2-курс ПЗ рус блог. Менделевское наследование у человека
 Скачать 437.9 Kb.
|
|
Практические занятия №12 6.1. Врожденные пороки развития 6.2. Цель: Сформировать у студентов знания о причинах, механизмах развития, методах диагностики и профилактики врожденных пороков развития и понимания их в роли в современной медицине и здравоохранении. 6.3. Задачи обучения: - ознакомить студентов с терминами тератология, тератогенные факторы, тератогенные терминационные периоды, врожденные пороки развития, врожденные аномалии и микроаномалии развития, эмбриопатии, фетопатии - раскрыть сущность и значение критических периодов онтогенеза человека - раскрыть роль генетических факторов в формировании врожденных пороков развития - раскрыть роль внешнесредовых (тератогенных) факторов в формировании врожденных пороков развития - раскрыть роль взаимодействия генетических и внешнесредовых факторов в формировании мультифакториальных врожденных пороков развития - ознакомить студентов со значением врожденных пороков развития в здравоохранении Казахстана, их вкладом в показатели перинатальной и младенческой смертности - показать роль и значение здорового образа жизни в профилактике врожденных пороков развития - ознакомить студентов с современными методами диагностики и профилактики врожденных пороков развития - раскрыть роль средовых и генетических факторов в формировании врожденных пороков развитиясердечно-сосудистой системы. 6.4.1. Врожденные пороки развития (ВПР): определение,механизмы их формирования. Информационно-дидактический блок Врожденные пороки развития(ВПР) вносят существенный вклад в структуру детской смертности (15-20%), перинатальной смертности (25-30%), младенческой смертности (25%). Частота ВПР среди новорожденных равна 2-3%, в более поздние сроки до 5%, поэтому изучение ВПР актуально для медицины. Врожденные пороки развития (congenitalabnormalities)- стойкие морфологические изменения органа или всего организма с нарушением функций пораженного органа. ВПР возникают внутриутробно и выявляются сразу после рождения. Врожденные аномалии развития (congenitalanomaly) отличаются от ВПР отсутствием нарушения функций. Типы пороков развития: мальформация, дизрупция, деформация, дисплазия. Мальформация (malfomation) – возникновение морфологического дефекта органа из- за внутренних нарушений развития. Примеры – наследственные синдромы, полидактилия, заячья губа, волчья пасть Дизрупция или деструкция (disruption) – возникновение морфологического дефекта органа из-за внешних воздействий на развитие, например тератогенных факторов. Пример – амниотические перетяжки. Деформация (deformation) - возникновение морфологического дефекта как нарушение формы, местоположения из-за механического воздействия со стороны материнского организма, например маловодие, миома. Пример – деформация суставов конечностей из-за сдавления плода при многоплодной беременности, сдавление головы плода из-за фиброза матки. Деформации органов возникают из-за механического воздействия, например косолапость. В большинстве случаев деформации исчезают после рождения. Дисплазия (displasia) - возникновение морфологического дефекта органа из-за нарушения организации клеток в тканях. Пример – нарушения соединительной ткани: при дифференциации клеток крови. Большинство данных патологий моногенные. Схема пороков развития зачаток органа сформированный орган путь развития НОРМА МАЛЬФОРМАЦИЯ ДИЗРУПЦИЯ ДЕФОРМАЦИЯ ДИСПЛАЗИЯ Классификация ВПР
Распространенные (более 1:1000 новорожденных) Умеренно частые (0,1-0,99:1000 новорожденных) Умеренно редкие (менее 0,01:1000 новорожденных) Частота всех ВПР – 600:10000 новорожденных или 6%.
Наследственные (генные 20% и хромосомные 25%) Экзогенные или внешнесредовые (тератогены, материнские факторы)-8% Мультифакториальные или множественные -32% Идиопатические или неустановленной причины – 15%
Летальные – 0,6% Полулетальные или средней тяжести -1,9-2,5% Малые аномалии развития или микропризнаки – 3%
Изолированные – в одном органе Системные – в нескольких органах одной системы Множественные - в нескольких органах разных систем.
