Министерство здравоохранения республики
 Скачать 1.98 Mb.
|
|
Гемобластозы, определение, классификация Гемобластозы - это опухолевый процесс, новообразования, возникающие из клеток кроветворной ткани. Гемобластозы подразделяются на 2 группы: 1) системные заболевания, диффузно поражающие кроветворную ткань - лейкозы; 2) регионарные заболевания лимфомы, которые образуют солидные опухоли. Лейкозы представляют собой опухоли, диффузно поражающие гемопоэтическую ткань костного мозга. Уровень заболеваемости лейкозами в разных странах мира колеблется в широком диапазоне: от 3 до 10 человек на 100 000 населения. При этом мужчины болеют различными формами лейкоза примерно в 1,5 раза чаще, чем женщины. Максимальный уровень заболеваемости хроническими лейкозами наблюдается у людей старше 40-50 лет, а острыми - в возрасте до 10-18 лет. Лейкозы - полиэтиологические заболевания. В возникновении их могут быть повинны различные факторы, способные вызвать мутацию клеток кроветворной системы. Все лейкозы, как острые, так и хронические, имеют клоновый характер роста, то есть происходят из одной клетки, подвергшейся мутации. Скорость развития процесса зависит от доли активно пролиферирующих клеток, скорости гибели клеток и других факторов. Первичный лейкозный клон обладает генетической нестабильностью, в силу чего подвержен опухолевой прогрессии. Среди мутагенов следует назвать вирусы, ионизирующее излучение, ряд химических веществ. Роль вирусов в развитии лейкоза показана в экспериментах на животных. У человека она доказана для острого эндемического Т-лимфоцитарного лейкоза (ретровирус HTLV-I), волосато-клеточного лейкоза (ретровирус HTLV-II) и для лимфомы Беркитта (ДНК-вирус Эпстайна-Барра). Известно, что ионизирующее излучение способно вызывать развитие лейкоза (радиационные, или лучевые, лейкозы), причем частота мутаций зависит непосредственно от дозы ионизирующей радиации. После атомного взрыва в Хиросиме и Нагасаки заболеваемость острым лейкозом и хроническим миелозом среди облученных возросла примерно в 7,5 раз. Среди химических веществ, с помощью которых может быть индуцирован лейкоз, большое значение имеют дибензантрацен, бензпирен, метилхолантрен, т. е. бластомогенные вещества. Последнее десятилетие отмечено постоянным нарастанием интереса широких кругов исследователей к открытому около 40 лет назад явлению, названному «программированная клеточная смерть» или «апоптоз». Поддержание гомеостаза, в том числе и клеточного, является одним из основных свойств живых существ. Наблюдается уравновешивание процессов клеточной пролиферации и клеточной гибели. Изучению пролиферации посвящены многие исследования, развивается наука «цитокинетика». Значительно меньший интерес существовал в отношении клеточной гибели, которая воспринималась достаточно просто, как реакция на какое-либо повреждение или на старение клетки. Изучение апоптоза в нормальных тканях позволило накопить сведения о развитии этого явления и в дальнейшем правильно трактовать полученные данные. Доказано, что с позиции апоптоза можно объяснить развитие многих патологических процессов, и в первую очередь - пролифкрации клеток. Молекулярная генетика гемобластозов как отдельное научное направление стала развиваться в связи с успехами цитогенетики. В последние годы во всем мире продолжается активная исследовательская работа по идентификации генетических аномалий при гемобластозах и изучению их влияния на процессы жизнедеятельности клетки. Известно большое количество генетических нарушений, ведущих к развитию определенных видов опухолевых заболеваний крови. Детекция аномальных генов в настоящее время является обязательным условием для установления диагноза целого ряда гемобластозов. В 2001 году Всемирной организацией здравоохранения была принята классификация лейкозов. В-КЛЕТОЧНЫЕ ОПУХОЛИ I. Опухоли из предшественников В-лимфоцитов В-лимфобластный лейкоз/лимфома из предшественников