Министерство здравоохранения республики
 Скачать 1.98 Mb.
|
|
Костный мозг: - гиперклеточный, Л/Э 20:1 и более - число незрелых форм гранулоцитов повышается - количество эритро-кариоцитов уменьшается - содержание мегакариоцитов в норме Продолжительность этой стадии без цитостатической терапии составляет 1,5-2,5 года. Клиническая картина при лечении заметно изменяется. Самочувствие больных длительно остается удовлетворительным, сохраняется работоспособность, количество лейкоцитов около 10-20.109/л, прогрессирующего увеличения селезенки не наблюдается. Развернутая стадия у больных, принимающих цитостатики, длится 4-5 лет, а иногда и больше.  Рис. 8 - Гемограмма при хроническом миелолейкозе В терминальной стадии отмечается резкое ухудшение общего состояния, усиление потливости, стойкое немотивированное повышение температуры. Появляются сильные боли в костях и суставах. Важным признаком является появление рефрактерности к проводимой терапии. Значительно увеличена селезенка. Нарастает анемия, тромбоцитопения. При умеренном повышении количества лейкоцитов формула омолаживается за счет увеличения процента незрелых клеток (промиелоцитов, миелобластов и недифференцируемых клеток). Геморрагический синдром, отсутствовавший в развернутой стадии, почти постоянно появляется в терминальном периоде. Опухолевый процесс в терминальной стадии начинает распространяться за пределы костного мозга: возникает лейкемическая инфильтрация нервных корешков, вызывающая радикулярные боли, образуются подкожные лейкемические инфильтраты (лейкемиды), наблюдается саркомный рост в лимфоузлах. Лейкемическая инфильтрация на слизистых оболочках способствует развитию в них кровоизлияний с последующим некрозом. В терминальной стадии больные склонны к развитию инфекционных осложнений, которые нередко являются причиной смерти. В течении хронического миелолейкоза может наблюдаться развитие бластного криза. У больных в стадии бластного криза отмечаются резкое ухудшение общего состояния, признаки интоксикации, лихорадка, боли в костях, анемия, геморрагии. В гемограмме и/или в костном мозге обнаруживается значительное количество миелобластов. В единичных случаях выявляются лимфобласты, что свидетельствует о поражении кроветворения на уровне полипотентной стволовой клетки. Диагностические признаки бластного криза хронического миелолейкоза 1. увеличение суммарного количества бластных клеток, промиелоцитов в периферической крови или костном мозге до 20% и более. С учетом морфологических, цитохимических, иммунофенотипических особенностей дластных клеток различают несколько вариантов бластного криза- миелобластный, лимфобластный, монобластный, миеломонобластный, промиелоцитарный, эритробластный, мегакариобластный. 2. метастазы в селезенку, печень, лимфатические узлы, кости, другие органы и ткани. Верификация диагноза и дифференциальная диагностика хронического миелолейкоза Стадия течения хронического миелолейкоза устанавливается на основании комплекса клинических данных и изменений со стороны кроветворения с учетом данных гемограммы, миелограммы, гистологического исследования. Иногда недостаточно явная клинико-гематологическая картина на начальном этапе заболевания не позволяет уверенно поставить диагноз хронического миелолейкоза. В этих случаях важное значение для диагностики имеет обнаружение Ph'-хромосомы в гранулоцитах, моноцитах, эритро- и мегакариоцитах костного мозга (следует помнить о вариантах хронического миелолейкоза без Ph'-хромосомы). Иногда приходится дифференцировать хронический миелолейкоз с идиопатическим миелофиброзом (остеомиелосклерозом), при котором в течение многих лет лейкоцитоз в крови не достигает высоких цифр, обнаруживается увеличение селезенки и печени; в трепанобиоптате костного мозга выявляется значительное разрастание фиброзной ткани. В гемограмме при миелофиброзе может наблюдаться тромбоцитоз, в костном мозге — мегакариоцитоз, гиперплазия эритроцитного ростка, иногда сочетающаяся с увеличением количества эритроцитов в периферической крови. В отличие от хронического миелолейкоза не обнаруживается Ph'-хромосома, отмечается характерная рентгенологическая картина костей скелета; прохождение иглы при пункции грудины и трепанобиопсии подвздошной кости затруднено. Дифференциальный диагноз хронического миелолейкоза должен проводиться прежде всего с лейкемоидными реакциями миелоидного типа (в результате ответа организма на инфекцию, интоксикацию и т. д.). Бластный криз хронического миелолейкоза может давать картину, напоминающую острый лейкоз. В этом случае в пользу хронического миелолейкоза свидетельствуют анамнестические данные, выраженная спленомегалия, наличие в костном мозге филадельфийской хромосомы Лечение хронического миелолейкоза Лечение хронического миелолейкоза определяется стадией заболевания. В случаях слабо выраженных клинико-гематологических проявлений хронической стадии рекомендуют общеукрепляющую терапию, полноценное питание, богатое витаминами, регулярное диспансерное наблюдение. Имеются сведения о благоприятном