2-курс ПЗ рус блог. Менделевское наследование у человека

• Название: Менделевское наследование у человека
• Дата: 08.12.2018
• Размер: 437.9 Kb.
• Имя файла: 2-курс ПЗ рус блог.docx
• Тип: Документы; #59319
• страница: 5 из 8

1.Наследственные дефекты ферментных систем, выявляемые при применении лекарств.

К настоящему времени установлен ряд наследственных дефектов обмена, которые приводят к атипичным реакциям организма на некоторые лекарственные средства. Основные типы осложнений лекарственной терапии, приводящие к атипичным реакциям могут быть следующими:

-повышенная чувствительность индивида к лекарству, как это бывает в случаях передозировки лекарства, хотя больному назначается доза, соответствующая его возрасту и полу;

-полная толерантность больного к лекарству, даже несмотря на увеличение дозы;

- парадоксальная реакция на лекарство, включающая совсем другие типы осложнений, чем это следовало бы ожидать, исходя из механизмов действия лекарства.

Рассмотрим примеры из вышеназванных групп фармакологических вариантов реакций.

В начале 50-х годов XX века для лечения туберкулёза стали применять новое, эффективное средствоизониазид. Однако у некоторых больных при применении стандартных доз наблюдались токсические эффекты, соответствующие его многократной передозировке. Причины этого явления были непонятны до тех пор, пока не были проведены клинико-генетические исследования. Они показали, что токсические эффекты изониазида имеют наследственный характер, т.е. наблюдается семейное накопление подобных случаев «передозировки» от нормальных доз. Механизм токсического действия изониазида в соответствующих семьях оказался очень простым. Выведение изониазида из организма у таких больных замедленное. При регулярном поступлении лекарства в организм сниженное выведение его приводит к кумуляции лекарства в организме и накоплению до токсической дозы. Теперь известно, что выведение изониазида из организма осуществляется после его ацетилирования с помощью N-ацетилтрансферазы. Если фермент нормальный, то у таких индивидов в течение 2 ч изониазид выводится из организма, если фермент аномальный (по причине унаследования мутантных аллелей, отвечающих за синтез фермента), то изониазидацетилируется и выводится из организма медленно (через 6-10 ч). Т.е. повышенная чувствительность в данном случае связана медленным выведением изониазида. Следовательно, варианты реакции на изониазид определяются генетическим полиморфизмом гена, ответственного за синтез фермента N-ацетилтрансферазы (быстрые и медленные ацетиляторы). Этот признак – скорость ацетилирования – наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Примером полной толерантности к лекарству являются случаи, когда в некоторых семьях наряду со здоровыми встречаются индивиды, резистентные к антикоагулянтным лекарствам. Это обусловлено генетически детерминированной мутантной формой метаболизма витамина К, участвующего в коагуляции крови. Или, например, у некоторых больных с явно выраженными признаками рахита применение витамина D в стандартных дозах не даёт лечебного эффекта. Это наследственное заболевание называется витамин D-резистентным рахитом, или гипофосфатемией. Ключевое звено заболевания - снижение реабсорбции фосфатов в канальцах почек.

Типичным примером пародоксальной реакции может служить применение в хирургии для мышечной релаксации дитилина. В норме этот препарат, действующий по типу яда кураре (остановка дыхания), быстро разлагается сывороточной холинэстеразой. Если холинэстераза атипичная из-за мутации в соответствующем гене, то у лиц с таким неактивным ферментом при введении дитилина происходит остановка дыхания на 1 ч. Больных можно спасти только искусственной вентиляцией лёгких в течение этого периода.

