МГ ответы. Медицинская генетика 104. Наследственные заболевания человека, определение, классификация, методы лабораторной диагностики. Наследственные болезни
 Скачать 1.51 Mb.
|
|
Классический тип.Основные диагностические критерии: гиперрастяжимость кожи, атрофичные («папиросные») рубцы, гипермобильность суставов. Кожа гладкая, бархатистая, тонкая. Атрофичные рубцы развиваются на местах, наиболее подвергающихся механическим воздействиям (колени, локти, лоб). Патологическая подвижность суставов проявляется повторными вывихами и подвывихами суставов (особенно часто плечевых, височно-челюстных и надколенников). Характерны сколиоз, плоскостопие, грыжи, опущение внутренних органов (гениталий у женщин и выпадение прямой кишки у детей). У беременных с классическим типом синдрома Элерса-Данло наблюдается преждевременный разрыв плодных оболочек, преждевременные роды. Гипермобильный тип.Этот тип более доброкачественный, чем другие. В нем доминирует выраженная гипермобильность суставов. Скелетные изменения отсутствуют. Кожные проявления относительно незначительны (растяжимость вариабельна). Атрофичные рубцы нехарактерны. Наиболее характерны боли в суставах и мышцах. Они начинаются в подростковом возрасте и носят хронический и тяжелый характер. Сосудистый (васкулярный) тип.Наиболее опасный тип синдрома Элерса-Данло в связи с разрывами стенок сосудов среднего и крупного калибра, а также стенок полых органов (кишечника, матки, мочевого пузыря). Чаще всего разрываются артерии среднего калибра. В случае внезапной смерти необходимо исключить синдром Элерса-Данло, особенно в семейных случаях. Отмечаются следующие дополнительные признаки этого типа патологии: артериове-нозные каротидно-кавернозные фистулы, пневмоторакс, атрофия краев десен. Артрохалазия.При этой форме отмечается сильно выраженная гипермобильность суставов с повторными вывихами или подвывихами, кифосколиоз, врожденный вывих бедра, низкий рост, который является следствием кифосколиоза. Кифосколиотический тип.Для этого типа характерна мышечная гипотония, задержка моторного развития, прогрессирующий сколиоз с рождения. В последующем развивается кифосколиоз, из-за которого после 20-30 лет больной теряет способность к самостоятельному передвижению. Характерным признаком является глазная патология: разрывы глазного яблока, хрупкость склер, миопия, микрокорнеа. Подтипы клинически не различаются. Дерматоспараксис («рвущаяся кожа»).Основные критерии диагностики следующие: хрупкая, отслаивающаяся, «избыточная» кожа, большие грыжи (пупочные и паховые). Избыток кожи на лице напоминает cutis laxa,но отличается тем, что для cutis laxaне характерны синяки и хрупкость кожи. Дерматоспараксис описан только у шести пациентов. 118.Наследственные болезни обмена, классификация, примеры, лабораторная диагностика. Наследственные болезни обмена относятся к генным болезням (патогенетический принцип классификации) Патогенетическая классификация: основное патогенетическое звено. В соответствии с этим различают Наследственные болезни обмена веществ углеводного обмена(галактоземия, гликогенозы) аминокислотного обмена (фенилкетонурия) обмен витаминов (витамин-резистентный рахит) обмена липидов (семейная гиперхолестеринемия) обмена металлов (болезнь Вильсона-Коновалова) болезни обмена органических кислот; болезни обмена жирных кислот; болезни обмена пуринов и пиримидинов; 6. болезни обмена гема и порфиринов; болезни клеточных органелл: лизосомные, пероксисомные, митохондриальные; нарушения цикла мочевины; Общая характеристика наследственных болезней обмена: 1. Носят врожденный характер; 2. Манифестируют в любом возрасте; 3. Проявляются определенной, часто прогрессирующей клинической симптоматикой; 4. Сопровождаются грубыми нарушениями жизнедеятельности человека; 5. Сопровождаются различной степенью умственной отсталости; 6. Подлежат трудоемкому и дорогостоящему лечению; 7. Имеют высокий закономерный риск передачи потомству; 8. В случаях точной диагностики и наличия подробной информации о типе мутации и ее доклинических (биохимических) проявлениях подлежат дородовой диагностике; 9. В случаях разработки эффективной терапии подлежат доклиническому выявлению и лечению Наследование НБО: 1. Аутосомно-рецессивный тип