В-клеток (острый лимфобластный лейкоз из предшественников В-клеток) II. Зрелые В-клеточные опухоли (В-клеточные опухоли с фенотипом зрелых лимфоцитов) 1. Хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфома из малых лимфоцитов 2. В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз 3. Лимфоплазмоцитарная лимфома 4. Селезеночная лимфома маргинальной зоны 5. Волосатоклеточная лейкоз 6. Плазмоцитарная миелома 7. Моноклональная гаммапатия с неопределенным потенциалом 8. Солитарная плазмоцитома костей 9. Внекостная плазмоцитома 10. Первичный амилоидоз 11. Болезнь тяжелых цепей 12. Экстранодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны (лимфома лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками; MALT-лимфома) 13.Нодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны 14. Фолликулярная лимфома 15. Лимфома из клеток зоны мантии 16. Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома 17. Медиастинальная крупноклеточная В-клеточная лимфома 18. Внутрисосудистая крупноклеточная В-клеточная лимфома 19. Первичная лимфома серозных полостей 20. Лимфома/лейкоз Беркитта III. В-клеточные лимфопролиферативные процессы с неопределенным опухолевым потенциалом 1. Лимфоматоидный гранулематоз 2. Посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание, полиморфноклеточное Т-КЛЕТОЧНЫЕ ОПУХОЛИ I. Опухоли из предшественников Т-лимфоцитов Т-лимфобластный лейкоз/лимфома из предшественников Т-клеток (острый лимфобластный лейкоз из предшественников Т-клеток) II. Т- и NK-клеточные опухоли с фенотипом зрелых лимфоцитов Лейкозы и первично диссеминированные лимфомы: 1. Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз 2. Т-клеточный лейкоз из крупных гранулярных лимфоцитов 3. Агрессивный NK-клеточный лейкоз 4. Т-клеточный лейкоз/лимфома взрослых Кожные лимфомы 1. Грибовидный микоз 2. Синдром Сезари 3. Первичная кожная крупноклеточная анапластическая лимфома 4. Лимфоматоидный папуллез III. Другие экстранодальные лимфомы 1. Экстранодальная NK/Т-клеточная лимфома, назальный тип 2. Т-клеточная лимфома типа энтеропатии 3. Гепатолиенальная Т-клеточная лимфома 4. Панникулитоподобная Т-клеточная лимфома подкожной клетчатки IV. Лимфомы лимфатических узлов 1. Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома 2. Лимфома из клеток с иммунофенотипом периферических Т-лимфоцитов, неуточненная 3. Анапластическая крупноклеточная лимфома V. Опухоль неопределенной дифференцировки Бластная NK-клеточная лимфома ЛИМФОМА ХОДЖКИНА Нодулярный тип лимфоидного преобладания II. Классическая лимфома Ходжкина 1. Нодулярный склероз 2. Смешанно-клеточный вариант 3. С большим количеством лимфоцитов 4. С истощением лимфоидной ткани Все лимфомы разделяют на 2 большие группы: лимфогранулематоз (другое название болезнь Ходжкина) и неходжкинские лимфомы. 4. Острые лейкозы. Эпидемиология, этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение Острые лейкозы представляют собой гетерогенную группу опухолевых заболеваний системы крови - гемобластозов, которые характеризуются первичным поражением костного мозга морфологически незрелыми кроветворными (бластными) клетками с вытеснением ими нормальных элементов гемопоэза и инфильтрацией ими различных тканей и органов. Острые лейкозы - клональные (онкологические) заболевания, первично возникающие в костном мозге в результате мутации стволовой клетки крови. Следствием мутации является потеря потомками мутировавшей клетки способности к дифференцировке до зрелых клеток крови. Клеточным (морфологическим) субстратом острых лейкозов являются бластные клетки. Острые лейкозы – это довольно редкое заболевание и составляет лишь 3% злокачественных опухолей человека. Однако среди гемобластозов острые лейкозы занимают одно из первых мест по частоте встречаемости. При правильном и своевременном лечении прогноз для детей часто благоприятен. Эпидемиология острых лейкозов. Во всем мире наметилась тенденция к увеличению