Другой примерпародоксальной реакции, гемолиз эритроцитов у носителей «безобидной» мутации в гене глюкозо-6-фосфат-дегидгогеназы (Г-6-ФД) при приёме сульфаниламидов, примахина и других лекарств (до 40 наименований). Носителями такого генетического дефекта являются не менее 200 млн. человек.
Фермент Г-6-ФД играет важную роль в обмене углеводов, в том числе в эритроцитах, где он участвует в реакциях восстановления глутатиона.
Восстановленный глутатион защищает гемоглобин и тиоловые ферменты, играющие важную роль в поддержании нормальной проницаемости мембран эритроцитов, защищает от окислительного действия различных веществ, в том числе и лекарственных препаратов.
Сущность патологического процесса при недостаточности Г-6-ФД заключается в том, что прием некоторых лекарственных средств ведет к массивному разрушению эритроцитов (гемолитические кризы) вследствие падения содержания в них восстановленного глутатиона и дестабилизации мембран. Острый гемолиз эритроцитов был впервые выявлен среди американских негров в результате приема ими противомалярийного препарата примахина. Острый гемолитический криз возникал с частотой 1:10. Последующие биохимические и генетические исследования показали, что у таких больных активность Г-6-ФД не превышает 15%, а ген, кодирующий глюкозо-6-фосфатдегидрогеназу, находится в дистальном отделе длинного плеча Х-хромосомы. У носителей фермента со сниженной активностью генетическая патология Г-6-ФД обычно никак не проявляется до тех пор, пока они не принимают лекарственные или другие вещества, обладающие окислительными свойствами.
Позднее была описана другая форма наследственной недостаточности Г-6-ФД, обнаруженная у жителей стран Средиземноморья и Ближнего Востока. При этой форме активность фермента составляет лишь 4% нормы. Гемолитические кризы у таких людей вызывались не только лекарственными средствами, но и употреблением в пищу обычного для стран Средиземноморья пищевого продукта — конских бобов. По их латинскому названию Viciafava заболевание было названо «фавизм». Токсическими веществами конских бобов являются продукты гидролиза В-гликозидов (вицин и конвицин). Они обладают сильным окислительным действием, в 10—20 раз превосходящим действие аскорбиновой кислоты. Как правило, болезнь начинается внезапно: появляется озноб и резкая адинамия, количество эритроцитов падает до 2 млн/мм3, затем наступает коллапс. Реже начальными симптомами служат головная боль, сонливость, рвота, желтуха, которые связаны с развитием гемолиза эритроцитов. Иногда фавизмом страдают даже грудные дети, матери которых употребляли в пищу конские бобы, сами оставаясь здоровыми.

Количество людей, у которых соответствующие препараты вызывают гемолиз, варьирует от 0 до 15%, а в некоторых местностях достигает 30% всей популяции.
Среди изученных популяций СНГ недостаточность Г-6-ФД и фавизм особенно распространены в Азербайджане. В республике существует государственный запрет на выращивание конских бобов, что привело к значительному снижению частоты заболеваний. Профилактика вызываемой лекарственными средствами и ядами гемолитической анемии у людей с генетической недостаточностью Г-6-ФД заключается в посемейном обследовании населения с целью выявления лиц с дефицитом этого фермента. Выявленные лица должны быть предупреждены об опасности применения соответствующих препаратов, а также о необходимости исключения из пищевого рациона конских бобов, крыжовника, красной смородины. Им следует также избегать контакта с цветами этих растений.

Парадоксальная фармакологическая реакция проявляется у некоторых лиц в виде злокачественной гипертермии при ингаляционном наркозе (фторотан, этиловый эфир и др.). У больных резко повышается температура тела (до 44 °С), развиваются такие осложнения, как тахикардия, гипоксия, ацидоз, гиперкалиемия. Причиной злокачественной гипертермии является мутация в гене рианодинового рецептора и других генах.

Генетические нарушения, ведущие к изменениям метаболизма лекарственных средств, могут быть связаны не только изменениями активности определенных ферментов, но иногда и полным их отсутствием как при акаталаземии. При этом заболевании в крови нет каталазы. Это резкое нарушение обмена детерминировано аутосомно-рецессивным геном. Каталаза выполняет защитные функции, препятствуя накоплению Н₂О₂, оказывающей повреждающее действие на клеточные компоненты. У больных акаталаземией вокруг зубов развиваются язвенные процессы, часты повторяющиеся инфекции и изъязвления дёсен, полости рта, носоглотки вследствие невозможности или ослабления гидролиза Н₂О₂ Болезнь впервые описал отоларинголог Такахара. По-видимому, перекись водорода, вырабатываемая бактериями, по мере накопления окисляет гемоглобин в метгемоглобин, лишая пораженные ткани кислорода. 

Таким образом, анализ причин атипичной реакции организма на медикаментозное воздействие позволяет делать вывод, что с генетической точки зрения они близки к врожденным дефектам обмена. Их основное отличие заключается в том, что фармакологический дефект проявляется при введении определенного лекарственного вещества. Вне этого контакта специфическое нарушение обмена может не проявляться, и человек остается клинически здоровым.

2. 
   Атипичные реакции на лекарственные препараты при наследственных болезнях.
   

Реакции на лекарство у лиц с наследственными болезнями могут быть извращёнными в результате биохимических дефектов. К настоящему времени уже имеется много примеров аномальных реакций на лекарство при различных наследственных болезнях. Печёночная порфирия обостряется при приёме барбитуратов, ноксирона, мепротана, амидопирина, антипирина, сульфаниламидных и противосудорожных препаратов, синтетических эстрогенов и др.
Первичная подагра обусловлена наследственными нарушениями обмена пуринов. Болезнь усиливается при приёме этанола, диуретических лекарств, некоторых салицилатов. Если у больного подагрой наблюдается недостаточность гипоксантин-фосфорибозилтрансферазы, то такой больной не реагирует на лечение меркаптопурином, азатиоприном.
Некоторые наследственные заболевания обмена веществ приводят к необычной чувствительности к различным лекарственным средствам. Среди этих заболеванийтакие как врожденные метгемоглобинемии, наследственная негемолитическая желтуха новорожденных, подагра, сахарный диабет и др.