влиянии на течение заболевания а-интерферона. Лечение хронического миелолейкоза в развернутой и терминальной стадии имеет свои отличия. В развернутой стадии терапия направлена на уменьшение массы опухолевых клеток и ставит своей целью сохранить как можно дольше соматическую компенсацию больных и отсрочить наступление бластного криза. Лечение в терминальной стадии хронического миелолейкоза при наличии бластных клеток в периферической крови проводят по схемам острого миелобластного лейкоза. ВАМП, ЦАМП, АВАМП, ЦОАП, сочетание винкристина с преднизолоном, цитозара с рубомицином. Терапия направлена на продление жизни больного, так как получить ремиссию в этом периоде трудно. Больному рекомендуется ликвидация перегрузок, максимальное пребывание на свежем воздухе, отказ от курения и употребления спиртных напитков. Рекомендуются мясные продукты, овощи, фрукты. Исключается пребывание на солнце, тепловые, физио- и электропроцедуры. В случае понижения показателей красной крови назначаются препараты железа, курсы витаминотерапии В1, В2, В6, С, РР. Цитостатическая терапия начинается с момента установления диагноза. применяют моно- и полихимиотерапию. Препараты, применяемые для лечения хронического миелолейкоза: 1. миелосан действует на стволовые кроветворные клетки, менее активно-на клетки-предшественницы отдельных ростков кроветворения и почти не оказывают влияния на быстро пролиферирующие клетки. Терапевтическая доза при лейкоцитозе 110-150.109/л составляет 8 мг/сут, при 90-100.109/л 8-6 мг/сут, при 60-80.109/л 6 мг/сут, при 15-20.109/л 2 мг/сут. После достижения ремиссии проводят поддерживающую терапию в дозе 2-4 мг/сут, 1-3 раза в 7-10 дней. 2. гидроксимочевина (гидреа) также используется в качестве первичного средства лечения хронического лимфолейкоза и влияет на пролиферирующие миелоидные клетки. Суточная доза составляет 40-50 мг/кг массы тела с постепенным снижением под контролем количества лейкоцитов. Курс лечения 2-3 недели. 3. интерфероны-«модификаторы биологического ответа», относятся к группе веществ, изменяющих взаимодействие между опухолью и организмом хозяина и обеспечивающие лечебный эффект благодаря первичному усилению ответа организма на опухоль. Они оказывают антипролиферативное действие вследствие угнетения ростовых генов в опухолевых клетках, индуцируют клеточную дифференцировку, осуществляют иммунную модуляцию путем активирования макрофагов, природных киллеров и цитотоксических эффективных клеток. 4. допан используют при значительной спленомегалии, когда другие противолейкозные средства малоэффективны, его назначают по 6-10 мг/сут однократно, 1 раз в 4-6-10 и более дней. Интервалы между отдельными приемами зависят от скорости и степени уменьшения числа лейкоцитов и размеров селезенки. Лечение допаном прекращают при снижении количества лейкоцитов до 5-7.109/л. Допан может быть рекомендован и для поддерживающего лечения по 6-10 мг 1 раз в 2-4 недель под контролем данных гемограммы. 5. В последнее время в практике все шире стал использоваться препарат гливек - противоопухолевый препарат, ингибитор протеинтирозинкиназы (Bcr-Abl тирозинкиназы)-аномального фермента, продуцируемого филадельфийской хромосомой при хроническом миелолейкозе. Подавляет пролиферацию Bcr-Abl-позитивных опухолевых клеток, индуцирует их апоптоз. Не обладает селективностью; in vitro подавляет также рецепторы тирозинкиназы тромбоцитарного фактора роста и фактора стволовых клеток. При некоторых мутациях связывание с препаратом становится абсолютно невозможным, при других для преодоления резистентности требуются более высокие концентрации препарата (увеличение дозы гливека). Во-вторых, ранние покоящиеся лейкемические клетки-предшественники нечувствительны к гливеку. С практической точки зрения это означает необходимость в постоянном и непрерывном приеме препарата. 6. Новые ингибиторы тирозинкиназ. В настоящее время наиболее изученными являются препараты нилотиниб (тасигна, «Новартис») и дасатиниб спрайсел, «Бристоль-Майерс»). Нилотиниб-аналог иматиниба, превосходящий его по эффективности и спектру преодолеваемых мутаций.. Нилотиниб оказался эффективным у больных с резистентностью или непереносимостью гливека. У таких больных нилотиниб индуцирует гематологические ремиссии в 69% и цитогенетические ремиссии в 42% случаев. Аналогичные результаты можно получить и при использовании дасатиниба. Частота серьезных побочных эффектов также сопоставима, хотя их спектр различается. Нужно отметить, что при использовании дасатиниба в максимальной эффективной дозе части больных требовалось снижение дозы из-за развития осложнений. Лечение хронического миелолейкоза в период бластного криза проводится в зависимости от варианта бластного криза (миелобластный или лимфобластный), при миелобластном кризе применяется миелобластный протокол лечения, при лимфобластном-лимфобластный. Применяются также: Лучевая терапия может быть назначена в качестве первичного лечения главным образом в тех случаях, когда основным клиническим симптомом является