2-курс ПЗ рус блог. Менделевское наследование у человека
 Скачать 437.9 Kb.
|
Синдром Верднига-Гоффмана (Спинальная амиотрофия)Заболевание описано Верднигом в 1891 г. и Гофманом в 1893 г. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Частота: 1 на 100 000 населения, 7 на 100 000 новорожденных. Патоморфология. Обнаруживают недоразвитие клеток передних рогов спинного мозга, демиелинизацию передних корешков. Часто имеются аналогичные изменения в двигательных ядрах и корешках V, VI, VII, IX, X, XI и XII черепных нервов. В скелетных мышцах нейрогенные изменения характеризуются «пучковой атрофией», чередованием атрофированных и сохранных пучков мышечных волокон, а также нарушениями, типичными для первичных миопатий (гиалиноз, гипертрофия отдельных мышечных волокон, гиперплазия соединительной ткани). Клиническая картина. Различают три формы заболевания:
При врожденной форме дети рождаются с вялыми парезами. С первых дней жизни выражены генерализованная мышечная гипотония и снижение либо отсутствие глубоких рефлексов. Рано определяются бульбарные расстройства, проявляющиеся вялым сосанием, слабым криком, фасцикуляциями языка, снижением глоточного рефлекса. Выявляется парез диафрагмы. Заболевание сочетается с костно-суставными деформациями: сколиозом, воронкообразной или «куриной» грудной клеткой, контрактурами суставов. Развитие статических и локомоторных функций резко замедлено. Лишь у ограниченного числа детей с большим опозданием формируется способность держать голову и самостоятельно садиться. Однако приобретенные двигательные навыки быстро регрессируют. У многих детей с врожденной формой болезни снижен интеллект. Часто наблюдаются врожденные пороки развития: гидроцефалия, крипторхизм, гемангиома, дисплазия тазобедренных суставов, косолапость и др. Течение быстро прогрессирующее, злокачественное. Летальный исход наступает до 9-летнего возраста. Одной из основных причин смерти являются тяжелые соматические расстройства (сердечно-сосудистая и дыхательная недостаточность), обусловленные слабостью мускулатуры грудной клетки и снижением участия ее в физиологии дыхания. При ранней детской форме первые признаки болезни возникают, как правило, на втором полугодии жизни. Моторное развитие в течение первых месяцев удовлетворительное. Дети своевременно начинают держать голову, сидеть, иногда стоять. Заболевание развивается подостро, нередко после инфекции, пищевой интоксикации. Вялые парезы первоначально локализуются в ногах, затем быстро распространяются на мышцы туловища и руки. Диффузные мышечные атрофии сочетаются с фасцикуляциями языка, мелким тремором пальцев, сухожильными контрактурами. Мышечный тонус, глубокие рефлексы снижаются. В поздних стадиях возникают генерализованная мышечная гипотония, явления бульбарного паралича. Течение злокачественное, хотя и мягче по сравнению с врожденной формой. Летальный исход наступает к 14-15 годам жизни. При поздней форме первые признаки болезни возникают в 1,5-2,5 года. К этому возрасту у детей полностью завершено формирование статических и локомоторных функций. Большинство детей самостоятельно ходят и бегают. Заболевание начинается незаметно. Движения становятся неловкими, неуверенными. Дети часто спотыкаются, падают. Изменяется походка - они ходят, сгибая ноги в коленях (походка «заводной куклы»). Вялые парезы первоначально локализуются в проксимальных группах мышц нижних конечностей, в дальнейшем сравнительно медленно переходят на проксимальные группы мышц верхних конечностей, мышцы туловища; атрофии мышц обычно малозаметны вследствие хорошо развитого подкожного жирового слоя. Типичны фасцикуляции языка, мелкий тремор пальцев, бульбарные симптомы - фасцикуляции и атрофия языка, снижение глоточного и небного рефлексов. Глубокие рефлексы угасают уже в ранних стадиях болезни. Костно-суставные деформации развиваются параллельно основному заболеванию. Наиболее выражена деформация грудной клетки. Течение злокачественное, но мягче, чем у первых двух форм. Нарушение способности самостоятельной ходьбы происходит в 10-12-летнем возрасте. Больные живут до 20-30 лет. Диагноз и дифференциальный диагноз. Диагноз строится на основании данных генеалогического анализа (аутосомно-рецессивный тип наследования), особенностей клиники (раннее начало, наличие диффузных атрофии с преимущественной локализацией в проксимальных группах мышц, генерализованной мышечной гипотонии, фасцикуляции языка, отсутствие псевдогипертрофий, прогредиентное и в большинстве