Приврожденной метгемоглобинемии, метгемоглобин в отличие от оксигемоглобина содержит трехвалентное железо, обладает прочной связью с кислородом и поэтому непригоден для транспорта кислорода. В норме метгемоглобин содержится в эритроцитах в небольших количествах (0,5—3%). Многие лекарственные вещества (нитроглицерин, сульфаниламиды, хлорамфеникол, антипирин и т.д.), особенно при их длительном применении в больших дозах, могут вызвать метгемоглобинемию. Однако у большинства людей под влиянием метгемоглобинредуктазы или диафоразы быстро происходит восстановление метгемоглобина. При наследственной недостаточности метгемоглобинредуктазы в крови больных наблюдается резко повышенная (до 30—40%) концентрация метгемоглобина. Чувствительность таких больных к токсическому действию метгемоглобинобразующих лекарственных средств очень значительна. Возникающий при этом выраженный цианоз иногда требует медикаментозного лечения. Энзимопатия метгемоглобинредуктазы наследуется по аутосомно-рецессивному типу. На основания результатов изучения активности и свойств метгемоглобинредуктазы у больных и их родственников выделяют три формы патологии: полное отсутствие фермента; наличие фермента с пониженной активностью; наличие фермента атипичной структуры. Наиболее тяжелой является первая форма, при которой постоянно отмечается кислородная недостаточность. Латентная форма энзимопатии метгемоглобинредуктазы протекает бессимптомно и выявляется только при приеме лекарственных средств. Лечение вызванной или усугубленной лекарственными препаратами метгемоглобинемии заключается во введении внутривенно раствора метиленового синего в дозе 1—2 мг/кг массы тела, а также назначении аскорбиновой кислоты по 0,3 г 3 раза в день. Следует помнить, что введение метиленового синего в больших дозах может привести к усилению образования метгемоглобина.
Профилактика лекарственных осложнений у больных с наследственной недостаточностью метгемоглобинредуктазы заключается в своевременном выявлении людей с этой энзимопатией и недопущении применения ими метгемоглобинобразующих лекарственных средств.
Одной из особенностей людей с этой патологией является выраженная устойчивость их к действию синильной кислоты и ее солей. Описан факт отсутствия токсического действия цианистого калия при приеме его больным с такой энзимопатией в дозе, в 40 раз превышающей смертельную.
Наследственные синдромы, сопровождающиеся гипербилирубинемией, требуют серьёзного фармакогенетического исследования. Например, при синдромах Жильбера и Криглера— Найяра препараты для проведения холецистографии, эстрогены, входящие в состав противозачаточных средств, вызывают повышение уровня билирубина в плазме крови. При синдроме Дубина—Джонсона противозачаточные средства с эстрогенами вызывают усиление гипербилирубинемии до клинической желтухи.
При несовершенном остеогенезедитилин и средства для наркоза (в том числе фторотан) вызывают повышение температуры тела.

К настоящему времени расшифрованы патофизиологические и генетические механизмы многих наследственно обусловленных вариаций ответов на лекарства. При этом, чем более специализировано новое лекарство, тем более вероятна его неэффективность у определённого числа пациентов, потому что любые фармакогенетические реакции развиваются на основе широкого генетического полиморфизма в человеческих популяциях, эволюционно сформировавшегося до появления применяемых теперь фармакологических средств.

Таким образом, фармакогенетика — это наука, изучающая роль генетических факторов в виде «изменений» в отдельных генах в формировании фармакологического ответа организма человека на лекарственные средства. Генетические факторы или генетические особенности пациента, как правило, представляют собой полиморфные участки белков, участвующих в фармакокинетике или фармакодинамике лекарственных средств. Изменения в участках гена может приводить к отсутствию синтеза белка, синтеза белка со сниженной или повышенной активностью, снижение или повышение синтеза не измененного белка. Подобные изменения в участках генов принято называть «полиморфизмами» или «аллельными вариантами».