наследования; 2. Аутосомно-доминантный тип наследования; 3. Х-сцепленный рецессивный тип наследования (МПС II (б-нь Хантера), б- нь Фабри, адренолейкодистрофия); 4. Митохондриальное (материнское) наследование. Варианты клинической манифестации НБО: 1. Острые тяжелые расстройства в неонатальном периоде; 2. Поздно появляющиеся острые или повторяющиеся симптомы; 3. Хронические прогрессирующие системные нарушения; 4. Специфические постоянные признаки, указывающие на определенные нозологические формы Фенилкетонурия (в России 1 : 8000) Относится к скрининговым болезням новорожденных Классическая фенилкетонурия - аутосомно-рецессивная болезнь аминокислотного обмена. Патологические проявления связаны с недостаточностью печеночного фермента фенилаланингидроксилазы. Недостаточность фермента ведет к нарушению процесса гидроксилирования фенилаланина в тирозин. Вследствие этого происходят накопление фенилаланина в крови (фенилаланинемия), образование избыточного количества фенилпировиноградной кислоты, которая выделяется с мочой, нарушение формирования миелиновой оболочки вокруг аксонов в ЦНС. Локус фенилкетонурии (фенилаланингидроксилазы) расположен в длинном плече хромосомы 12 (12q22-24). Ген секвенирован Клинические признаки: Дети с фенилкетонурией рождаются здоровыми, но в первые месяцы в связи с поступлением фенилаланина с молоком матери развиваются клинические проявления: нарушение вскармливания за счет дисфагии, вялость, гипотрофия, отставание роста, гипервозбудимость, гиперрефлексия судороги, снижение моторной активности, умственная отсталость, микроцефалия эпилептиформные припадки: развернутые судорожные и бессудорожные типы кивков, поклонов, вздрагиваний, кратковременных отключений сознания; • в раннем возрасте выявляется мышечная гипотония, которая сменяется мышечной гипертонией, приводящей к своеобразной «позе портного» (поджатые ноги и согнутые руки), гиперкинезы, тремор пальцев рук, атаксия, центральные парезы; снижение уровня или прекращение образования меланина, поэтому уменьшена пигментация кожных покровов, волос, радужной оболочки глаз повышенная потливость с характерным мышиным запахом; Смерть в возрасте до 3 лет от интеркуррентных инфекций и тяжелой энцефалопатии. Лабораторная диагностика: Диагноз устанавливают на основании клинической картины и результатов биохимического исследования мочи (фенилпировиноградная кислота) или крови (фенилаланинемия). Ранняя диагностика фенилкетонурии и профилактическое лечение (искусственное вскармливание) предупреждают развитие клинической картины болезни. Лечение должно быть начато не позднее 3 – недельного возраста жизни ребенка. Диета, при которой необходимо исключить избыточное поступление в организм ребенка АМК фенилаланин, источником которого является белковая пища. Используются смеси, не содержащие ФА. Галактоземия (в России 1:16242) Относится к скрининговым болезням новорожденных Описана недостаточность трех ферментов, участвующих в метаболизме галактозы: галактокиназа - GALK, галактозо-1-фосфат-уридилтрансфераза - GALT, (почти 90% случаев галактоземии связаны с мутацией Q188R - заменой аргинина на глутамин в 188 положении). Примерно 46% больных – гомозиготы по этой мутации, а 40% – гетерозиготы . уридиндифосфат-галактозо-4-эпимераза - GALE. Все эти состояния сопровождаются повышением уровня галактозы в крови (“галактоземией”), но для каждого типа ферментной недостаточности характерна самостоятельная клиническая картина. Классической галактоземией принято называть состояние, связанное с недостаточностью фермента галактозо-1-фостфат-уридил трансферазы (ГАЛТ), наследственный аутосомно-рецессивный дефект превращения галактозы в глюкозу. ГАЛТ катализирует перенос галактозо-1-фосфата в уридиндифосфат (УДФ)-глюкозу. В результате образуется УДФ-галактоза с высвобождением глюкозо-1-фосфата. При недостаточности ГАЛТ накапливается ее субстрат, галактозо-1-фосфат, а также галактоза. Основным пищевым источником галактозы является молочный сахар лактоза (глюкоза и галактоза). Фрукты и овощи также содержат галактозу, но в гораздо меньших количествах. Клиническая картина: 1. Манифестация заболевания: обычно в неонатальном периоде 2. Клинические проявления в раннем неонатальном периоде: после