Гаметопатии возникают из-за мутаций в половых клетках родителей, приводят к спонтанным абортам и наследственным синдромам. Бластопатии – повреждения зиготы в первые две недели после оплодотворения. Воздействие тератогенных факторов реализуется по принципу «все или ничего», то есть зародыщ либо погибает, либо развивается, не реагируя на воздействия. Примеры бластопатий: двойниковые пороки, циклопия, сиреномиелия. Эмбриопатии – поражения эмбриона тератогенной природы от 16 дня до конца 8-ой недели беременности. В этот период происходят все основные клеточные механизмы онтогенеза: пролиферация, миграция, адгезия, апоптоз, которые контролируются конкретными генами с их включением и выключением. Нарушение любого механизма онтогенеза в этот период в результате дейсвия повреждающих факторов приводит к ВПР. Например, нарушение пролиферации клеток ведет к гипоплазии или аплазии органа, дизрафии или расщелине губы и неба, дефектам нервной трубки. Нарушение миграции клеток ведет к гетеротопии, агенезии органа. Например, лиссэнцефалии (гладкому мозгу). Нарушение апоптоза ведет к синдактилии, кишечной непроходимости. Фетопатии- повреждения плода в результате повреждающих (тератогенных) факторов с 9-ой недели до начала родов. Встречаются реже чем эмбриопатии, так как все органы в основном сформированы. К фетопатиям относятся в основном функциональные нарушения: урахус – незаращение мочевого протока, боталлов проток – открытый артериальный проток, крипторхизм – неопущение яичек в мошонку, тазовая почка и пороки вызванные интоксикацией при сахарном диабете матери – диабетическая фетопатия, употреблением алкоголя (алкогольная фетопатия). В онтогенетическом развитии есть периоды наибольшей чувствительности к повреждающему действию разнообразных факторов. Их называют критические периоды онтогенеза. Повреждающие факторы называют тератогенными. Большой вклад в изучение критических периодов внес Светлов П.Г., согласно которому критические периоды совпадают с периодом детерминации, дифференциации. Критические периоды различных органов могут не совпадать друг с другом по времени. Причиной нарушения зачатка может быть большая чувствительность его в данный момент к действию патогенного фактора, чем у других орагнов. Также действие разных факторов может вызвать одну и ту же аномалию. У каждого органа есть свой критический период. Чувствительность различных органов к повреждающим воздействиям зависит от стадии эмбриогенеза. У человека три критических периода в антенатальном онтогенезе: Имплантация – внедрение зародыша в слизистую оболочку матки, это 6-7 дни после оплодотворения или конец первой и начало второй недели гестации. Плацентация – образование плаценты между третьей и шестой неделями гестации, 14-15 дни после оплодотворения. Роды – 39-40 недели беременности. Повреждающее действие в период имплантации приводит к ранней смерти зародыша, абортированию. 50-70% оплодотворенных яйцеклеток не развивается из-за грубых наследственных аномалии и действия патогенных факторов. Тератогенез - возникновение пороков развития у плода под воздействием вредных факторов (радиация, химические вещества, лекарственные препараты, инфекции). Три основных положения тератогенеза:
Тератогенные факторы - повреждающие факторы, делятся на: Заболевания матери (ФКУ, сахарный диабет, токсикоз беременности, эпилепсия) Инфекции (вирусы краснухи, герпеса, цитомегаловирус, хронические инфекции: токсоплазмоз, сифилис). Химические вещества (лекарственные препараты): препараты с выраженным тератогенным действием (препараты для прерывания беременности, антиабортивныепрепараты, андрогенные, противосудорожные, седативные и транквилизаторы), противоопухолевые, антибиотики (стрептомицин, тетрациклин), противосвертывающие, антигиппертензивные, антитиреоидные, производные витамина А, талидомидные Физические (ионизирующая радиация, высокая температура, шум, пыль, вынужденное положение тела, повышенная физическая нагрузка). Вредные привычки матери (курение, алкоголь, наркомания).