К первой группе относятся гены, кодирующие ферменты биотрансформации и гены транспортеров, участвующих во всасывании, распределении и выведении лекарственных средств из организма, т. н. «фармакокинетические полиморфизмы». В настоящее время активно изучается роль генов, контролирующих синтез и работу ферментов биотрансформации лекарственных средств, в частности изоферментов цитохрома Р-450 и ферментов биотрансформации (N-ацетилтрансферазы). В последние годы начато изучение влияния на фармакокинетику лекарственных средств полиморфизма генов т. н. транспортеров лекарственных средств.

Ко второй группе отнесены гены, кодирующие «молекулы-мишени» лекарственных средств или белки, функционально связанные с «молекулами-мишенями» (рецепторы, ферменты, ионные каналы) и гены, продукты которых вовлечены в патогенетические процессы (факторы свертывания крови, аполипопротеины и т. д.) т. н. «фармакодинамические полиморфизмы». Сегодня врач, ознакомившись с инструкцией по медицинскому применению лекарственного средства самостоятельно может прогнозировать: полиморфизмы в каких генах могут повлиять на фармакологический ответ, а следовательно на эффективность и безопасность лекарственного средства. Выявление конкретных полиморфизмов генов влияющих на фармакологический ответ осуществляется при помощи фармакогенетического теста. Фармакогенетический тест проводится с помощью полимеразной цепной реакции, после предварительного выделения ДНК пациента. При этом в качестве источника ДНК (т. е. генетическое материала) используется или кровь больного или соскоб буккального эпителия. Результаты фармакогенетического теста представляют собой полученные генотипы больного по тому или иному полиморфизму гена. Как правило врач-клинический фармаколог интерпретирует результаты фармакогенетического теста: формулирует рекомендации по выбору лекарственного средства и его режима дозирования для конкретного пациента. Очевидно, что применение таких тестов позволяет заранее прогнозировать фармакологический ответ на лекарства, а следовательно, персонализировано подойти к выбору медикаментозного лечения, режиму дозирования, а в некоторых случаях, и к тактике ведения пациентов. В будущем, когда будут внедрены чип-технологии, будет возможно определять не отдельные полиморфизмы определенных генов, сразу все (или почти все) изменения в геноме человека, которые могут влиять на фармакологический ответ, что является сутью фармакогеномики. Тогда будет возможно составление т. н. генетического паспорта пациента. Поэтому фармакогенетику, а в будущем и фармакогеномику, в литературе рассматривают одним из перспективных направлений персонализированной медицины. В настоящее время около 50% из всех применяемых в клинической практике препаратов уже «имеют» генетическую информацию, т. е. проведены исследования ассоциаций между полиморфизмами тех или иных генов и фармакологическим ответом на лекарство (развитие непредвиденных реакций, или неэффективность, или, наоборот, высокая эффективность).

Практические занятия №11

6.1. Тема №9: Популяционная генетика

* 6.4.1. Популяция, определение, характеристики. Популяция, анықтамасы, сипаттамасы.
Информационно-дидактический блок:

Популяционная генетика – раздел генетики, изучающий генетические процессы на популяционном (видовом) уровне: генетическую структуру популяций, влияние различных факторов на ее динамику. При анализе генетической изменчивости на популяционном уровне индивидуум перестает быть единицей наблюдения: вместе с другими людьми он составляет популяцию, в которой действует уже иные популяционно-генетические процессы: мутации, отбор, миграции и дрейф генов. Популяционная генетика позволяет установить частоту и распространенность наследственной патологии (хромосомные, моно- и полигенные болезни) в различных популяциях, влияние демографических, генетических, экологических, географических и иных факторов на их уровень, осуществить профилактические меры по их предупреждению и снижению.

Популяцией (франц.population – население) называется совокупность особей одного вида, длительно населяющих определенное пространство и свободно скрещивающихся между собой.

Популяционная генетика человека изучает структуру генофонда, его внутри – и межпопуляционное разнообразие, генетические процессы, приводящие к изменениям популяционных генофондов, историю их формирования и пространственные закономерности в их изменчивости.

Популяция человека – относительно обособленная группа населения, которая исторически сложилась на определенной территории и воспроизводит себя в границах этого исторического ареала из поколения в поколение.

Популяция человека, также как любая популяция, характеризуется демографическими (экологическими) и генетическими характеристиками. К демографическим характеристикам относятся: 1) численность (размер) популяции; 2) показатели рождаемости; 3) показатели смертности; 4) возрастной и половой состав популяции; 5) экономическое состояние; 6) уклад жизни.

Численность (размер) популяции. В историческом развитии численность населения изменялась неравномерно. В настоящее время число людей на планете более 7 млрд. и имеет тенденцию к дальнейшему повышению. Колебания численности людей, изменяя плотность населения и вызывая миграции, влияют на состояние генофондов человеческих популяций. Численность популяции зависит от размеров занимаемой территории, соотношения рождаемости и смертности, возрастного и полового состава, экономического положения и уклада жизни в данной популяции.