нескольких кормлений женским молоком или его заменителями (молочными смесями) возникают трудности вскармливания, нарушение глотания, затянувшаяся желтуха, срыгивания, рвота, диарея, мышечная гипотония, плохая прибавка в весе, развивается гепатомегалия с признаками печеночной недостаточности: гипербилирубинемия, гипогликемия, повышение активности трансаминаз и содержания в плазме аминокислот особенно фенилаланина, тирозина и метионина 3. Вторичные осложнения: - спленомегалия, -нарушение свертывания крови -картина геморрагического диатеза и гемолитической анемии -симптомы почечной недостаточности - протеинурия, аминоацидурия, -гипотрофия, кахексия, -присоединение инфекции (в 90% Escherichia coli) приводит к сепсису и шоку -у 10-30% больных выявляется катаракта, при раннем начале терапии носит обратимый характер Возможны отдаленные осложнения: задержка психомотрного развития, нарушение речи, овариальная дисфункция, неврологические и психические нарушения Лабораторная диагностика: повышенные концентрации галактозы и/или галактозо-1-фосфата, снижение содержания глюкозы и толерантности к ней, повышение содержания аминокислот в крови и моче преимущественно фенилаланина, тирозина, метионина Молекулярно-генетический анализ: поиск 6 частых мутаций (Q188R, S135L, K285N, L195P, Y209C, F171S), при отсутствии таковых и при полном клинико-биохимическом подтверждении диагноза- полное секвенирование гена GALT Лечение: Назначение пожизненной диеты, ограничивающей поступление в организм лактозы. Муковисцидоз (кистозный фиброз) - в России от 1 : 4000-5000 (Приморский край, Томская область) до 1 : 17 000 (Северо-Запад) Ген муковисцидоза локализован в хромосоме 7 (7q31-32) Это аутосомно-рецессивная болезнь, в основе патогенеза которой лежит нарушение транспорта ионов хлора и натрия через клеточные мембраны. Ген муковисцидоза детерминирует синтез белка, называемого муковисцидозным трансмембранным регулятором проводимости. Патогенез болезни обусловлен тем, что при отсутствии синтеза первичного продукта гена (трансмембранного регулятора) нарушается транспорт хлоридов в эпителиальных клетках. Это приводит к избыточному выведению хлоридов. Следствием становится гиперсекреция густой слизи в клетках эндокринной части поджелудочной железы, эпителии бронхов, слизистой оболочке ЖКТ. Выводные протоки поджелудочной железы закупориваются, слизь не выводится, образуются кисты (отсюда второе название муковисцидоза - кистозный фиброз). Ферменты поджелудочной железы не поступают в просвет кишечника. Гиперпродукция слизи в бронхиальном дереве ведет к закупорке мелких бронхов и последующему присоединению инфекции. Подобные процессы развиваются в придаточных пазухах, в канальцах семенников. В потовой жидкости повышена концентрация ионов натрия и хлора, это основной диагностический лабораторный признак. Клинически болезнь проявляется в 4 формах (иногда в одной и той же родословной по несколько форм) с большим клиническим полиморфизмом - от врожденных состояний до легких форм у взрослых. - Мекониевый илеус новорожденных - врожденная форма болезни с избыточным заполнением кишечника густым меконием к моменту рождения. В первые дни внеутробной жизни болезнь проявляется признаками полной кишечной непроходимости, которая трудно разрешается без оперативного вмешательства. Врожденная форма встречается редко - не более 1% всех случаев. - Кишечная форма начинается в раннем детском возрасте, часто после перевода ребенка на искусственное вскармливание из-за недостаточности панкреатических ферментов. Нарушение пищеварения ведет к сниженному питанию, отставанию в развитии, обильному зловонному стулу, светлому, с большим количеством жира. Живот у ребенка всегда вздут. Со временем в патологический процесс вовлекается печень (жировая инфильтрация, холестатический гепатит, цирроз). Частота кишечной формы составляет 5-10% всех больных муковисцидозом. - Бронхолегочная форма обусловлена гиперпродукцией вязкого секрета в бронхолегочной системе. Первые клинические признаки появляются на фоне острой респираторной инфекции. Вязкий секрет приводит к обструктивному синдрому, присоединению вторичной инфекции. Рецидивирующий хронический инфекционно-воспалительный процесс осложняется гнойно-обструктивным