень поверхностного иммуноглобулина и HLA-DR. Клинические проявления заболевания со­ответствуют клинике острого лейкоза.

В редких случаях наблюдается трансформация ХЛЛ во множествен­ную При этом предполагается существование отдельного патологического клона плазматических клеток в костном мозге.

Прогноз

Выздоровление не наблюдается. Средняя продолжительность жиз­ни колеблется от нескольких месяцев до 20 лет, в среднем — после начала химиотерапии (при прогрессировании заболевания) - 4-6 лет.

Диагностика болезней системы крови

Естественно, на прогноз оказывает влияние характер течения. Наи­большая продолжительность жизни отмечается при доброкачествен­ном, наименьшая — при прогрессирующем течении заболевания.

Другие формы хронического лимфолейкоза

Наряду с описанной типичной (классической), встречаются и другие формы хронического лимфолейкоза.