Существует определенная связь между тератогенами и мутагенами, поскольку некоторые тератогены являются еще и мутагенами, то есть вызывают изменения генетического аппарата клеток. При изучении ВПР обнаруживается феномен плейотропии. ВПР проявляют плейотропию в случае, когда один основной патоген вызывает аномалии в более чем одной системе органов в разных частях эмбриона или в многочисленных структурах, возникающих в разное время внутриутробной жизни. Патогеном может быть как мутантный ген, так и тератоген. Есть два механизма появления плейотропных ВПР: 1. Если мутантный ген или тератоген вызывает многочисленные аномалии параллельно – это называется синдромом. 2. Если же агент влияет в один момент времени только на одну систему органов, нарушая ее и этим вызывая другие плейотропные пороки как вторичные дефекты- это называется последовательностью. Практические занятия №13 6.1.Тема: Генетический контроль индивидуального развития Информационно-дидактический блок Генетический контроль онтогенетического развития существует, и главным прием его изучения - использование мутаций со сравнением фенотипов мутантных особей с нормальными. Известно, что роль генов неодинакова. В геноме есть гены, контролирующие жизненно важные функции и отвечающие за синтез тРНК или ДНК-полимеразы, без которых невозможно функционирование ни одной клетки. Эти гены называются генами «домашнего хозяйства» (housekeeping). Кроме них есть гены, участвующие в детерминации, дифференцировке, морфогенезе. Их функция более специфическая, ключевая. Это гены роскоши (genesofluxury). Экспериментально было доказано, что информация, необходимая для нормального развития, есть в ядре дифференцированной клетки и может быть активирована в процессе развития. Таким образом, проблема генетического контроля – это проблема дифференциальной экспрессии генов. Во всех клетках организма есть одинаковый набор генов, но функционируют они в разных клетках по-разному. В каждом данном типе клеток одновременно экспрессируются только необходимая часть генов. На основе детерминации клеток начинают работать механизмы дифференцировки клеток, которые контролирует включение и выключение генов. У многих видов животных есть гены с материнским эффектом. Они оказывают влияние на зародыш до периода гаструляции. Особенность этих генов в том, что материнский геном во время овогенеза синтезирует ферменты, необходимые для развития раннего зародыша и передает информацию относительно расположения и организации структур зародыша. Гены с материнским эффектом имеются в цитоплазме еще неоплодотворенной яйцеклетки. С них синтезируются первичные продукты – мРНК и белки или их называют морфогенами. В оогенезе у дрозофилы происходит накопление и градиентное распределение продуктов материнских генов. Есть ген bicoid (bcd), с которого синтезируется белок и распределяется он с наибольшей концентрацией или градиентом концентрации в переднем полюсе яйца. Два других генаexuperentia и swallow, точнее белки с этих генов, обеспечивают распределение продуктов гена bicoid (bcd) на переднем полюсе яйца. Когда продуктов этих двух генов нет градиент белка bicoid переходит на задний полюс. У мутанта по гену bicoid не будет головы, груди и на их месте развиваются терминальные структуры личинки дрозофилы. Другой ген с материнским эффектом - nanos, находится на заднем полюсе яйца и белки с этого гена обеспечивают развитие брюшка дрозофилы. Ген nanos подавляет действие гена hanchback (hb) в задней части зародыша. У мутантов по гену hb нет ротовых частей и структур груди. Таким образом, генотип матери оказывает влияние на формирование признаков у потомства через накопленные в цитоплазме яйцеклеток первичные продукты материнских генов. У дрозофилы еще до формирования зиготы продукты материнской РНК неравномерно распределены вдоль будущей оси эмбриона и образуют градиенты разныхморфогенов. Полагают, что у млекопитающих такой строгой привязанности к продуктам