заболеваемости острыми лейкозами. Структура встречаемости острых лейкозов в значительной степени зависит от возраста. Острый лимфолейкоз регистрируются у 80-90% детей и только у 10-20% взрослых. Отмечается два возрастных пика заболеваемости. Первый пик наблюдается у детей в возрасте 3-5 лет. Второй пик приходится на возраст 50 лет. При остром лимфолейкозе медиана возраста составляет 10 лет. Во всех возрастных группах болеют чаще мужчины. На долю острого миелоидного лейкоза приходится от 15 до 20% всех острых лейкозов у детей в возрасте до 15 лет и свыше 80% у взрослых, пик заболеваемости у которых регистрируется в возрасте старше 55 лет. Острый миелолейкоз - это болезнь пожилых людей, и медиана возраста при этом заболевании составляет 60-65 лет. Этиология острых лейкозов Для острых лейкозов, как и для большинства других опухолевых заболеваний, невозможно выделить специфический этиологический фактор. Считается, что возникновение острого лейкоза могут обусловить следующие факторы: неустановленные (чаще всего), наследственные: синдром Дауна синдром Блума анемия Фанкони атаксия-телеангиэктазия синдром Клайнфелтера несовершенный остеогенез синдром Вискотта - Олдрича лейкоз у близнецов Как для опухолевых заболеваний, для острых лейкозов невозможно выделить специфический этиологический фактор. Среди мутагенов следует назвать вирусы, ионизирующее излучение, ряд химических веществ. химические: Среди химических веществ, с помощью которых может быть индуцирован лейкоз, большое значение имеют бензол, дибензантрацен, бензпирен, метилхолантрен, то есть бластомогенные вещества, а также алкилирующие агенты (хлорамбуцил, мельфалан). радиоактивное облучение Известно, что ионизирующее излучение способно вызывать развитие лейкоза (радиационные, или лучевые, лейкозы), причем частота мутаций зависит непосредственно от дозы ионизирующей радиации. После атомного взрыва в Хиросиме и Нагасаки заболеваемость острым лейкозом и хроническим миелозом среди облученных возросла примерно в 7,5 раз. предрасполагающие гематологические расстройства (миелодисплазия, апластическая анемия) вирусы HTLV-I, вызывающие Т-клеточный лейкоз и лимфому у взрослых.. Роль вирусов в развитии лейкоза показана в экспериментах на животных. У человека она доказана для острого эндемического Т-лимфоцитарного лейкоза (ретровирус HTLV-I), волосато-клеточного лейкоза (ретровирус HTLV-II) и для лимфомы Беркитта (ДНК-вирус Эпстайна-Барра). Острый лейкоз является следствием повреждения (мутации) в генетическом материале клоногенной кроветворной клетки. В результате этого происходит нарушение контроля за клеточным циклом, изменение процесса транскрипции и продукции ряда ключевых белков. Вследствие бесконтрольной пролиферации в отсутствие дифференцировки происходит накопление патологических клеток. Тот факт, что патогенез острых лейкозов связан с генетическими поломками, довольно часто подтверждается обнаружением различных хромосомных аберраций (транслокаций, делеций, инверсий и т.д.) Патогенез острых лейкозов Все острые лейкозы клональны, то есть возникают из одной мутировавшей кроветворной клетки, которая может относиться как к очень ранним, так и к коммитированным в направлении различных линий кроветворения клеткам - предшественницам. В основе патогенеза острых лейкозов лежит мутация стволовой клетки крови, что влечет за собой практически полную потерю потомками мутировавшей клетки способности к созреванию. Мутантный клон автономен от каких-либо регулирующих воздействий организма и достаточно быстро вытесняет нормальные гемопоэтические клетки, замещая собой весь гемопоэз. С момента мутации до момента появления клинических и лабораторных признаков заболевания проходит в среднем 2 месяца. За этот период времени количество опухолевых клеток увеличивается с 1 (родоначальница мутантного клона) до 109–1012. Масса такого количества клеток составляет около одного килограмма. В дебюте