МГ ответы. Медицинская генетика 104. Наследственные заболевания человека, определение, классификация, методы лабораторной диагностики. Наследственные болезни
 Скачать 1.51 Mb.
|
|
Врожденный гипотиреоз. На передний план выступает задержка физического, интеллектуального (умственного) и полового развития ребёнка — выраженость клинических проявлений напрямую зависит от степени выраженности тиреоидной недостаточности и срока заболевания. Если гипотиреоз остался нераспознанным, то к 5—6 месяцу постнатального развития выявляется классическая клиническая картина с тремя основными группами симптомов: задержка психофизического развития, функциональные изменения многих органов и систем, трофические нарушения кожи и её придатков. Андреногенитальный синдром. Патология надпочечников, при которой имеется избыток андрогенов, приводящий к вирилизации половых органов, то есть появлению у лиц женского пола мужских черт: гипертрофии клитора, оволосения по мужскому типу, низкого тембра голоса, увеличения мышечной массы и пр. Галактоземия. Заболевание проявляется в первые дни и недели жизни выраженной желтухой, увеличением печени, неврологической симптоматикой (судороги, нистагм (непроизвольное движение глазных яблок), гипотония мышц), рвотой; в дальнейшем обнаруживается отставание в физическом и нервно-психическом развитии, возникает катаракта. 120. Общие и специфические симптомы при нарушение аминокислотного и углеводного обмена. Общая характеристика наследственных болезней обмена: 1. Носят врожденный характер; 2. Манифестируют в любом возрасте; 3. Проявляются определенной, часто прогрессирующей клинической симптоматикой; 4. Сопровождаются грубыми нарушениями жизнедеятельности человека; 5. Сопровождаются различной степенью умственной отсталости; 6. Подлежат трудоемкому и дорогостоящему лечению; 7. Имеют высокий закономерный риск передачи потомству; 8. В случаях точной диагностики и наличия подробной информации о типе мутации и ее доклинических (биохимических) проявлениях подлежат дородовой диагностике; 9. В случаях разработки эффективной терапии подлежат доклиническому выявлению и лечению Наиболее часто встречающимися болезнями, связанными с нарушением аминокислотного обмена, являются фенилкетонурия и альбинизм. НБ у Органические амоноацидопатии, органические ацидурии, органические ацидемии – группа заболеваний, которые характеризуются повышенной экскрецией органических кислот с мочой, большинство которых возникает в результате нарушений определенных стадий обмена аминокислот. К ним относятся: злокачественная гиперфенилаланинемия, тирозинемия, болезнь «кленового сиропа» мочи, гиперлейцин – изолейцинемия, изовалериановая ацидемия (болезнь «потных ног»), гомоцистинурия. Это наиболее изученная группа генетически детерминированных ферментопатий. Для классических ранних форм ОА характерно острое начало с развитием симптомов метаболической декомпенсации: нарушение вскармливания, рвота, нарушение сознания, эпилептические приступы, изменение мышечного тонуса. Для ОА с поздней манифестацией характерно нарушение психоречевого развития, атаксия, очаговые неврологические симптомы, синдром Рейе, повторные пароксизмы необъяснимого кетоацидоза, психиатрические расстройства. Выявление у ребенка тяжелого метаболического ацидоза в первые дни жизни позволяет заподозрить заболевания из группы ОА. НБ углеводного обмена – галактоземия (см.выше), гликогенозы, лактазная недостаточность и др. 121. Синдром Нунан редкая врождённая патология, наследуется по аутосомно-доминантному типу, носит семейный характер, однако встречаются и спорадически. Синдром предполагает наличие фенотипа, характерного длясиндрома Шерешевского-Тернера у особей женского и мужского пола с нормальным генотипом Характеризуется низкорослостью (конечный рост у мальчиков достигает 162 см, у девочек — 153 см) и гипогонадизмом. Недостаточность гонад различна у мужчин — от полной агенезии до небольшой гипоплазии яичек — яички маленькие, часто отмечается крипторхизм, сперматогенез отсутствует либо выявляется различная степень олигозооспермии. Слабо развиты вторичные половые признаки (скудное половое оволосение, слабо развита мускулатура); у женщин часто функция яичников нормальная, могут быть менструации, возможна даже фертильность. Отмечается гипоплазия наружных гениталий. Симптоматика основные клинические проявления данного синдрома имеют сходство с синдромом Шерешевского-Тернера: крыловидные складки на шее, вальгусная деформация локтевых суставов, низкорослость, лимфатические отёки кистей и