случаев злокачественное течение и др.), результатах электронейромиографии и данных биопсии скелетных мышц, выявляющих денервационный характер изменений. Дифференцировать врожденную и раннюю формы следует в первую очередь от заболеваний, входящих в группу синдромов с врожденной мышечной гипотонией (синдром «вялого ребенка»): амиатонии Оппенгейма, врожденной доброкачественной формы мышечной дистрофии, наследственных болезней обмена веществ, хромосомных синдромов и др. Позднюю форму следует отграничивать от спинальной амиотрофииКугельберга-Веландер, прогрессирующих мышечных дистрофий Дюшенна, Эрба-Рота и др. Болезни геномного импринтинга (БГИ) Болезни геномного импринтинга (БГИ) представляют собой группу наследственных болезней с неменделевским типом наследования, обусловленных феноменом геномного импринтинга, означающим проявление активности генов (аллелей) только отцовского или только материнского происхождения. Термин «импринтинг» в генетике был впервые использован Г.Кроузом в 1960 г для объяснения элиминации хромосом отцовского происхождения у насекомых. Под геномным импринтингом понимают эпигенетический процесс, приводящий к стойким функциональным различиям экспрессии гомологичных генов, полученных от одного из родителей. Для большинства известных генов характерна двухаллельная экспрессия отцовских и материнских генов. Наряду с ними существует ряд генов, локализованных в так называемых импринтинговых участках, для которых показана моноаллельная экспрессия, т.е. экспрессируется (проявляется) только отцовский или только материнский аллель, при этом другой аллель оказывается функционально неактивным. Основную роль в возникновении феномена геномного импринтинга играет избирательное метилирование цитозиновых оснований ДНК в процессе спермато- или оогенеза, приводящее к прекращению транскрипции генов импринтингового региона. К настоящему времени описано не менее 30 импринтинговых генов (по другим данным, не менее 100), часто группирующихся в кластеры. Импринтинговые гены, как отцовского, так и материнского происхождения локализованы в 7,11,15 хромосомах и возможно во 2,3,6,14 и 20 хромосомах. Они оказывают влияние на массу плода, степень развития плаценты и другие параметры внутриутробного развития. Болезни геномного импринтинга развиваются вследствие: 1. Однородительской дисомии (ОРД) – присутствие у больного двух хромосом с импринтинговыми участками, полученного от одного из родителей. У больных выявляется нормальный кариотип (46 хромосом), однако, одна из пар хромосом получена от одного из родителей. Наиболее вероятными причинами ОРД является: а) нерасхождение хромосом в мейозе II с образованием совершенно одинаковых хроматид; б) нерасхождение хромосом в мейозе I с образованием негомологичных хромосом; в) исправление возникшей при делении клеток трисомии или моносомии по хромосомам, содержащим импринтинговые гены; г) соматическая рекомбинация хромосом, т.е. обмен между несестринскими хроматидами гомологичных хромосом в соматических клетках. 2. Хромосомных перестроек в импринтинговых участках, содержащих экспрессирующиеся гены, чаще всего в виде микроделеций, а также транслокаций и инверсий. 3. Точковых мутаций в генах импринтингового региона. 4. Делеций в области импринтинговых центров, контролирующих процессы метилирования хромосом. Наиболее часто болезни геномного импринтинга возникают при мутациях в 15 хромосоме. Синдром Прадера – Вилли (СПВ) возникают в случае ОРД 15 хромосомы материнского происхождения или делеции сегментов q11-13 хромосомы 15 отцовского происхождения. Синдром Прадера – Вилли был впервые описан в 1956 г. Причиной развития болезни является инактивация генов области q11-13 хромосомы 15 отцовского происхождения. Материнские гены этой области у больных супрессированы (неактивны). Предполагается, что в этой области содержатся несколько генов. Два из них в настоящее время изучены. Один из них – ген SNRPN, контролирует синтез малого ядерного нуклеопротеина, участвующего в альтернативном сплайсинге и-РНК; второй ген кодирует синтез белка некдина. Функции еще пяти генов до конца не установлены. Подавляющее большинство случаев заболевания обусловлены спорадическими, возникающими denovo, мутациями, представляющие собой делеции сегментов q11-13 в отцовской хромосоме 15, (70 % случаев болезни), ОРД по материнской хромосоме (25 %) изменениями структуры импринтингового региона 15 хромосомы (4 %). Примерно в 1 % случаев СПВ выявляется сбалансированная транслокация в