2-курс ПЗ рус блог. Менделевское наследование у человека
 Скачать 437.9 Kb.
|
Структурные аномалии хромосомСиндром «кошачьего крика» Синдром «кошачьего крика» обусловлен делецией короткого плеча 5 хромосомы (синдром 5р-). Характерным признаком синдрома является своеобразный плач больных, напоминающий крик кошки. Цитогенетически у 85% больных выявляется делеция короткого плеча 5 хромосомы (кариотип 46, 5p-), у 15%-транслокации или инверсии короткого плеча 5 хромосомы, унаследованные от фенотипически нормальных родителей. Частота заболевания 1:50 тысяч новорожденных. При данной болезни наблюдаются дефекты: микроцефалия, парезы конечностей, слабоумие, задержка роста и развития с летальным исходом. Новорожденные с данным синдромом издают своеобразный крик, напоминающий кошачье мяуканье, вследствие недоразвития хрящей гортани. У больных встречаются характерные изменения дерматоглифического рисунка, клинический синдром очень полиморфен, без своеобразного крика надежный диагноз до цитогенетического обследования ребенка установить невозможно. Продолжительность жизни больных уменьшена. Синдрома Вольфа-Хиршхорна Синдром Вольфа-Хиршхорна обусловлен делецией короткого плеча 4 хромосомы (синдром 4р-). Частота встречаемости в популяции: 1 случай на 100 000; соотношение полов 1:1(кариотип 46, 4p-). Средняя масса тела при рождении низкая - не более 2000 гр. Постнатальное развитие очень медленное. Все больные имеют глубокую умственную отсталость. У больных детей наблюдаются микроцефалия, асимметричный череп, гипертелоризм, эпикант, косо расположенные глазные щели, птоз, нистагм, колобома радужки. Отмечается небольшой рот с опущенными углами, расщелины верхней губы и/или нёба, гемангиомы кожи небольших размеров в области лица. Ушные раковины крупные, низко расположенные, нередко оттопыренные, шея короткая и тонкая, туловище вытянутое, конечности тонкие, с ямками на локтях и коленях, пальцы длинные, тонкие с заостренными концами и узкими выпуклыми ногтями. Из внутренних органов чаще всего поражаются сердце и почки, у мальчиков наблюдаются гипоспадия и крипторхизм. Продолжительность жизни у детей с синдромом 4р- резко снижена; большинство из них не доживают до 1 года. Транслокационный синдрома Даун В 3-4% наблюдений регистрируется транслокационный вариант синдрома Дауна . При этом у одного из родителей при наличии полного набора из 46 хромосом имеется транслокация между сегментами 21 хромосомы и одной из других хромосом. Чаще всего наблюдается транслокация 3-го сегмента хромосомы 21 на 13-ю или 15-ю хромосомы – транслокационные варианты 21/13 или 21/15. Обмен сегментами может произойти на самой 21-й хромосоме – транслокационный вариант 21/21. При транлокации 21/21, независимо от того имеется она у матери или отца, риск рождения больного ребенка равен 100%, при других транлокациях у женщины или у мужчины этот риск значительно меньше и составляет 10% и 2-3% соответственно. Третий вариант синдрома Дауна – мозаичный, когда добавочная 21 хромосома присутствует лишь в части клеток больного. Частота этого варианта – 1-2% . «Мозаики» имеют более стертые проявления синдрома, часто их интеллект сохранен, но внешние проявления заболевания остаются. Наследуется только транслокационный вариант синдрома Дауна, генетический риск (риск повторного рождения больного ребенка) составляет1-3 %, если носителем транслокации является отец, и 10-15% -если транслокацию имеет мать. Клинические проявления трисомной и транслакоционной форм Болезни Дауна совершенно идентичны. В отношении мозаичной формы существует общее мнение, что у этих пациентов наблюдается большой клинической полиморфизм, варьирующий от почти нормального фенотипа до полной клинической картины синдрома. Транслокационные формы, наоборот, чаще встречаются у молодых родителей. Мозаичные формы встречаются с одинаковой частотой во всех возрастных группах. В диагностике хромосомных болезней применяется цитогенетический метод, определение кариотипа, пренатальная диагностика хромосомопатий (скрининговое определение уровня –фетопротеина, динамическая эхография (УЗИ), инвазивное проведение биопсии хориона, амниоцентез и кордоцентез). Последние успехи молекулярной цитогенетики - высокоинформативные методы диагностики хромосомных болезней. Среди них в первую очередь следует назвать метод флю- оресцентной гибридизации in situ, или так называемый FISH-метод (от англ. fluorescent in situ hybridization) Социальная значимость проблемы наследственных болезней определяется их значительной распространенностью и тем, что наличие в семье больного ребенка создает трудности нередко с первого дня и на многие годы, как для семьи, так и для ребенка. Специалистам по социальной работе приходиться прогнозировать социальные последствия и активно участвовать в мерах по социальной поддержке семьи, исчерпывая все возможности, чтобы ребенок и члены семьи могли полноценно развиваться и обеспечивать, по возможности свою экономическую самостоятельность. Основным путем предотвращения наследственных заболеваний является их профилактика. Аномалии в системе половых (гоносомных) хромосом Синдром Клайнфельтера – трисомия или полисомия по 23-й паре хромосом (47,ХХУ, 49,ХХХУ и другие). Синдром описан Клайнфельтером в 1942 году. Хромосомную конституцию синдрома открыли в 1959 году, у мужчин с этим синдромом в клеточных ядрах слизистой оболочки полости рта Планкетт, Барр (1956 г.) обнаружили тельца полового хроматина. Частота синдрома Клайнфельтера 1:500 – 1:750. При этом синдроме наблюдается высокий рост, длинные конечности, евнухоидизм, нарушенный сперматогенез, бесплодие, повышенное выделение женских половых гормонов, склонность к ожирению, недоразвитие вторичных половых признаков. Лишняя половая хромосома приводит к разнообразным нарушениям психики: больные очень внушаемы, вялы, апатичны, безынициативны, у них отмечается умственная отсталость (обычно дебильность). Клиническая картина этого синдрома начинает проявляться у мальчиков только в период полового созревания. диагностика: без особых затруднений, даже без исследования полового хроматина. Лечение, проводимое мужскими половыми гормонами, направлено на коррекцию вторичных половых признаков.Синдром 47,ХУУ Среди всех новорожденных мальчиков встречаемость кариотипа 47, ХУУ составляет почти 1 на 1000. Хромосомная конституция 47,ХУУ не связана с выраженно аномальным фенотипом, и мужчины с таким кариотипом при любых медицинских или поведенческих обследованиях могут не отличаться от нормальных мужчин 46, ХУ. Происхождение ошибки, приводящей к кариотипу ХУУ, -нерасхождение хромосом во втором делении отцовского мейоза, с образованием сперматозоида УУ. Менее частые варианты ХХУУ и ХХХУУ, которые сходные по симптоматике с ХУУ и синдромом Кляйнфелтера, вероятно, также вызваны последовательным нерасхождением в обоих делениях отцовского мейозв. Синдром трисомия Х – кариотип 47,ХХХ, впервые описан Патрицией Джекобс с сотрудниками (1959 г.). Частота синдрома составляет 1:1.000.Клиническая картина разнообразна. Психиатр, эндокринолог, гинеколог может встретиться как с отчетливыми клиническими проявлениями этого синдрома, так и со стертыми формами. Около трети таких больных сохраняют генеративную функцию и имеют нормальных детей. Клинически больные с данным синдромом имеют недоразвитые яичники, гипоплазию матки, вторичную аменорею (нерегулярный менструальный цикл), иногда бывает преждевременный климакс. У женщин с данным синдромом отмечается незначительное снижение интеллекта. Данный синдром в несколько раз чаще встречается у лиц с психопатическими чертами и с наклонностью к расстройствам шизофренического типа. Предварительный диагноз трисомии Х основан на исследовании полового хроматина. Синдром Шерешевского-Тернера – кариотип 45,Х0. Синдром встречается приблизительно в 1 % всех зачатий, а среди спонтанных абортов в 18,5 %. Около 90 % всех зигот с хромосомным набором 45,Х0 погибают внутриутробно. Частота синдрома Шерешевского-Тернера среди новорожденных девочек равна 1:2.000 – 1:5.000. Клиническое проявление: больные низкого роста, со своеобразной «щитовидной» грудной клеткой и широко расставленными сосками (90 %), с крыловидными складками на шее, деформированными раковинами ушей (55 %), с множественными родимыми пятнами на коже. Лицо больных напоминает лицо «сфинкса», из-за уменьшенного подбородка, широкого переносья и эпиканта. У больных наблюдается гипоплазия гонад, первичная