Учебник А.Н. Окороков Диагностика болезней внутренних органов(том 4, кровь). Учебник А.Н. Окороков Диагностика болезней внутренних органов(то. Литература 2001 удк 616. 1. 4 I ббк 54. 1 I
 Скачать 4.05 Mb.
|
|
Гепатомегалия наблюдается у 15-18% больных, пункция печени выявляет плазмоклеточную инфильтрацию. Увеличение селезенки небольшой степени отмечается у 10-15% больных. Редко при миеломной болезни наблюдается вовлечение в патологический процесс плевральных листков, при этом развивается одно-или двусторонний геморрагический выпот. Цитологическое исследование плевральной жидкости выявляет наличие в ней плазматических клеток различной степени зрелости, кроме того, в плевральном выпоте можно обнаружить миеломные парапротеины и белок Бенс-Джонса методом электрофореза или иммуноэлектрофореза белков. Поражение желудочно-кишечного тракта вследствие плазмоклеточной инфильтрации — довольно редкое явление. Основные его симптомы — анорексия, тошнота, упорные поносы, чрезвычайно редко выявляются язвы желудка или 12-перстной кишки. Необходимо отметить, что сходная симптоматика наблюдается и при выраженной хронической почечной недостаточности вследствие миеломной нефропа-тии. Возможно развитие специфической плазмоклеточной инфильтрации легких, миокарда. По результатам патологоанатомических исследований плазмокле-точная инфильтрация наблюдается практически во всех внутренних органах, но редко проявляется клинически. Синдром вторичного иммунодефицита Вторичный иммунодефицит при миеломной болезни развивается вследствие резкого уменьшения продукции нормальных иммуноглобулинов, чему способствует высокая активность трансформирующего ростового фактора р. Синдром недостаточности антител проявляется частыми инфекционными бактериальными осложнениями со стороны легких и бронхов (частые, рецидивирующие бронхиты, пневмонии), мочевыводя-щих путей (циститы, пиелонефриты). В развитии этих осложнений определенную роль играет нарушение фагоцитарной функции Миеломная болезнь нейтрофилов. Довольно часто больные миеломной болезнью болеют острыми респираторными вирусными заболеваниями верхних дыхательных путей, опоясывающим герпесом. Синдром повышенной вязкости крови Синдром повышенной вязкости крови наблюдается у 10% больных и представляет собой нарушение микроциркуляции вследствие высокой гиперпротеинемии. Чаще всего наблюдается при IgA-napa-протеинемии. Основные проявления гипервискозного синдрома: неврологические симптомы (головная боль, головокружение, пошатывание при ходьбе, ощущение онемения и слабости в руках и ногах); нарушение зрения (снижение остроты зрения, мелькание мушек и пятен перед глазами, выявление при офтальмоскопии расширения вен); нарушение периферического кровотока в руках и ногах с трофическими изменениями кожи вплоть до в наиболее тяжелых случаях; геморрагический синдром. Следует подчеркнуть, что геморрагический синдром при миеломной болезни — сравнительное редкое и маловыраженное проявление заболевания в отличие от болезни Вальденстрема. Он обусловлен не только высокой вязкостью крови, но и тем, что парапротеины как бы «окутывают» тромбоциты и нарушают их функциональную активность, в первую очередь агрегацию. Кроме того, парапротеины снижают активность факторов свертывания крови. Геморрагический синдром проявляется кровоточивостью слизистых оболочек, кожными иногда — носовыми кровотечениями. Неврологический синдром Поражение нервной системы у больных миеломной болезнью обусловлено плазмоклеточной инфильтрацией твердой мозговой оболочки, наличием миелом, изменениями костей черепа и по- звонков, компрессией нервных стволов разрастаниями. Наиболее часто поражение нервной системы проявляется периферической нейропатией и выражается в мышечной слабости, снижении тактильной и болевой чувствительности, парестезиях, снижении сухожильных рефлексов. Поражение тел позвонков может приводить к развитию синдрома сдавления корешков с расстройством чувствительности по корешковому типу, появлению выраженных болей, а в тяжелых случаях — параплегии. У некоторых больных наблюдается симптоматика поражения черепно-мозговых нервов. синдром Повышение содержания кальция в крови регистрируется у 20-40% больных, чаще всего в терминальной стадии заболевания. Гиперкаль- обусловлена вымыванием кальция из костей в связи с лизисом и проявляется тошнотой, рвотой, сонливостью, затемнен-нием сознания, потерей ориентации. Кристаллы кальция также в большом количестве откладываются в ткань почек