стоп; другие проявления синдрома: птоз, впалая грудная клетка, врождённые пороки правой половины сердца (стеноз лёгочной артерии), треугольное лицо и умственная отсталость. У мальчиков отмечаются нарушения развития яичек (крипторхизм, атрофия, анорхия, уменьшение просвета семявыносящих канальцев со склерозом или без него, уменьшение или отсутствие герминальных клеток, гиперплазия клеток Лейдига) и микропения. Некоторые пациенты с нормальными яичками сохраняют фертильность, однако у большинства отмечается умеренный или выраженный гипогонадизм. Содержание тестостерона в плазме крови низкое или определяется на нижних границах нормы, уровень гонадотропинов повышен. Кариотип XY (нормальный, мужской). Причина задержки роста не уточнена, так как уровень базального и стимулированного гормона роста нормальный. Содержание ИФР-1 снижено или остаётся на нижних границах нормы. Диагностика. Основывается на наличии характерного фенотипа. В гормональном статусе — определяется повышенное содержание гонадотропинов в плазме крови, уровень тестостерона снижен. В эякуляте выявляется различная степень олигоспермии. Костный возраст отстаёт от паспортного. Несмотря на фенотип, характерный для синдрома Шерешевского-Тернера, при кариотипировании не находят патологического клона клеток 45, X0 Генетический риск. 50% 122. Синдром Картагенера. редкое наследственное заболевание человека, относящееся к группе цилиопатий. Синдром Картагенера характеризуется такими клиническими признаками, как транспозиция внутренних органов (situs viscerum inversus), аномалии мукоцилиарного клиренса, хронический бронхит, хронический рино-синусит, хронический отит, мужское бесплодие. Синдром Картагенера– комбинированный врожденный порок, который включает в себя: хронические бронхоэктазы; обратное расположение легких; гипоплазия (недостаточное развитие) пазух носа или синусит. Синдром Картагенера - генетически гетерогенное,аутосомно-рецессивное заболевание, возникающее в результате потери функции различных частей аксонемального центрального аппарата флагелл и цилий. В клинике заболевания на первом плане – поражение дыхательной системы, так как при синдроме Картагенера, и при первичной цилиарной дискинезии (ПЦД) без обратного расположения внутренних органов, отмечается тотальное поражение дыхательного тракта с ранним проявлением симптомов. Иммуннограмма: гипогаммаглобулинемия А, пониженная подвижность лейкоцитов Рентгенография Бронхоскопия Бронхография Электронно-микроскопическое исследование мазков слизи Биопсия из трахеи и бронхов (при проведении бронхоскопии) с последующей микроскопией Биопсия слизистой оболочки носа с последующей микроскопией 123. Синдром Корнелии де ланге и Рубинштейна – Тейби Синдром Корнелии де Ланге (синдром Брахмана-Ланге) — наследственное заболевание, проявляющееся умственной отсталостью и множественными аномалиями развития. Синдром Корнелии де Ланге относится к доминантно-наследуемым заболеваниям, большинство случаев являются спорадическими, возникшими de novo. Синдром является генетически гетерогенным. Клиника. Микроцефалия (уменьшение размеров черепа более чем на 10 % возрастной нормы); Брахицефалия (укорочение черепа в сагиттальном направлении, в результате чего поперечный размер головы увеличивается, а продольный уменьшается); Тонкие сросшиеся брови; длинные загнутые ресницы; деформированные ушные раковины; маленький нос, открытые вперед ноздри, атрезия хоан; тонкая верхняя губа; Микрогения; высокое нёбо или расщелина нёба; нарушение прорезывания зубов; Миопия, косоглазие, астигматизм, атрофия зрительных нервов, колобома зрительного нерва; Маленькие кисти и стопы, отсутствие или значительное недоразвитие проксимальных отделов конечностей, вследствие чего кисти и стопы кажутся прикрепленными непосредственно к туловищу, уменьшение количества пальцев; Мраморная кожа; Гипоплазия сосков; Гипертрихоз; Судороги; Врожденные пороки внутренних органов (сердца, почек, пилоростеноз, крипторхизм) и др. У всех больных отмечаются отставание в росте, глубокая умственная отсталость; типичны рецидивирующие респираторные инфекции. Выделяют два варианта синдрома: первый (классический) с выраженной пренатальной гипоплазией, значительной задержкой физического и интеллектуального развития, грубыми пороками развития; второй — с аналогичными лицевыми и малыми скелетными аномалиями, но пограничной задержкой психомоторного развития и отсутствием грубых пороков развития Диагностика. Современная медицина пока со 100% уверенностью не может выявить этот синдром у плода. Однако