отцовской хромосоме 15, с вовлечением в процесс импринтингового региона. Клинические проявления СПВ разнообразны и изменяются в процессе развития болезни. Выделяют две группы клинических признаков: а) возникающих в первые годы жизни; б) характерных для более старшего возраста. Признаки болезни выявляются с момента рождения: мышечная гипотония, трудности вскармливания, малая масса при рождении. Нередко матери отмечают слабое шевеление плода во внутриутробном периоде. В раннем детстве у ребенка наблюдается повышенная сонливость, вплоть до летаргии, приступы апноэ, задержка психомоторного развития. Больные имеют дисморфичное лицо, широкий бифронтальный диаметр, миндалевидный разрез глаз, опущенные углы рта (рис.51) К 6-месячному возрасту трудности вскармливания исчезают; более того, у ребенка развивается усиление аппетита, приводящее к ожирению. У больных отмечается задержка роста, короткие и широкие стопы и кисти, снижение чувствительности к боли, гипопигментация кожи. Характерным признаком болезни является также гипогонадотропный гипогонадизм (гипоплазия полового члена у мужчин и больших половых губ у женщин), отставание в половом развитии, олигофрения различной степени. Пренатальная диагностика проводится в семьях с высоким генетическим риском. Синдром Энгельмана (СЭ)(OMIM 105830). Синдром Энгельмана обусловлен ОРД15 хромосомы отцовского происхождения или аномалиями хромосомного участка 15q11-q13 материнского происхождения. В большинстве случаев заболевания (68 %) причиной является делеция (3-5 Мб) в участке 15q11-13, ОРД (7 %), мутации гена UBE3A(от англ – ubiquitinproteinligase 3A) в участке 15q11-q13 – 11 %, дефекты импринтингового центра – 3 %. В 11 % случаев заболевания причины не установлены. Заболевание характеризуется выраженной задержкой психомоторного развития, олигофренией, недоразвитием речи. Больные поздно начинают ходить и имеют своеобразную походку – с широко расставленными ногами, согнутыми локтевыми суставами рук, напоминающими движение механической куклы. У ряда больных отмечаются судороги, выраженные расстройства координации движений, мышечная гипотония, косоглазие, гипопигментация волос и кожи. Методы диагностики СЭ идентичны методам, используемым для диагностики синдрома Прадера-Вилли. Болезни экспансии тринуклеотидных повторов (БЭТП) Болезни экспансии тринуклеотидных повторов (БЭТП) представляют собой обширную группу наследственных болезней, обусловленных «динамическими мутациями» или увеличением копий тандемных тринуклеотидных повторов в регуляторной или кодируемой части генов. Установлено, что некоторые гены в норме содержат определенное число тринуклеотидных повторов (ТНП), варьирующих в популяции от нескольких десятков до нескольких сотен. Заболевание возникает в том случае, когда количество тринуклеотидных повторов в гене превысит определенный критический уровень (порог). Процесс возникновения и становления «динамических мутаций» носит двуступенчатый характер. На первом этапе происходит увеличение количества ТНП выше нормального для популяции уровня. Для одних заболеваний характерно увеличение количества ТНП в процессе мейотического деления женских половых клеток (оогенез), других – в процессе сперматогенеза, третьих – без наличия такой зависимости. На начальном этапе мутационного процесса в популяции возникают гены, содержащее повышенное по сравнению с нормой количество ТНП, без развития болезни. Это состояние называется «премутацией». Гены, содержащие премутацию, характеризуются нестабильностью, что в ряде случаев приводит к дальнейшему увеличению количества ТНП, возникновению полной мутации и развитию болезни. Одним из механизмов возникновения «динамических мутаций» может быть нарушение функции ДНК-полимеразы в процессе репликации ДНК в митозе или мейозе. Клинико-генетическая характеристика БТЭП: 1) антиципация или более тяжелое течение болезни из поколения в поколение в одной семье, проявляющаяся более ранним началом, быстрым прогрессированием, более тяжелыми проявлениями болезни у потомков пораженных. Феномен антиципации объясняется увеличением количества ТНП в процессе мейоза или митоза. В одних случаях, например при хорее Гентингтона, антиципация у больных детей наблюдается при наследовании болезни от отца (увеличение количества ТНП происходит в сперматогенезе), в других – например, миотонической дистрофии, при наследовании болезни от матери (увеличение количества ТНП происходит в оогенезе); 2) корреляция между тяжестью клинических проявлений