бронхитом, тяжелыми пневмониями, возникающими несколько раз в год. К вторичным изменениям относятся бронхоэктазы, эмфизема, пневмосклероз, легочное сердце. В бронхиальном содержимом в основном выявляются синегнойная палочка, золотистый стафилококк и гемофильная палочка, нередко в ассоциации. Флора часто устойчива к антибиотикам. Дети умирают от тяжелой дыхательной и сердечной недостаточности. Бронхо-легочная форма встречается у 15-20% всех больных муковисцидозом. - Смешанная (легочно-кишечная) форма - наиболее распространенная (65-75% всех больных муковисци-дозом). При этом варианте клинической картины отмечается сочетание кишечных и бронхолегочных симптомов с разной выраженностью то одних, то других. Тяжесть клинической картины зависит от типа мутаций. Также отмечен тот факт, что одни и те же мутации могут приводить к разной клинической картине заболевания. Диагностика муковисцидоза основана на клинической картине, результатах биохимического определения ионов натрия и хлора в поте (натрий более 70 ммоль/л, хлор более 60 ммоль/л). В затруднительных случаях для диагностики используют молекулярно-генетическую технологию. Для просеивающей преклинической диагностики муковисцидоза лучший метод - измерение уровня иммунореактивного трипсина в каплях высушенной на фильтровальной бумаге крови, которое позволяет судить об активности трипсиногена. 119. Клиническая характеристика наследственных болезней обмена массового биохимического неонатального скрининга. Методы диагностики. Генетический риск. Массовое обследование новорождённых (неонатальный скрининг) — один из эффективных способов выявления наиболее распространенных врождённых и наследственных заболеваний у новорождённых детей. Позволяет обеспечить раннее выявление заболеваний и их своевременное лечение, остановить развитие тяжёлых проявлений заболеваний (фенилкетонурии,муковисцидоза, врождённого гипотиреоза, адреногенитального синдрома,галактоземии), ведущих к инвалидизации. Исследование проводится в сухом пятне крови методом тандемной масс-спектрометрии (MS-MS) Фенилкетонурия. Главным симптомом фенилкетонурии является слабоумие, достигающее у большей части больных степени имбецильности или идиотии. Нередко с первых недель жизни у ребенка наблюдаются повышенная возбудимость и эпилептиформноподобные пароксизмы. В 80-90% наблюдений у детей выражен дефект пигментации. Большинство из них блондины с голубыми глазами и светлой кожей. Нередки мокнущие экземы и дерматиты. Больные фенилкетонурией являются гомозиготными носителями мутации в гене, ответственном за синтез фермента фенилаланингидроксилазы, контролирующего обмен аминокислоты фенилаланина. При нарушении активности указанного фермента концентрация фенилаланина в крови и во многих органах больного резко повышена. В частности, накопление этой аминокислоты в головном мозге вызывает интоксикацию и гибель нервных клеток с соответствующими для этого заболевания клиническими проявлениями. Муковисцидоз. В период новорождённости у детей может развиваться кишечная непроходимость (мекониевый илеус), сопровождающаяся рвотой, вздутием живота, неотхождением мекония, нарастающим токсикозом и эксикозом. Однако чаще муковисцидоз манифестирует в грудном возрасте в связи с переводом ребёнка на смешанное вскармливание. Появляются обильный зловонный замазкообразный жирный стул (изменения связаны с нарушением внешнесекреторной деятельности поджелудочной железы), увеличение печени, прогрессирует дистрофия, возможно выпадение прямой кишки. Характерен внешний вид детей: сухая серовато-землистая кожа, худые конечности с деформацией концевых фаланг пальцев в виде «барабанных палочек», расширенная, нередко деформированная грудная клетка, большой вздутый живот. Затем в клинической картине начинают преобладать бронхолёгочные изменения, определяющие прогноз более чем у 90% больных муковисцидозом. Больных беспокоят упорный навязчивый кашель, бронхорея, одышка. Чрезмерная вязкость мокроты способствует присоединению вторичной инфекции и развитию прогрессирующего хронического бронхолёгочного процесса с диффузным пневмофиброзом, бронхоэктазами, кистами, ателектазами, зонами ограниченного пневмосклероза. Постепенно нарастает лёгочно-сердечная недостаточность. |