Общая численность населения Казахстана по данным на 1 сентября 2017 года составляет 18 074 100. Коэффициент суммарной рождаемости 2,8 рождений на одну женщину.

Рождаемость - это среднее число новорожденных, приходящихся на одну сотню или тысячу человек, за год или иную единицу времени.

Рождаемость в Казахстане– 314348 младенцев в году. Общий коэффициент рождаемости на 1000 – 22,7.

Смертность - число умерших или погибших, приходящихся на одну сотню или тысячу человек, за год или иную единицу времени.

Смертность -124 034 в году. Общий коэффициент смертности на 1000-7,5.

Возрастной состав имеет важное значение для популяции. В формировании генетического состава принимают участие люди репродуктивного периода в возрасте от 20 до 40 лет. В настоящее время в популяции человека наблюдается тенденция к увеличению людей старшего возраста в связи с увеличением продолжительности жизни, благодаря научно-техническому прогрессу и развитию медицины.

Согласно расчётам, по состоянию на начало 2017 года, население Казахстана имело следующее распределение по возрасту: младше 15 лет – 21,6%; в возрасте от 15 до 65 лет -71,0; люди старше 64 лет -7,4%.

Половой состав характеризуется тремя уровнями соотношения полов: первичный - на момент зачатия; вторичный - на момент рождения: на 100 девочек рождается 106 мальчиков; третичный – во взрослом состоянии: к 17-18 годам соотношение полов становится 1:1, затем оно уменьшается в сторону мужского пола и к 50 годам на 100 женщин приходится 85 мужчин, а к 70 годам соотношение полов достигает 2:1, т.е. на 100 женщин приходится 50 мужчин.

Численность мужского населения в РК - 8 771 374 (48,0%), женского населения -9 489 953 (52,0%).

Средняя ожидаемая продолжительность жизни мужчин - 63.2 лет, женщин - 74.1 лет.

Для стимулирования роста населения и снижения смертности в Казахстане разработаны и приняты ряд правовых и нормативных документов, а также реализованы механизмы по защите материнства и детства.

Демографические показатели оказывают серьезное воздействие на состояние генофондов человеческих популяций, главным образом через структуру браков.

Браки между неродственными особями называются аутбридингом, а свободное вступление в брак - панмиксией. В тех случаях, когда брак неслучаен, т.е. особи с определенными генотипами (сходными или различными) вступают в брак между собой чаще, чем это следует ожидать на основе случайности, говорят об ассортативном браке. Ассортативные браки сами по себе не изменяют частот генов, но изменяют частоты генотипов. Особенно интересную форму ассортативного брака представляет собой инбридинг, при котором браки между родственными особями происходят чаще, чем можно было бы ожидать на основе случайности. Поскольку родственные особи в генетическом отношении более сходны между собой, чем не состоящие в родстве организмы, инбридинг ведет к повышению частоты гомозигот и снижению частоты гетерозигот, хотя не изменяет частоты аллелей. Медицинское последствия инбридинга заключаются в том, что среди генов, полученных от общего предка, могут быть рецессивные гены наследственных болезней, которые могут перейти в гомозиготное состояние у детей родителей, являющихся кровными родственниками.

Браки между родителями и детьми, или братьями и сестрами называются кровосмесительными или инцестными. В большинстве человеческих культур существует запрет на подобные браки, хотя в династиях египетских фараонов они встречались часто. Инцесты, как и инбридинги, ведут к повышению частоты гомозигот и снижению частоты гетерозигот и, соответственно, к увеличению развития физических и умственных дефектов, различных заболеваний.

Большое значение в определении структуры браков имеет размер популяции.

Большинство популяций человека составляют крупные популяции. К крупным популяциям относится идеальная или менделевская популяция, которая характеризуется: большой численностью населения, панмиксией, отсутствием мутации, изоляции, миграции и естественного отбора. Понятно, что ни в одной конкретной популяции совокупность всех вышеперечисленных условий не может быть соблюдена, поэтому такие популяции называются идеальными. Реальные популяции часто имеют ограниченную численность, панмиксия никогда не бывает абсолютной, происходят миграции особей и мутационный процесс.

Наряду с большими популяциями существуют и малые популяции.

Демы – это популяции с численностью от 1500 до 4000 человек. Они характеризуются высокой частотой родственных браков 80-90 %, приток генов из других популяций составляет 1-2 %. Естественный прирост населения 25 % за поколение.

Изоляты – популяции с численностью особей до 1500 человек, где частота родственных браков свыше 90 %, приток генов из других популяций менее 1%, естественный прирост населения 20 % за поколение.