Диагностика болезней системы крови (нефрокальциноз), что способствует развитию хронической почечной недостаточности. Нефрокальциноз выявляется при ультразвуковом исследовании и обзорной рентгенографии почек. Терминальная стадия Терминальная стадия миеломной болезни характеризуется тяжелым клиническим течением, резким обострением всей симптоматики заболевания, выраженным прогрессированием хронической почечной недостаточности вплоть до развития уремической комы, усугублением анемии, тяжелыми процессами. В терминальной стадии заболевания быстро происходит разрушение костей, прорастает в окружающие мягкие внутренние органы, мозговые оболочки; резко усиливаются симптомы интоксикации, появляется выраженная лихорадка, больные худеют; возможна трансформация миеломной болезни в лимфосаркому или острый плазмоблас-тный лейкоз. В терминальной стадии в периферической крови могут обнаруживаться плазматические клетки в большом количестве, что объясняется снижением активности на их мембране адгезивных молекул CD44, CD56, обеспечивающих физическое взаимодействие плазматических клеток со стромальными клетками костного мозга. Продукция мо-иммуноглобулинов нередко снижается, несмотря на увеличение опухолевой массы. Клинико-лабораторные особенности редких вариантов миеломной болезни D-миелома Этот вариант составляет 2-5% всех случаев миеломной болезни и развивается в более молодом возрасте, преимущественно у мужчин. Характерными клинико-лабораторными особенностями D-миеломы являются: • тяжелое течение заболевания; • быстрая опухолевая прогрессия заболевания и развитиеплазмо-клеточных инфильтратов в лимфоузлах, печени, селезенке, коже, внутренних органах, мозговых оболочках; • высокая частота почечной недостаточности; • нормальное содержание в сыворотке крови общего белка; редкое выявление в сыворотке кровиМ-градиента в связи с тем, что IgD имеет высокую скорость катаболизма (скорость полураспада около 3 дней); нормальнаяСОЭ; • обнаружение в моче белкаБенс-Джонса; • неблагоприятный прогноз, средняя продолжительность жизни 22 месяца. Е-миелома Чрезвычайно редкий вариант миеломной болезни, в мировой литературе имеются описания лишь 20 больных с этой формой заболевания. Миеломная болезнь Характерными особенностями являются быстрое прогрсссирование заболевания, развитие тяжелой анемии и трнсформация в острый плаз-моклеточный лейкоз. М-миелома Заболевание встречается редко, описано 40 больныгх с этим вариантом миеломной болезни. М-миелома характеризуется прогрессирующим течением, гепатоспленомегалией, частым развитием ДВС-синдрома и частой трансформацией в острый плазмоклеточный лейкоз Миелома Бенс-Джонса Болезнь легких цепей встречается у 12-20% больных миеломной болезнью. Основными характерными особенностями миеломы Бенс-Джонса являются: • быстрое развитие почечной недостаточности; • нормальное содержание общего белка и частое отсутствие М-гра- на белков сыворотки крови; • выфаженнаягфотеинурия и присутствиеМ-градиента на электро-фореграмме белков мочи; • гипогаммаглобулинемия; • нормальная СОЭ. Несекретирующая миелома При этой форме миеломной болезни нарушается процесс секреции иммуноглобулинов плазматическими клетками в кровь, вследствие чего уровень общего белка в сыворотке крови нормальный, а М-градиентна электрофореграмме белков отсутствует. Наряду с этим отмечается гипогаммаглобулинемия за счет снижения уровня нормальных иммуноглобулинов. Выявление патологических иммуноглобулинов (парапротеинов) в плазматических клетках производится методами иммунопероксидазным методом с использованием моноспецифических антисывороток против легких и тяжелых цепей иммуноглобулинов. Солитарная миелома миелома составляет всех миелом и может быть костная и Солитарная костная миелома проявляется опу- холевым образованием в какой-либо кости, внекостномозговые могут располагаться в любых внутренних органах и тканях, но чаще всего в носоглотке, верхних дыхательных путях, тоже, желудочно-кишечном тракте. При миеломе показатели периферической крови остаются нормальными, отсутствует парапротеин в крови и моче, содержание иммуноглобулинов в крови нормальное, количество плазматических клеток в костном мозге не превышает 10%. При рентгенологическом исследовании пораженного участка кости миелома определяется в виде ограниченного очага поражения, похожего на кисту. При исследовании из миелом Диагностика болезней системы крови обнаруживаются плазматические клетки. Других очагов костных поражений не