болезни и количеством ТНП в различных семьях и у больных в одной и той же семье; 3) парадоксШермана – возможность увеличения количества больных в каждом последующем поколении в зависимости от того, кто из родителей передал мутантный ген. Данный феномен объясняется наличием здоровых носителей «премутации», у которых экспансия ТНП не достигла критического (для возникновения болезни) уровня. БТЭП делятся на две группы в зависимости от различий в причинах и механизмах развития болезней каждой из групп. Первую группу составляют болезни, которые возникают в результате экспансии ЦАГ-повторов, кодирующихглутамин, в кодирующей части гена. Количество повторов варьирует от 40 до 80. В результате мутации увеличивается размер синтезируемого белка за счет включения полиглутаминовых повторов. К данной группе относятся наследственные нейродегенерации, характеризующиеся поздним началом и неуклонным прогрессированием: хорея Гентингтона и различные варианты спиноцеребеллярныхатаксий. Вторую группу составляют болезни, обусловленные экспансией ТНП в регуляторной части гена. Количество повторов варьирует от нескольких сотен до нескольких тысяч, т.е. болезни этой группы возникают только при значительном, большем по сравнению с первой группой, количестве ТНП. Большое количество ТНП приводит к нестабильности гена как в половых, так и соматических клетках, и возникновению феномена антиципации в родословных больных. К этой группе относятся миотоническая дистрофия, синдром Мартина-Белла и атаксия Фридрейха. Хорея Гентингтона (ХГ) (OMIM:143100) Хорея Гентингтона – аутосомно-доминантное заболевание с полной пенетрантностью мутантного гена. Распространенность в различных популяциях варьирует от 4 до 10 случаев на 100000 населения. Ген локализован в 4 хромосоме – 4p16.3, содержит 67 экзонов. Кодирует «белок гентингтин». Функции белка до конца не изучены. У здоровых людей в первом экзоне имеется от 6 до 32 тандемных ЦАГ-повторов. Повышение числа повторов до 36-180 приводит к развитию ХГ, причем, чем больше повторов возникает в мутантном гене, тем раньше возникает и быстрее прогрессирует болезнь. Увеличение количества повторов (триплетов) приводит к синтезу удлиненного белка за счет аминокислоты – глутамина. ХГ протекает в двух клинических формах – гиперкинетической и акинетико-ригидной. В патогенезе заболевания имеет значение формированиеполиглутамин-опосредованных связей между гентингтином и другими белками в подкорковых ядрах центральной нервной системы, приводящих к образованию амилоидоподобных агрегатов и гибели нейронов стрио-паллидарной системы. Гиперкинетическая форма ХГ развивается в 40-50 лет и характеризуется триадой симптомов – хореическими гиперкинезами, слабоумием (деменцией) и психическими нарушениями. Прогрессирующее течение болезни приводит к смерти больных спустя 10-20 лет от начала болезни. Акинетико-ригидная форма ХГ, составляющая не более 10 % от всех случаев болезни, развивается в молодом возрасте (10-20 лет) и проявляется мышечной ригидностью, контрактурами, дрожанием рук, атаксией, миоклонией и симптомами нарушения пирамидной системы. Данная форма ХГ (называемая вариантом Вестфаля) наблюдается только в случае наследования болезни от отцаи сопровождается феноменом антиципации. Диагностика заболевания основывается на типичных клинических признаках и молекулярно-генетическом анализе ДНК с помощью ПЦР. Дородовая и пресимптоматическая диагностика рекомендуется для выявления мутаций у здоровых родственников пробандов с высоким риском развития болезни. Синдром Мартина-Белл (СМБ) или ломкой X-хромосомы (OMIM:309550, 309548) Синдром ломкой X-хромосомы – самый распространенный синдром, сопровождающийся умственной отсталостью у мужчин. Популяционная частота варьирует от 16 до 25 случаев на 100000 мужчин. Практически у всех больных (99 %) выявляется мутация, сопровождающаяся увеличением количества ЦГГ-тринуклеотидных повторов в некодируемой части первого экзона гена FMR1, содержащего 17 экзонов. Ген FMR1 локализован в X-хромосоме – Xq27.3 Процесс возникновения мутаций носит двуступенчатый характер: на первом этапе (премутация) – количество повторов увеличивается до уровня, превышающего критический порог для данной популяции – 56 и более повторов. Дальнейшее увеличение количества повторов, до 200 и более, приводит к развитию полной мутации. Носительницы премутации имеют повышенный риск рождения больных детей, поскольку переход премутации в полную мутацию при СМБ возникает только в процессе