генов с материнским эффектом нет и пространственная организация их устанавливается только с зиготы. После первого этапа становления пространственной организации зародыша у дрозофилы с образованием в яйце градиентов идет оплодотворение и дробление, образуется бластодерма. Каждый бластомер (клетка) в бластодерме занимает определенное положение по отношению к градиентам морфогенов или имеет свою позиционную информацию. Клетка в области морфогенаbcd находится под его воздействием и развитие ее пойдет в конкретном определенном направлении. Если же клетка находится в задней части эмбриона, она будет находиться под влиянием другого морфогена – nanos и развитие ее пойдет в другом направлении. Набор белков, накопленных в цитоплазме еще неоплодотворенной яйцеклетки, обладает способностью активировать конкретные гены зиготы. Мутации генов с материнским эффектом проявляются у дрозофилы в виде нехватки или удвоения головных, хвостовых, дорсальных или вентральных структур. После образования бластодермы и включения зиготических генов начинается формирование сегментарного плана строения дрозофилы. Надо отметить, что сегментарный план строения характерен не только для насекомых, но и многим другим животным, включая и человека. У человека на некоторых этапах развития есть сомиты – первичные сегменты. У дрозофилы процесс сегментации контролируют гены сегментации, порядка 25 генов. Гены сегментации делятся на 3 группы: Gap-гены, гены pair-rule и гены сегментной полярности. Мутации групп Gap-генов ведут к потере сегментов тела (или доменов) и образованию пустоты или бреши, к нарушению числа и полярности сегментов. Мутации групп генов pair-rule (парности генов) ведут к потере одного и того же фрагмента в каждом втором сегменте,к нарушению формирования половины сегментов: либо четных, либо нечетных. Мутации генов сегментной полярности ведут к замене определенной части сегментов на структуры, представляющие зеркальные отражения половин сегментов, к утрате части каждого сегмента с одновременным удвоением такой же части с противоположной стороны. В группе генов сегментной полярности у дрозофилы есть ген hedgehog. У млекопитающих есть три гомолога этого морфогена: Sonic (SHH), Desert (DHH), Indian hedgehog (IHH). Эти гены контролируют лево-правую ассимметрию, детерминацию полярности в клетках ЦНС, конечностей и формирование скелета. Ген SHH контролирует развитие центральной нервной трубки у человеческого зародыша. Мутация этого гена приводит к неразделению мозга на два полушария и желудочки – голопрозэнцефалии. Ген DHH контролиует спрематогенез. Мутация его приводит к снижению количества половых клеток и бесплодию. После завершения сегментации активируются гомеозисные гены. Они контролируют развитие конкретной части тела из конкретного сегмента. У дрозофилы около 500 гомеозисных генов. Мутация гомеозисных генов приводит к развитию совершенно другой части тела из данного сегмента, то есть гомеозисные гены способны трансформировать один сегмент в другой. Наиболее известные гомеозисные гены у дрозофилы Bithorax – complex (BX-C) и Antennapedia – complex (Ant-C). Мутация гена Antennapedia приводит к развитию дополнительных ног на месте антенн. Комплекс BX-C включает гены bithorax (bx), contrabithorax (Cbx), ultrabithorax (Ubx), bithoraxoid (bxd), postbithorax (pbx), abdominalA (abdA), abdominalB (AbdB). Они контролируют развитие грудных и брюшных сегментов. Гомеозисные гены имеют гомологичные друг к другу участки, где нуклеотидные последовательности имеют большой процент сходства – более 90%. В структуре гомеозисных генов имеется консервативная последовательность из 180 нуклеотидов (гомеобокс), кодирующая консервативную пептидную последовательность из 60 аминокислот (гомеодомен). Таким образом, последовательность действия генов в эмбриогенезе дрозофилы, выглядит следующим образом:
Таким образом, генетика развития – это последовательность включений и выключений генов. Продукты одних генов активируют другие гены. |