есть данные о том, что во время беременности у женщины в крови не обнаруживается плацентарный белок РАРРА. Это может указывать на наличие заболевания у плода, однако достоверно поставить диагноз только по этому анализу невозможно. Синдром Рубинштейна-Тейби (синоним: синдром широкого I пальца кистей и стоп, специфического лица и умственной отсталости) Тип наследования неизвестен. Клиника. Основными признаками синдрома являются отставание психофизического развития, дисплазия лица, аномалии развития пальцев. У 94 % больных рост ниже среднего. Костный возраст значительно отстает от паспортного (94 %). Отмечается умственная отсталость (100 %) (в большинстве случаев — глубокая олигофрения, задержка моторного и речевого развития). Комплекс черепно-лицевых дисморфий включает брахицефалию, микроцефалию, большой и поздно закрывающийся родничок, выступающий лоб с низким ростом волос, приподнятые дугообразные брови, антимонголоидный разрез глаз (93 %), широкую переносицу, эпикант (62 %), длинные ресницы, птоз, широкую спинку носа (71 %), загнутый книзу кончик носа (клювовидный нос) (90 %), гипоплазию крыльев носа (72 %), умеренную ретрогнатию, гримасу, напоминающую улыбку, высокое арковидное небо (93 %). Со стороны глаз отмечаются косоглазие (79 %) и аномалии рефракции (58 %). Ушные раковины деформированы, уменьшены или увеличены (74 %). Аномалии пальцев заключаются в расширении, укорочении и уплощении ногтевых фаланг первых пальцев кистей и стоп (100 %), иногда терминальных фаланг других пальцев кисти (60 %), вальгусной деформации межфаланговых суставов, удвоении ногтевой фаланги первых пальцев стоп (30 %), реже — проксимальной фаланги, в ряде случаев — полидактилии стоп, частичной синдактилии кистей и стоп. Отмечаются также лордоз, кифоз, сколиоз, аномалии грудины и рёбер, уплощение крыльев тазовых костей. В половине случаев встречаются гирсутизм, ярко-красный невус на коже лба, затылка, боковой поверхности шеи. Пороки развития внутренних органов включают незаращение артериального протока и дефекты перегородок сердца, одностороннюю аплазию почек, удвоение почек,гидронефроз, расширение мочеточников или их стеноз, дивертикул мочевого пузыря,крипторхизм (в 79 % случаев), нарушение лобуляции легких, агенезию или аплазиюмозолистого тела (обнаруживаемую при пневмоэнцефалографии или на вскрытии). При цитогенетическом исследовании в ряде случаев выявляют микроделецию сегмента р13.3 хромосомы 16. 124.Витамин Д-резистентный рахит, клиническая характеристика, методы диагностики, генетический риск. Семейный гипофосфатемический рахит, или фосфат-диабет, или витамин-D-резистентный рахит .Х-сцепленный гипофосфатемический рахит – наиболее распространенная форма гипофосфатемии, с частотой встречаемости около 1 : 20000-25000. Заболевание имеет Х-сцепленный доминантный тип наследования. Характеризуется полной пенетрантностью для гипофосфатемии и неполной — для костных изменений. Женщины передают патологический признак дочерям и сыновьям c вероятностью 50%, мужчины — только дочерям с вероятностью 100%. У мальчиков болезнь протекает тяжелее, чем у девочек. мутации в гене PHEX через гипотетический фосфатурический гормон приводят к почечной потере фосфата и нарушениям обмена витамина D Диагностика Генетический дефект приводит к нарушениям реабсорбции фосфата в канальцах почек и его всасывания в тонкой кишке. Проявляется это гиперфосфатурией, гипофосфатемией, повышением активности щелочной фосфатазы и развитием рахитоподобных изменений, не поддающихся лечению витамином D в обычных дозах. Гипокальциемии (недостатка кальция) нет или она незначительна. Концентрация азотистых шлаков и электролитов в крови нормальная. Другие парциальные функции почек нормальные. Уровень цитратов в крови нормальный, в противоположность гипоцитратемии при обычном витамин-D-дефицитном рахите. На рентгенограмме костей выявляются значительные изменения в эпи- и метафизарных зон. Структура диафизов отличается от таковой при обычном рахите: наряду с зонами роста имеются зоны остеосклероза. Наблюдается утолщение трубчатых костей за счет одностороннего, чаще медиального слоя периоста. Симптомы гипофосфатемического рахита Заболевание начинается в конце первого или начале второго года жизни. У больных детей наблюдается мышечная гипотония, варусные деформации костей, особенно нижних конечностей, рахитические “браслеты”, “четки”, нарушение походки - “утиная” походка, отставание в росте. Иногда наблюдаются спонтанные переломы. Зубы прорезываются нормально, но быстро поражаются кариесом. Психическое развитие не страдает. После закрытия эпифизарных зон роста проявления болезни ослабевают, но у нелеченных больных в зрелом возрасте встречаются тяжелые поражения костей. У взрослых наследственная гипофосфатемия может сочетаться с остеомаляцией. Клинически она проявляется болью в костях, мышечной слабостью, уменьшением роста из-за сжатия позвонков. Уровень кальция в крови не нарушается, но имеется отрицательный кальций-фосфорный баланс. 