острых лейкозов хромосомные аномалии выявляют в 90% случаев. Так транслокация 15;17 является специфичной для острого промиелоцитарного лейкоза (М3), она выявляется в среднем в 50% случаев. Транслокация 8;21 чаще всего встречается при остром миелобластном лейкозе (М1). В трети случаев общего варианта острого лимфолейкоза встречается транслокация 9;22 (филадельфийская хромосома). Клоны клеток с аномалией хромосом не определяются в период ремиссии и появляются вновь при развитии рецидива заболевания. Степень злокачественности опухолевых клеток при острых лейкозах с течением времени возрастает (как и для других групп опухолей, для острых лейкозов правомочен закон опухолевой прогрессии). Поскольку опухолевые клетки при острых лейкозах в большинстве вариантов изначально имеют выраженный дефект созревания, то большая злокачественность часто проявляется возникновением экстрамедуллярных очагов кроветворения, увеличением пролиферативной активности, развитием резистентности к проводимой терапии. Следствием мутации стволовой клетки является развитие в костном мозге клона клеток, утративших способность к созреванию. Неопластический клон вытесняет нормальные гемопоэтические клетки, что приводит к развитию дефицита зрелых клеток в периферической крови. Снижение количества или полное отсутствие зрелых клеток периферической крови обусловливает выпадение соответствующих функций периферической крови, что влечет за собой развитие клинических симптомов заболевания. Классификация острых лейкозов Дифференциация различных форм острых лейкозов основывается главным образом на особенностях морфологической и цитохимической характеристики бластных клеток. В настоящее время в клиниках всего мира, так и в Казахстане широко пользуются современной классификацией острых лейкозов FAB (Франко -Американо - Британской, 1976 г.), основанной на клоновой теории их патогенеза и на представлении о том, что каждая опухолевая клетка имеет своего «нормального» предшественника. Для классификации острого лейкоза FAB классификация использует цитологические особенности бластных клеток. На основании этих признаков проводится подразделение на три варианта - L1, L2 и L3. С  хема 3 - Классификация острых Лейкозов (FAB) FAB-классификация острых лейкозов (Схема 3) Острые миелобластные лейкозы • М0 – острый миелобластный лейкоз с минимальной миелоидной дифференцировкой бластов • М1 – острый миелобластный лейкоз без созревания • М2 – острый миелобластный лейкоз с созреванием • М3 – острый промиелоцитарный лейкоз • М4 – острый миеломонобластный лейкоз • М4эоз.- острый миеломонобластный лейкоз с эозинофилией • М5а – острый монобластный лейкоз без созревания • М5б – острый монобластный лейкоз с созреванием • М6 – острый эритромиелоз • М7 – острый мегакариобластный лейкоз Острые лимфобластные лейкозы • L1 – острый лимфобластный лейкоз с микроформой бластов • L2 – острый лимфобластный лейкоз с гетерогенными формами бластов • L3 – острый лимфобластный лейкоз с беркиттоподобными бластами Объектами цитохимического исследования могут служить мазки периферической крови, пунктаты костного мозга, лейкоконцентрат венозной крови, спинномозговой жидкости, аспираты лимфатических узлов, селезенки, лейкозных инфильтратов различной локализации. Клиническая картина острых лейкозов. Принадлежность бластных клеток к той или иной линии кроветворения, степень их дифференцировки обусловливают клиническое течение острого лейкоза, терапию, эффективность проводимого лечения и, соответственно, прогноз заболевания. Различают стадии острого лейкоза: 1. Начальная - оценивается ретроспективно. 2. Развернутый период с клиническими и гематологическими проявлениями. Здесь различаются: а) первая атака; б) рецидив болезни; в) второй рецидив и т.