обнаруживается даже при использовании таких методов исследования, как компьютерная томография, ядерный магнитный резонанс. В настоящее время существует точка зрения, что солитарная миелома представляет собой начальную стадию генерализованной миеломы. Генерализация патологического процесса может произойти в любое время. У большинства больных с солитарной миеломой продолжительность жизни достигает 10 лет. Солитарная миелома диагностируется с помощью исследования пунктата костной или внекостной опухоли, при исследовании доступной резекции пораженной кости (ребро, лопатка) и на основании рентгено-вскихданных. Классификация Классификация стадий множественной миеломы по Dune, Salmon (1975) В основе определения стадий множественной миеломы лежат исследование уровня гемоглобина, содержание в сыворотке крови кальция, уровня иммуноглобулинов, величины экскреции с мочой белка Бенс-Джонса и выраженность остеодеструктивного процесса (табл. 87). Каждая стадия подразделяется на подстадию А и В в зависимости от содержания креатинина в сыворотке крови следующим образом: I А, II А, III А— содержание креатинина в сыворотке крови < 177 ммоль/л или < 2 мг% I В, II В, III В — содержание креатинина в сыворотке крови > 177 ммоль/л или > 2мг%. Клинико-анатомическая классификация миеломной болезни Клинико-анатомическая классификация миеломной болезни основана на данных рентгенологического исследования скелета и морфологическом анализе пунктатов и трепанатов костей. Различают следующие формы миеломной болезни: а) солитарная миелома (костная или внекостная), б) генерализованная (множественная) миелома: • множественно-опухолевая (без диффузного распространения)-15% всех миелом; • диффузно-узловая — 60% всех миелом; • диффузная — 24% всех миелом. Иммунохимическая классификация классификация основана на определении принадлежности сывороточных и мочевых парапротеинов к определенным классам Ig. Иммунохимические варианты: G-миелома, А-миелома, D-миелома, Е-миелома, М-миелома, диклоновая миелома, болезнь легких цепей, несекретирующая миелома. МиеЛОМНОЯ болезнь Табл. 87. Стадии множественной МиелОМЫ (Dltlie, Salmon, 1975) Стадия Критерии Опухолевая масса* (кг/м2) Совокупность следующих признаков: • уровеньНЬ > 100г/л,гематокрит >32% • уровень Са в сыворотке крови < 3 ммоль/л • отсутствиеостеолиза или «элитарный костный очаг • низкий уровень продукции М-компонента a) IgG < 50 г/л b) 1дА<30г/л с)легкие цепи в моче < 4 г/сут Совокупность следующих признаков: • уровеньНЬ —85-100 г/л, гематокрит 2532% • уровень Са в сыворотке крови 3 ммоль/л • наличие остеолиза • средний уровень продукции М-компонента a) IgG 50-70 г/л b) IgA 30-50 г/л c) легкие цепи в моче 4-12 г/сут Наличие одного или более из следующих признаков: • уровень НЬ<85 г/л, гематокрит < 25% • уровень Са в сыворотке крови > 3 ммоль/л • выраженный остеолизис • высокий уровень продукции М-компонента a) IgG > 70 г/л b) IgA > 50 г/л _с) легкие цепи в моче > 12 г/сут_ <0.6 (низкая) 0.6-1.2 (средняя) > 1.2 *Примечание. 1012 клеток опухоли имеют массу 1 кг. Формы миеломной болезни в зависимости от «агрессивности» процесса Н. Е. Андреева (1998) на основании комплексного клинико-лабо-раторного обследования больных, включая определение содержания в крови креатинина, билирубина, кальция, лактатдегидрогеназы, ами-нотрансфераз, р,-микроглобулина, С-реактивного протеина, мито-тической активности опухоли по индексу метки тритий-тимидином, бромдезоксиуридином, предлагает выделять: <<тлеющую»миеломную болезнь без нризнаковпрогрессирования в течение многих месяцев (лет); • медленно прогрессирующую; быстро прогрессирующую — «агрессивную», в том числемие-лому, трансформировавшуюся в саркому или острый плазмоб-ластный лейкоз. Э. И. Подольцова (1996) приводит следующую клиническую классификацию миеломной болезни в зависимости от активности течения заболевания: • индолентное течение (пациенты находятся в стадии ремиссии 5 лет и более без поддерживающей химиотерапии; 5-летняя III Диагностика болезней системы крови выживаемость • активное течение (пациенты, у которыгх в результате химиотерапии 1-й линии были достигнуты ремиссия или плато; 5-летняя выживаемость 65%, 10-летняя — 17.5%, медиана выживаемости — 72 мес.); • агрессивное течение (пациенты с первичной или вторичной резистентностью к химиотерапии и 5-летняя и 10-летняя выживаемость — 0%, медиана выживаемости — 24 Крометого, какуказывалось ранее, различают периоды (фазы) в течении миеломной болезни - бессимптомный, развернутый, терминальный. Диагноз и дифференциальный диагноз миеломной болезни Диагностические критерии миеломной болезни приведены в табл. 88. Разумеется, ведущее значение в диагностике миеломной болезни имеют основные диагностические критерии. Н. Е. Андреева (1998) указывает, что «диагноз множественной основывается на двух основных критериях: • плазмоклеточная инфильтрация костного мозга; • моноклональная Ig-патия (сывороточный М-градиент и/или белок Бенс-Джонса в моче, доказанные методами иммунохимичес-кого анализа сывороточных и мочевых иммуноглобулинов). Только сочетание этих двух признаков делает диагноз заболевания достоверным». Табл. 88. Диагностические критерии миеломной болезни Критерии Примечания Основные 1 Плазмоклеточная инфильтрация костного мозга (количество плазматических клеток больше 15%) 2 Моноклональная 1д-патия (сывороточный М-компонент и/или белок Бенс-Джонса в моче) 3 Поражение плоских костей и позвоночника (осгеодеструкция, остеопороз) Дополнительные 1 Стойкое и длительное увеличение СОЭ 2 Резко выраженное увеличение содержания общего белка в сыворотке крови 3. Гиперкальциемия 4 Гипогаммаглобулинемия 5 Прогрессирующая анемия Меньшее количество плазматических клеток наблюдается при реактивной плазматизации костного мозга, но не снимает окончательно диагноз миеломной болезни Моноклональная Ig-патия и белок Бенс-Джонса в моче должны быть доказаны методами иммунохимического анализа Отсутствие деструкции костей не исключает полностью диагноз миеломной болезни СОЭ в норме при миеломе Бенс-Джонса и D-миеломе отсутствует при солитарной и несекретирующей миеломе и D-миеломе 6. Стойкая протеинурия Характерна в развернутой и терминальной фазе заболевания Миеломная болезнь Выявление остеодеструкций (остеолизиса, остеопороза) плоских костей с помощью рентгенологического метода является важным методом диагностики, однако отсутствие поражения костей еще не исключает диагноз миеломной болезни. Как указывалось выше, важнейший диагностический признак миеломной болезни — плазматизация костного мозга (увеличение количества плазматических клеток > 15%, по некоторым данным > 10%). Величины < 10-15% могут наблюдаться при реактивной плазматиза-костного мозга, что бывает при заболеваниях, системных заболеваниях соединительной ткани (системной красной волчанке, ревматоидном артрите и др.), аутоиммун- j ном гепатите. И. А. Кассирский описал выраженную плазматизацию костного мозга при раке. При множественно очаговых формах миеломной болезни наблюдаются рассеянные очаги костной деструкции, но нет диффузного поражения костного мозга. При однократном исследовании стер-плазматизация не выявляется. В этом случае необходимо произвести повторные пункции в разных участках грудины. Кроме того, приходится делать трепанобиопсию крыла подвздошной кости, проводить пункции в местах дефектов или костных опухолей. Если поражен доступный участок ] кости (ребро, лопатка), то делают ее резекцию и проводят гистологическое исследование. При невозможности выявления плазматической инфильтрации костного мозга диагноз миеломной болезни, как пишет Н. Е. Андреева (1998), высоко вероятен лишь при наличии одного или более из следующих симптомов: • М-компонент > 30 г/л; • М-компонент < 30 г/л + выраженное снижение содержания нормальных иммуноглобулинов; • выделение с мочой белкаБенс-Джонса > 50мг/л. При оценке рентгенологических проявлений миеломной болезни следует учесть, что сходные изменения костей могут наблюдаться при метастазах рака, особенно легких, щитовидной железы, почек, а также при остеосаркоме и остеопорозе. С этими заболеваниями необходимо проводить тщательную дифференциальную диагностику. Чрезвычайно трудно диагностировать несекретирующую миелому, так как она не сопровождается а иммуноглобулины можно обнаружить только в клетках самой опухоли, полученных при пункции грудины или опухолевых костных или | разрастаний. внутри плазматических клеток выявляются методом иммунофлюоресценции с моноспецифическими I антисыворотками против легких и тяжелых цепей иммуноглобулинов или при помощи исследования клеток. Заподозрить несекретирующую миелому можно на основании увеличенного количества плазматических клеток в костном мозге, наличия рентгеновских признаков остеодеструкций, гипогаммаглобулинемии Диагностика болезней системы крови Характерным признаком миеломной болезни является протеину-рия. Однако этот симптом наблюдается практически при любом заболевании почек (гломерулонефрит, пиелонефрит, туберкулез, амило-идоз, опухоли почек и др.). Если протеинурия остается невыясненной, необходимо обязательно произвести электрофорез белков мочи и им-муноэлектрофоретический анализ мочи для исключения миеломной болезни. Следует также учесть, что при миеломной нефропатии, в отличие от других заболеваний почек никогда не развивается нефротический синдром. Несмотря на выраженную протеинурию, содержание в сыворотке крови альбуминов и уровень артериального давления остаются нормальными. До получения результатов электрофореграммы и иммуноэлектрофореграммы белков мочи нельзя в целях дифференциальной диагностики производить внутривенную урогра-фию, так как при протеинурии Бенс-Джонса она вызывает развитие острой почечной недостаточности и анурии. Чрезвычайно важна дифференциальная диагностика миеломной болезни с эссенциальной доброкачественной моноклоновой парапротеинемией и вторичными моноклоновыми гаммапатиями. Доброкачественная моноклоновая парапротеинемия (гаммапатия) -это наличие в крови моноклонового иммуноглобулина (парапротеи-на), как при парапротеинемических гемобластозах, не сопровождающееся никакими другими клиническими и лабораторными признаками этих заболеваний Термин предложен Waldenstrom в 1961 г. и в определенной мере является условным, так как многие заболевания, вызывающие этупарапротеинемию, протекают тяжело. Доброкачественная моноклоновая гаммапатия может быть эссенциальной (неизвестной причины) или возникать при ряде заболеваний. Foester (1993) и Lichtman (1995) выделяют следующие причины вторичных моноклоновьгх гаммататий: а) системные заболевания соединительной ткани и аутоиммунные заболевания (ревматоидньш артрит, системная красная волчанка, ревматическая полимиалгия, болезнь Шегрена, склеродермия, болезнь Крона, аутоиммунный тиреоидит, миастения, пернициозная анемия); б) кожные заболевания (псориаз, в том числе осложненный псо- риатической аргропатией, крапивница, склеродерма); в) болезни печени (гепатиты, циррозы); г) эндокринные заболевания (гаперпаратиреоз); д) инфекционные заболевания (туберкулез, бактериальный эндокардит, цитомегаловирусная инфекция, СПИД, рожа, вирусный гепатит, токсоплазмоз, микоплазменная пневмония); е) трансплантации органов (печени, почек, костного мозга); ж) дефицит фолиевой кислоты;/ з) состояние после химиотерапии, Лучевого лечения. Кроме того, следует отдельно выделить группу злокачественных новообразований (рак толстой кишки, легких, предстательной железы), ^елопролиферативные заболевания (острый и хронический Миеломная болезнь миелолейкоз, истинная полицитемия), Т-клеточные лимфомы, которые могут вызывать вторичные Наряду с названными вторичными моноклоновыми гаммапатия-ми существует эссенциальная доброкачественная моноклоновая гам-которая не проявляется никакой клинической симптоматикой и обнаруживается только при электрофоретическом исследовании белков. При эссенциальной доброкачественной моноклоновой гамма-патии СОЭ может быть нормальной или увеличенной. Основными характерными особенностями вторичных моноклоно-вых гаммапатий, отличающими их от парапротеинемических гемоб-ластозов, являются следующие: • низкий уровень в крови патологических иммуноглобулинов (небольшая величина М-градиента), относящихся преимущественно к классу IgG или IgA (концентрация моноклонального IgG обычно ниже 30 г/л, моноклонального IgA < 25 г/л); • отсутствиегшазмоклеточной инфильтрации костного мозга; • отсутствие депрессии красного имегакариоцитарного кроветворных ростков (за исключением метастазов опухоли в костный мозг и острого лейкоза); • отсутствие в моче белкаБенс-Джонса; • нормальное или, реже, повышенное содержание в крови нормальных иммуноглобулинов, гамма-глобулинов; • отсутствие прогрессирующего увеличения М-компонента при динамическом наблюдении; • отсутствие повышения содержания в крови|}2-микроглобулина. (32-Микроглобулин представляет собой легкую цепь иммуноглобулина, антигенов I класса HLA-системы (HLA-A, -В, -С) на поверхности клеток. Количество его повышается при миеломной болезни и остается нормальным при вторичных Прогноз при вторичной моноклоновой гаммапатии определяется основным заболеванием. При эссенциальной доброкачественной мо- ноклоновой гаммапатии прогноз хороший, заболевание многие годы (иногда десятилетия) не прогрессирует. Однако в дальнейшем возможна трансформация в миеломную болезнь. Дифференциальный диагноз миеломной болезни и макроглобу- изложен в разделе |