аменорея, бесплодие, отсутствие или недоразвитие вторичных половых признаков. В 50 % случаях больные умственно отсталые, склонны к психогенным реакциям и активным психозам. Часто отмечаются нарушения слуха (около 40 %). При патологоанатомическом исследовании у таких больных находят недифференцированный тяж, не содержащий фолликулов и секреторных клеток. Предварительный диагноз основан на исследовании полового хроматина, окончательный диагноз – определение кариотипа. Лечение в основном симптоматическое и направлено на коррекцию вторичных половых признаков. Общим для всех форм хромосомных болезней является множественность поражения. Это черепно-лицевые дизморфии, врожденные пороки развития внутренних и наружных органов, замедленные внутриутробные и постнатальные рост и развитие, отставание психического развития, нарушения функций нервной, эндокринной и иммунной систем. В диагностике хромосомных болезней применяется цитогенетический метод, определение кариотипа, пренатальная диагностика хромосомопатий (скрининговое определение уровня a–фетопротеина, динамическая эхография (УЗИ), инвазивное проведение биопсии хориона, амниоцентез и кордоцентез). Методы диагностики гоносомных синдромов. Цитогенетический метод исследования применяется для диагностики хромосомных болезней. Для анализа кариотипа больного обычно используются клетки периферической крови – лимфоциты, реже – клетки костного мозга и кожи (фибробласты). Для пренатальной диагностики хромосомных болезней используют клетки ворсин хориона, клетки кожи плода, попадающие в амниотическую жидкость. Цитогенетический метод включает в себя три этапа: a) культивирование клеток в питательной среде в определённых условиях, обычно в течении 72 часов, с добавлением стимуляторов митоза - фитогемагглютинина, остановку митоза в метафазе путём добавления колхицина, гипотонизанизацию путём помещения клеток в гипотонический раствор KCl или цитрата натрия для разрыва ядерной оболочки и получения хромосомной пластинки; б) окраску хромосом; в) анализ метафазных хромосом. Методы окраски хромосом и классификация хромосом изложены в курсе лекций «Основы молекулярной биологии». Анализ метафазных хромосом (обычно анализируют не менее 30 пластинок) позволяет выявить количественные или структурные нарушения хромосом и диагностировать хромосомные заболевания. Метод определения полового хроматина Наиболее простой метод определения полового хроматина связан с окраской ацеторсеином клеток слизистой оболочки рта, полученных путем соскоба с внутренней поверхности щеки при помощи шпателя. Материал соскоба распределяют по поверхности предметного стекла и на 1 - 2 мин наносят, краситель. Затем покрывают препарат покровным стеклом и, слегка нажимая на него, удаляют остаток красителя фильтровальной бумагой. Окрашенный препарат изучают с помощью светового микроскопа с иммерсионным объективом. При этом половой хроматин выявляется под ядерной оболочкой клетки в виде плотного образования (тельца) различной формы, чаще всего овальной или треугольной. Этот метод позволяет определить количество телец Барра. Тельце Барра обнаруживается в 5-60% клеток нормальных женщин и 2-5% клеток мужчин. Методика работы - Перед взятием материала со слизистой оболочки полости рта нужно тщательно прополоскать рот теплой водой; - Предметные стекла готовят так же, как для исследования лейкоцитарной формулы; - Слегка обточенным металлическим или деревянным шпателем делают соскоб, нажимая достаточно энергично, чтобы добыть клетки среднего слоя слизистой оболочки (правой и левой половины полости рта раздельно); - Приготовление, фиксация и окраска препарата. Из соскоба делают тонкие, ровные отпечатки, которые, не доводя до высыхания, помещают на 15—20 мин в метиловый или этиловый ацетат спирта. На фиксированный препарат наносят каплю красителя ацеторсеина и покрывают покровным стеклом. Излишки красителя отсасывают фильтровальной бумагой. Социальная значимость проблемы наследственных болезней определяется их значительной распространенностью и тем, что наличие в семье больного ребенка создает трудности нередко с первого дня и на многие годы, как для семьи, так и для ребенка. Специалистам по социальной работе приходиться