Признаки в идеальной популяции наследуются по менделевским законам и соотношение генотипов доминантных гомозиготных, гетерозиготных и гомозиготных рецессивных составляют 1:2:1 и остается постоянным из поколения в поколение. Это положение известно как закон Харди-Вайнберга. Закон Харди-Вайнберга состоит в том, что в отсутствие элементарных эволюционных процессов, а именно мутаций, отбора, миграции и дрейф генов, частота генов остаются неизмененными из поколения в поколение, а также что, если скрещивание случайно, то частоты генотипов связаны с частотами генов простыми (квадратичными) соотношениями. Закон Харди – Вайнберга сформулировали в 1908 г. независимо друг от друга матиматик Г. Харди в Англии и врач В.Вайнберг в Германии. Эти ученые привели соотношение генотипов в популяции в математическую формулу: пусть ген “А” встречается в популяции с частотой р, а ген “а” - с частотой q, то

	0,5 А	0,5 а				p	q
0,5 А	0,25 АА	0,25 Аа			p	р2	p q
0,5 а	0,25 Аа	0,25 аа			q	p q	q2

0,25 АА:0,5Аа:0,25аа=1

p²+2pq+q²=1

(p+q) ²=1,

где: q² - частота рецессивных гомозигот (аа)

p² – частота доминантных гомозигот (АА)

2pq – частота гетерозигот (Аа)

Закон Харди-Вайнберга можно использовать при анализе крупных популяций человека, где нет подбора пар с соотносящими признаками и допустив, что отток генов в результате гибели особей или миграции компенсируется притоком их за счет мутаций. В медицинской генетике этот закон применяют для анализа популяции по патологическим генам. Кроме того, используя закон Харди-Вайнберга можно установить порознь частоты гомозигот АА и гетерозигот Аа, которые фенотипически не отличаются. Изучение особенностей распространения наследственных болезней в популяции дает возможность прогнозировать их частоту в последующих поколениях.

К генетическим характеристикам популяции относятся: 1) генофонд; 2) наследственное разнообразие (генетическая гетерогенность или полиморфизм); 3) генетическое единство.

Генетически популяция характеризуется ее генофондом (аллелофондом). Он представлен совокупностью аллелей, образующих генотипов всех организмов данной популяции. Генофонд обладает свойством изменяться в поколениях. Даже одно и то же поколение в период своего рождения и период ухода из жизни по генетическому составу не тождественно само себе. Причина этого состоит в связи жизнеспособности людей с их генотипами: обладатели разных генотипов при прочих равных условия имеют неравную вероятность дожить до одного и того же возраста. Лишь в случае внутриутробной гибели и ранней детской смерти это связь становиться зримой, но чаще ее регистрирует статически.

Еще большие изменения в структуру генофонда вносит неравная рождаемость – разная вероятность для различных генотипов воспроизвести себя в поколениях. По параметрам рождаемости отличаются разные семьи даже в одной популяции, отличается городское население от сельского, отличаются разные районы страны друг от друга, отличаются разные народы. Различия в интенсивности урбанизации, миграции, в экономических условиях, образе жизни, традициях культуры и структуре браков вызывают неравный прирост разных частей генофонда и тем самым меняют общие характеристики генофонда от поколения к поколению. Изменения в составе генофонда следует за всеми другими, в том числе за изменениями в социально-экономической культурной сфере жизни населения.

Одним из важных свойств популяции является генетический полиморфизм. Генетическим полиморфизмом называется одновременное присутствие в популяции нескольких генотипов. Например, наследование групп крови по системе АВО, половой диморфизм. Генетическое разнообразие популяции объясняется непрерывным влиянием различных (демографических, эволюционных, генетических, социально-экономических, географических и др.) факторов на их генетическую структуру (генофонд).

Различают балансированный и адаптационный полиморфизм. Балансированный полиморфизм направлен на сохранение гетерозиготных особей, приводит к генетической разнородности популяции, эволюционной гибкости в ходе исторического развития. Адаптационный полиморфизм связан с действием факторов окружающей среды, при котором сохраняется тот или иной генотип.

Генетический полиморфизм, как неотъемлемое свойство нормы – это генетическое многообразие состояния здоровья, это множественность генетических условий устойчивости и потенциальной предрасположенности к множеству заболеваний. Наконец, генетический полиморфизм – это основа и клинического полиморфизма болезней человека.

Генетическое единство популяции обусловливается достаточным уровнем панмиксии. В условиях свободного вступления в брак источником аллелей для генотипов организмов последовательных поколений является весь генофонд популяции. Генетическое единство проявляется также в общей генетической реализации популяции при изменении условий существования, что обусловливает как выживание вида, так и образование новых видов.