д.; г) ремиссия. Признаки полной клинико-гематологической ремиссии: нормализация общего состояния больного; наличие в миелограмме не более 5% бластных клеток; в крови лейкоцитов не менее 5.109/л; тромбоцитов не менее 100.109/л; бластных элементов в периферической крови нет. Выздоровление-это полная клинико-гематологическая ремиссия на протяжении 5 и более лет, 3. Терминальная - отсутствие эффекта от цитостатической терапии, угнетение нормального кроветворения. Различаются 2 фазы болезни: а) алейкемическая (без выхода бластов в периферическую кровь); 6) лейкемическая (с выходом бластных клеток в периферическую кровь). Клиническая картина одинакова для всех типов лейкозов. Начало заболевания может быть внезапным. Тяжёлое состояние больного может быть обусловлено выраженной интоксикацией, геморрагическим синдромом (результат тромбоцитопении), дыхательной недостаточностью (вследствие сдавления дыхательных путей увеличенными внутригрудными лимфатическими узлами). Возможно постепенное развитие заболевания. Больные жалуются на потерю аппетита, снижение трудоспособности, боли в костях, суставах, опухолевидные образования в области шеи, подмышечных впадинах (увеличенные лимфатические узлы). Синдромы, обусловленные недостаточностью костного мозга возникают вследствие угнетения нормального кроветворения бластной пролиферацией, к ним относятся: - Анемический синдром: бледность, одышка, сердцебиение, сонливость. - Склонность к инфекциям (бактериальным, грибковым и вирусным). В клинической картине наблюдают как лёгкие (локальные) формы инфекций, например кандидозные стоматиты, гингивиты, поражения слизистых оболочек, вызванные вирусом простого герпеса, так и тяжёлые генерализованные процессы (пневмонии, сепсис). - Геморрагический синдром. При осмотре выявляют петехии и экхимозы на коже (самопроизвольные, в местах инъекций, механического трения). Возможны интенсивные носовые и тяжёлые внутренние кровотечения (метроррагии, желудочно-кишечные кровотечения, кровоизлияния в мозг). - ДВС-синдром. При промиелоцитарном лейкозе часто развивается ДВС-синдром. Признаки специфического поражения: - Интоксикация: лихорадка, снижение массы тела, снижение аппетита, слабость, усиленная потливость. - Болезненность костей (особенно трубчатых, позвоночника), артралгии. - Лимфаденопатия. Возможно увеличение любой группы лимфатических узлов. Характеристика: множественные, плотные, эластичные, округлые, могут быть спаяны друг с другом, разных размеров (от 1 до 8 см); пальпация безболезненна. Увеличение брыжеечных лимфатических узлов и гипертрофия червеобразного отростка как лимфоидного органа могут вызывать боль в области живота. Гипертрофированные внутригрудные лимфатические узлы могут привести к сдавлению средостения. - Печень и селезёнка увеличены. - Нейролейкемия. Поражение центральной нервной системы (нейролейкемия) возникает особенно часто при остром лимфобластном лейкозе и значительно ухудшает прогноз. Возникновение нейролейкемии обусловлено метастазированием лейкозных клеток в оболочки головного и спинного мозга или в вещество мозга (интратумор, прогностически более тяжёлый тип опухолевого роста). В неврологическом статусе возможны проявления различной тяжести - от лёгкой общемозговой симптоматики (головная боль) до очаговых поражений (нарушение сознания, нарушение зрения, дискоординация движений, дисфазия). - Также наблюдается гипертрофия дёсен, лейкемиды кожи (специфические узелки) чаще возникают при миеломо-нобластном и монобластном типах острого миелобластного лейкоза. - В средостение наблюдается гипертрофия тимуса, что может вызвать сдавление органов средостения. Среди острых лейкозов чаще встречаются острый миелобластный и лимфобластный лейкозы. 1. Острый миелобластный лейкоз характеризуется прогрессирующим течением, выраженной интоксикацией и лихорадкой, рано наступающей клинико-гематологической декомпенсацией процесса в виде тяжелой анемии, умеренной интенсивностью геморрагических проявлений, частных язвенно-некротических поражений слизистых и кожи.  Рис. 3 - Гемограмма при остром миелобластном лейкозе |