оогенеза, при этом количество тринуклеотидных повторов у сыновей заметно выше, чем у дочерей. Причины экспансии тринуклеотидных повторов в ген FMR1 до сих пор не выяснены. Предполагается несколько механизмов экспансии ТНП: 1) неравный кроссинговер; б) аномальная рекомбинация в локусе X-хромосомы, содержащем ген FMR1; в) утеря негомологичных АГГ-триплетов, которые в норме разделяют цепочку повторов. Увеличение ЦГГ-повторов выше критического уровня происходит вблизи CpG-островков, что приводит к возникновению гиперметилирования всех нуклеотидов регуляторного участка гена, богатого CpG-островками, с последующей остановкой транскрипции гена вследствие подавления активности промотора. Таким образом, в патогенезе заболевания играют роль: 1) экспансия тринуклеотидного ЦГГ-повтора в первом экзоне; 2) избыточное метилирование CpG-островка этого гена; 3) подавление экспрессии белкового продукта гена. Ключевая роль в патогенезе заболевания принадлежит гиперметилированию гена. Синдром Мартина-Белла характеризуется генетической гетерогенностью, обусловленной полилокусностью и полиаллельностью. Описаны полиаллельные варианты заболевания, связанные с точковыми мутациями и делециями гена FMR1. У некоторых больных выявляются мутации в двух ломких сайтах (генах), локализованных на расстоянии 500 тысяч пар нуклеотидов и 1.5-2 млн. п.н. от ломкого сайта FMR1. Мутации в этих двух генах, называемых FRAXE и FRAXF, характеризуются экспансией ЦГГ и ГГГ-повторов с метилированиемCpG-островков. В отличие от классического варианта болезни, при этих мутациях увеличение количества тринуклеотидных повторов возникает как в оогенезе, так и сперматогенезе. Мутации в гене FMR1 приводят к отсутствию нуклеоцитоплазматического белка FMR1 (от англ. fragilementalretardation), осуществляющего челночную функцию. В частности, этот белок участвует в формировании комплекса, необходимого для осуществления процессов трансляции в рибосомах. Клиническими признаками СМБ являются: 1) олигофрения (IQ больных составляет 30-50); 2) дисморфии (прогнатизм, оттопыренные уши); 3) макроорхидизм, выявляемый в период полового созревания. Полная форма СМБ встречается только у 60 % больных; у 10% больных выявляются только умственная отсталость; в остальных случаях имеет место различная комбинация признаков. У 80 % больных выявляется пролапс митрального клапана сердца. Тип наследования заболевания наиболее близок к X-сцепленному доминантному, но с характерной особенностью, называемый парадокс Шермана. Показано, что вероятность развития основного клинического признака, умственной отсталости, зависит от положения больного в родословной. Молекулярно-генетический анализ ДНК членов родословной показал, что носителем премутации в гене FMR1 является I1, который передал ее двум дочерям (II2 и II4). Женщины-носительницы здоровы, однако имеют высокий риск рождения больных с СМБ, причем, как мальчиков, так и девочек. Развитие заболевания у детей связано с увеличением количества ЦГГ-повторов в гене FMR1 в процессе гаметогенеза женщин-носительниц до критического уровня, приводящего к переходу премутации в полную мутацию. Синдром характеризуется проявлением умственной отсталости только 50 % больных женщин, что может связано с феноменом несбалансированной лайонизации (инактивации) X-хромосомы материнского и отцовского происхождения. Кроме того, 20 % мужчин, имеющих полную форму мутации, не имеют клинических признаков болезни. До развития молекулярно-генетических методов исследования, диагноз заболевания основывался на цитогенетическом методе исследования. Культивирование клеток больных в среде с дефицитом фолатов выявляло феномен «ломкости» X-хромосомы в 27 сегменте длинного плеча. Современные методы молекулярно-генетического анализа позволяют выявить метилированные CpG-островки, прилегающие к генам FRAXA, FRAXE, FRAXF, в избирательной ПЦР. В ряде случаев образцы ДНК больного сперва обрабатывают рестриктазойEсоR1, затем – чувствительной к метилированию рестриктазой, для выявления метилирования CpG-островков и экспансии тринуклеотидных повторов. Данный подход позволяет диагностировать синдром у 98 % больных. Еще один метод основан на определении уровня белкового продукта гене FMR1 в тканях больного иммунохимическим методом. Кроме диагностики синдрома, молекулярно-генетические методы анализа ДНК позволяют осуществлять эффективную профилактику заболевания в отягощенных семьях путем выявления носителей «премутации» среди здоровых родственников больного. |