прогнозировать социальные последствия и активно участвовать в мерах по социальной поддержке семьи, исчерпывая все возможности, чтобы ребенок и члены семьи могли полноценно развиваться и обеспечивать, по возможности свою экономическую самостоятельность. Практическое занятие № 6 6.1. Тема: Моногенные болезни с нетрадиционным типом наследования (Болезни геномного импринтинга. Болезни экспансии тринуклеотидных повторов) Информационно-дидактический блок Наследственные нервно-мышечные дистрофии (синдром Дюшенна, синдром Верднига-Гоффмана) Прогрессирующая мышечная дистрофия встречается в двух клинических формах, являющихся аллельными генетическими вариантами (сочетание разных мутантных аллелей одного гена): прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна (ПМДД) и Беккера (ПМДБ). Популяционная частота ПМДД составляет 1:3000-3500, ПМДБ – 1:20000-25000 новорожденных мальчиков. Заболевание возникает в результате мутации в гене дистрофина, локализованном в X-хромосоме (Xр21). В 70 % случаев заболевание наследуется мальчиками от гетерозиготной носительницы-матери, в 30 % - болезнь является результатом мутации denovo в яйцеклетке матери больного. У 60-70 % больных выявляются мутации по типу крупных делеций, локализованных в двух «горячих точках» гена в области 5’-конца (экзоны 6-19) и 3’-конца (экзоны 40-43). У 5% больных выявляются дупликации, в остальных случаях – точковые мутации. Клинические проявления двух вариантов ПМД обусловлены особенностью типа мутаций: при ПМДД делеции в гене дистрофина в большинстве случаев приводят к сдвигу рамки считывания, преждевременной терминации трансляции, прекращению биосинтеза белка и тяжелому течению болезни. При ПМДБ синтезируется белок с измененной структурой (меньшей по размеру) и функцией, с менее тяжелым течением болезни. Кодируемый геном белок (дистрофин) относится к семейству спектрин/актиновых мембранных белков цитоскелета и состоит из четырех доменов. Основная функция дистрофина заключается в обеспечении устойчивости и эластичности волокна в процессе мышечных сокращений. При отсутствии дистрофина мембрана мышечного волокна разрушается, в ней появляются участки некроза. По мере развития болезни мышечное волокно практически полностью разрушается и замещается соединительной тканью, что приводит к псевдогипертрофии мышц: увеличению их объема при утрате или значительном ослаблении сократительной функции. ПМДД начинает проявляться в возрасте 1-1.5 лет в виде нарушений двигательной функции, прогрессирующих с возрастом. Постепенно у больных развивается псевдогипертрофия различных мышц, прежде всего икроножных, дельтовидных, четырех - и треглавых, сменяющихся их гипотрофией. Распространение патологического процесса имеет восходящий характер, начинаясь с мышц тазового пояса с постепенным переходом на мышцы плеча, нижних и верхних конечностей. Слабость мышц приводит к деформации позвоночника, грудной клетки, стоп. Еще одним характерным признаком является кардиомиопатия. У 25-30% больных диагностируется умственная отсталость в степени дебильности. Больные способны к самостоятельному передвижению до 10-12-летнего возраста. Средняя продолжительность жизни – 25 лет. ПМДБ характеризуется теми же клиническими признаками, что и ПМДД, однако более слабо выраженными: заболевание начинает проявляться в 10-20 лет, медленно прогрессирует, инвалидность наступает после 40 лет, умственное развитие не нарушается. Диагностическим признаком обоих форм мышечной дистрофии является резкое повышение активности специфичного для мышечной ткани фермента-креатинфосфокиназы (при ПМДД – в 50-100 раз по сравнению с нормой). Биохимические изменения могут обнаруживаться до начала клинических признаков болезни. ДНК-диагностика ПМДД/ПМДБ выявляет делеции одного или нескольких экзонов гена дистрофина. В связи с трудностью выявления других типов мутаций в гене дистрофина, диагноз заболевания в случае отсутствия делеций основывается на данных клинико-генеалогического, биохимического и иммуно-гистохимического методов обследования больного. Для пренатальной диагностики и выявления гетерозиготных носительниц мутантного гена среди родственниц больного используются косвенные методы ДНК-диагностики.
|