Процессы, которые приводят к изменению генетического состава популяции, называются элементарными эволюционными факторами. К ним относятся - мутационный процесс, миграция, изоляция, дрейф генов, естественный отбор.

Мутационный процесс. Мутации – события, приводящие к возникновению нового варианта фрагмента ДНК- создают основу всего генетического полиморфизма популяции. Роль мутаций в эволюции была вскрыта С.С.Четвериковым, который указывал, что в природных популяциях непрерывно возникают новые мутации. Мутации изменяют сами гены, в то время как остальные факторы популяционной динамики изменяют только их численность. Мутации приводят к возникновению новых аллелей, их комбинации и переходу популяции в гетерозиготное состояние, что является причиной генетического разнообразия. Мутационные события обычно скрыты от глаз исследователя. Исключение составляют доминантные мутации, например доминантные наследственные нарушения, сразу подставляющие мутации de novo под действием отбора. Мутации, вызывающие рецессивные наследственные болезни, скрыты от отбора и манифестируют лишь тогда, когда по воле случая встречаются с такими же мутациями в генотипе одного индивидуума. До токого печального события могут пройти много поколения, в течение которых велика вероятность потери мутации.

Отбор и мутации действует на каждый ген в отдельности в отличие от изоляции, дрейфа генов и миграций, которые влияют на все гены.

Миграция – обмен генами между популяциями.Независимо от того, что привело «чужих» генов в популяцию: веками устоявшаяся структура брачных связей между соседними популяциями (поток генов через брачные миграции), случайные браки с пришельцами из других популяций или же массовые перемещения целых групп населения.

Миграция приводит к повышению доли межрасовых и межнациональных браков, стиранию расовых различий, к гетерогенности популяции. При этом меняется генный состав популяций, из которых население эмигрировало, и тех, куда иммигрировало.

Количественной характеристикой фактора миграций служит скорость притока генов за поколение. Важно не только общее количество «прибывших» генов, но и степень из новизны для популяции, несхожести с ее собственным генофондом: чем «неожиданней» прибывший с миграцией вариант гена, тем больше генетическая эффективность миграции. «Новизну» прибывшего гена может определять не только географическая, но и культурно-историческая разобщенность популяции.

Миграция предотвращает утрату генетического сходства между популяциями в результате дрейфа генов.

Миграционные процессы в Республике Казахстан развиваются под влиянием различных факторов: социально-экономических, политических, этнических, экологических и других.

В начале ХХ-го века, в результате Столыпинской переселенческой политики в Казахстане происходит значительный рост русско-украинского населения. Переселение уйгуров и дунганов в Казахстан началось конце ХІХ века.

1917-1936 годы усилились миграционные оттоки казахов в связи с жестоким подавлением восстания, событиями гражданской войны и голода, когда значительная часть казахов спаслась бегством от этих трагических событий в Китай, Афганистан, а также в другие регионы Российской Федерации.

В годы Второй мировой войны в Казахстан были насильственно переселены с Поволжья немцы, с Кавказа чеченцы, ингуши и другие народы, а в 1950—1960-е годы в связи с освоением целины сюда переехало более миллиона жителей России, Украины и Белоруссии.

В условиях незовисимости Республики Казахстан внешняя миграция принимает огромный размах в двух направлениях: 1) из Казахстана уезжают представители восточных славян, в первую очередь русские, а также немцы, татары и другие; 2) на свою историческую родину возращаются казахи из России, Китая,Узбекистана, Афганистана, Ирана, Турции и др.

Согласно последним данным, казахи составляет большинство населения (66,48%). Следующими крупными этносами населяющими страну, являются русские (20,61%), узбеки (3,11%), украинцы (1,64%), уйгуры (1,45%), татары (1,15%) и другие.

Волею судеб Казахстан сделался одной из самых многонациональных стран в мире. Сегодня в стране в Казахстане около 18 % всех браков заключается между представителями разных национальностей.

Изоляция. Изоляция в популяциях человека может возникнуть в силу географических, религиозных, расовых, национальных, экономических и других причин. Изоляция приводит к возникновению малых популяций – демов и изолятов.

Из вышеизложенного видно, что в малых популяциях резко повышается частота родственных браков, ограничивается свободный брак, а это, в свою очередь, приводит к переходу скрытых вредных рецессивных генов в гомозиготное состояние. В малых популяциях увеличивается частота рождения детей с наследственными заболеваниями, врожденными аномалиями, мертворождения, и т.д. В настоящее время наблюдается разрушение изоляционных барьеров, уменьшение количества малых популяций.