125.Мукополисахаридозы (синдром Гурлер, синдром Моркио), клиническая характеристика, генетический риск. Мукополисахаридозы — группа наследственных болезней соединительной ткани, обусловленных нарушением обмена гликозаминогликанов (кислых мукополисахаридов) в результате генетически обусловленной неполноценности ферментов, участвующих в их расщеплении. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. При М. поражается система лизосомных ферментов (см. Клетка),участвующих в катаболизме гликозаминогликанов. Вследствие ферментативной недостаточности последние накапливаются в большом количестве в органах и тканях, поэтому М. относят к болезням накопления. В результате нарушается функциональное состояние различных органов и систем, а поскольку гликозаминогликаны входят в состав соединительной ткани, то одним из ведущих проявлений мукополисахаридоза является системное поражение скелета, задержка физического развития, особенно при I-S, IV и VI типах Мукополисахаридоз типа I-Н (синдром Гурлер). Впервые описан немецким педиатром Гурлер (G. Hurler) в 1919 г. Часто наблюдается у детей, родители которых находятся в кровном родстве. Частота среди новорожденных 1:20000 — 1:25000. Признаки болезни появляются уже на первом году жизни, а к 1—2 годам все клинические проявления достаточно выражены. Отмечаются скафоцефалия (череп в форме киля лодки), грубые черты лица, шумное дыхание ртом, обусловленное аденоидами и пороками развития лица и носа. Постепенно прогрессирует отставание в росте, формируются неправильное телосложение и деформации скелета: шея короткая, нижние ребра выступают, наблюдаются кифоз грудного и поясничного отделов позвоночника (в положении сидя вид «кошачьей спины»), лопатки расположены высоко, кисти широкие, V палец короткий, искривлен (кисть напоминает когтистую лапу). Постепенно развиваются сгибательные контрактуры, сначала плечевых и локтевых суставов, несколько позже суставов нижних конечностей, вследствие чего больные ходят на полусогнутых ногах на цыпочках. Засчет слабости брюшной стенки и значительной гепатоспленомегалии живот увеличен в размерах. Поражение соединительной ткани проявляется пупочными и паховыми грыжами,гидроцеле, изменениями со стороны сердца (систолический шум, приглушенные тоны, расширение границ сердца, на ЭКГ — диффузное поражение миокарда). Выявляются изменения со стороны глаз: помутнение роговицы различной степени выраженности, нередко увеличение размеров роговицы, врожденная глаукома, застойные явления на глазном дне и атрофия сосков зрительных нервов, пигментная дистрофия сетчатки. Наблюдается снижение слуха. Характерно чрезмерное развитие пушковых волос. С возрастом возрастает умственная отсталость вплоть до состояния. напоминающего ювенильную амавротическую идиотию неврологическая симптоматика (повышение тонуса мышц, параличи, нарушение координации движений). При рентгенологическом исследовании выявляются характерные изменения позвонков и позвоночного столба (тела позвонков кубовидные с закругленными контурами, постепенно уплощаются, XII грудной и I—II поясничные позвонки языкообразные со скошенным передневерхним углом, короткими и утолщенными отростками, углообразный кифоз пояснично-грудного отдела); грудной клетки (ребра в передних отделах утолщены, в задних истончены, в результате чего имеют саблевидную и лопатовидную форму); ключиц (они короткие, с утолщенными медиальными концами и изогнутыми и опущенными книзу латеральными); плечевых костей (головки их уменьшены в размерах и смещены кнаружи и дистально от недостаточно развитых суставных впадин лопаток); таза (он как бы сдавлен с боков, крыша вертлужных впадин скошена); бедренных костей (их головки небольших размеров, поэтому возможен подвывих и вывих головки бедра): других длинных трубчатых костей (диафизы и костномозговой канал расширены, кортикальный слой истончен); кистей (пястные кости, средние и проксимальные фаланги широкие и короткие, ногтевые фаланги гипоплазированы); черепа (макроцефалия, краниостеноз, турецкое седло в виде башмака, кости лицевого черепа недоразвиты) |