Дрейф генов – случайныеизменения частоты гена в популяциях – процесс, не имеющий направления. С равной частотой он может увеличить или уменьшить частоту генетического маркера. Интенсивность дрейфа генов полностью зависит от размера популяции: чем меньше ее размер, чем меньше гамет передается следующему поколению, тем больше вероятность, что у потомков пропорции частот генов будут отличаться от пропорций в родительском поколении. Наиболее яркие проявления дрейфа генов – «эффект основателя» и «бутылочного горлышка» В результате дрейфа генов некоторые адаптивные аллели могут быть элиминированы из популяции, а менее адаптивные и даже патологические в силу случайных причин могут достигнуть относительно высоких концентраций. Если генофонд популяции формируется под влиянием аллелей ограниченного числа быстро “размножающихся “ семей, то говорят об эффекте родоначальника. В таких популяциях нередко можно наблюдать высокую частоту того или иного патологического аллеля, распространившегося в результате случайного дрейфа. Эти колебания продолжаются из поколения в поколение и в конечном итоге приводят либо к закреплению, либо к потере данного аллеля. Таким образом, последствия дрейфа генов, представляющие интерес для медицины, заключаются в неравномерном распределении некоторых наследственных заболеваний по группам населения земного шара. Так, например, изоляцией и дрейфом генов можно объяснить низкую частоту встречаемости фенилкетонурии и высокую частоту болезни Тея-Сакса у евреев–ашкенази. Таким образом, дрейф генов приводит к гомозиготности, уменьшению гетерозиготности.

Естественный отбор. Естественный отбор – это главный, определяющий эволюционный фактор, поддерживающий генетическое разнообразие организмов и способствующий их адаптации к различным условиям существования. Именно отбором можно объяснить адаптивную и высокоорганизованную природу живых существ. В отличие от других эволюционных факторов, действие естественного отбора направлено. Отбор, сохраняющий определенные фенотипы, по своему направлению является положительным, тогда как отбор, устраняющий фенотипы из популяции - отрицательным.

В зависимости от результата различают стабилизирующую, движущую и дизруптивную формы естественного отбора. Стабилизирующий отбор сохраняет в популяции средний вариант фенотипа или признака. При относительном постоянстве условий среды благодаря этой форме сохраняются результаты предшествующих этапов эволюции.

Движущий (направленный) отбор обусловливает последовательное изменение фенотипа в определенном направлении, что проявляется в сдвиге средних значений отбираемых признаков в сторону их увеличения или уменьшения. При смене условий обитания благодаря этой форме отбора в популяции закрепляется фенотип, более соответствующий среде. Направленный отбор составляет основу искусственного отбора.

Дизруптивный (разрывающий) отбор сохраняет крайние варианты, элиминируя промежуточные или средние варианты. Дизруптивная форма отбора "разрывает" популяцию по определенному признаку на несколько групп. Она поддерживает в популяции состояние генетического полиморфизма.

Отбор приводит генофонды в соответствие с условиями внешней среды. В человеческих популяциях отбор утратил функцию видообразования. Естественный отбор способствует адаптации людей к различным условиям среды, стабилизации генофонда, поддерживает генетический полиморфизм.

Виды отбора, характерных для человеческого общества: а)отбор против рецессивных гомозигот; б) отбор против доминантных аллелей; в) отбор в пользу гетерозигот; г) отбор против гетерозигот.

Естественный отбор имеет как позитивный, так и негативный аспекты. Он влечет за собой предпочтительное выживание и размножение одних генотипов и предпочтительную элиминацию и невозможность размножения других.

Мутационные факторы среды приводят к увеличению числа измененных генов, скрытых в виде гетерозигот. Этот скрытый объем генетической информации, опасный для жизни и здоровья человека, является генетическим грузом. Многие рецессивные мутации не влияют на фенотип гетерозиготных организмов, но они сохраняются в генофондах популяций, составляя резерв наследственной изменчивости. Генетический груз - насыщенность популяции рецессивными генами, снижающими приспособленность отдельных особей к среде обитания, по сравнению всей популяцией (5-10%). Генетический груз может иметь фенотипическое проявление (спонтанные аборты, внутриутробная гибель плода, мертворождение, генные и хромосомные болезни, пороки развития), либо не иметь проявления (гетерозиготное носительство патологических рецессивных генов).

Сегрегационный генетический груз передается из поколения в поколение.

Мутационный – возникает в результате мутагенеза и зависит от степени загрязнения окружающей среды.

Одна из задач медицины – стабилизировать рост числа заболеваний, вызванной генетическим грузом, посредством охраны среды от загрязнения мутагенами, разработки методов ранней диагностики наследственных болезней. Эффективный метод уменьшения генетического груза – создание широкой сети медико-генетического консультирования (МГК).