спленомегалия. При этом уровень лейкоцитов должен быть не ниже 100.109/л. Лучевую терапию прекращают при снижении количества лейкоцитов до 7-20.109/л. Противопоказаниями к облучению служат бластный криз, выраженная анемия, тромбоцитопения. При достижении лечебного эффекта переходят на поддерживающие дозы. Рентгенотерапия и цитостатики должны применяться на фоне еженедельных гемотрансфузий по 250 мл одногруппной крови и соответствующей резус-принадлежности. При развитии резистентности к цитостатической терапии в стадии прогрессирования процесса может быть использован лейкоцитаферез в сочетании с одной из схем полихимиотерапии. Срочными показаниями к лейкоцитаферезу являются клинические признаки стаза в сосудах головного мозга (головные боли, чувство «тяжести» в голове, снижение слуха, ощущение «приливов»), обусловленные гиперлейкоцитозом и гипертромбоцитозом. Трансплантация до настоящего времени является наиболее радикальным подходом к терапии хронического миелолейкоза (схема 5). Она обеспечивает развитие клинико-гематологической ремиссии у 70% больных (А.Ю. Зарицкий, 2007 г.). Аллогенная трансплантация в настоящее время является второй линией терапии при первичной и вторичной резистентности к гливеку. Прогноз этого заболевания неблагоприятный. Средняя продолжительность жизни - 4,5 года, у отдельных больных - 10-15 лет. . с  хема5-лечениехронического миелолейкоза 5.2 Хронический лимфолейкоз. Эпидемиология, этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение Хронический лимфолейкоз относится к опухолям, первично возникающим в костном мозге в результате опухолевой трансформации чаще В-лимфоцитов, реже Т-лимфоцитов и последующей их моноклональной пролиферацией. Хронический лимфолейкоз - это онкологическое заболевание лимфатической ткани, при котором опухолевые лимфоциты накапливаются в периферической крови, костном мозге и лимфатических узлах. В отличие от острых лейкозов, опухоль растет достаточно медленно, вследствие чего нарушения кроветворения развиваются лишь в поздних стадиях развития заболевания. Хронический лимфолейкоз впервые описан в 1845 году, а в середине 60-х годов охарактеризован Galton и Dameshek как заболевание, сопровождающееся пролиферацией аномальных лимфоцитов. Эпидемиология хронического лимфолейкоза Хронический лимфолейкоз составляет 30% всех регистрируемых случаев лейкозов в Европе и Америке, значительно реже выявляется в Азии. Частота встречаемости заболевания 2,7-3,0 на 100 тысяч населения. Болеют в основном лица старше 50 лет, мужчины в два раза чаще, чем женщины. В детском и юношеском возрасте заболевание встречается крайне редко. Заболеваемость хроническим лимфолейкозом наблюдается в 2 раза чаще у представителей белой расы, чем негроидной. При хроническом лимфолейкозе субстратом опухоли являются зрелые В-лимфоциты, однако возможен и Т-лимфоцитарный лейкоз. Большинство случаев данного заболевания составляет В-клеточная форма (95%). На долю Т-клеточной формы приходится около 5% от всех наблюдений, в основном регистрируемых в странах Азии. Этиология хронического лимфолейкоза Среди этиологических факторов рассматривается воздействие химических веществ, вирусов. Доказана роль человеческого Т-клеточного вируса I типа (HTLV-I) в развитии Т-клеточного варианта хронического лимфолейкоза. В развитии хронического лимфолейкоза играет большую роль наследственность. Выявлены этнические особенности заболевания (преобладание заболевания среди евреев). В настоящее время показано, хронический лимфолейкоз не индуцируется внешними факторами. Патогенез хронического лимфолейкоза Хронический лимфолейкоз представляет собой доброкачественную опухоль, ее субстрат составляют преимущественно морфологически зрелые лимфоциты. Болезнь проявляется лимфатическим лейкоцитозом, диффузной лимфоцитарной пролиферацией в костном мозге, увеличением лимфатических узлов, селезенки и печени. При хроническом лимфолейкозе в опухолевый процесс вовлекаются разные клоны лимфоцитов. К настоящему времени кариологически подтверждена клональность Т- и В- форм хронического лимфолейкоза, также кариологические данные доказывают их мутационную природу. Опухолевая трансформация происходит на уровне ранних В-лимфоцитов с последующим блоком в их дальнейшей дифференцировке и пролиферацией клона опухолевых клеток. Накопление опухолевых клеток связано с нарушением процессов регуляции апоптоза. Доказана сверхэкспрессия генов семейства Всl-2 в опухолевых В-лимфоцитах, блокирующих апоптоз, что способствует удлинению продолжительности жизни этих клеток. Цитопения при хроническом лимфолейкозе может быть разной природы: 1. Повышается содержание Т–супрессоров в крови и селезенке, при этом подавляется пролиферация клеток–предшественниц эритропоэза, гранулоцито-макрофагальной клетки предшественницы, возможно и общей клетки–предшественницы миелопоэза. 2. Аутоиммунный характер цитопении связан с образованием антител к созревающим клеткам костного мозга или к зрелым элементам крови. 3. Цитолитический процесс может быть обусловлен собственно лейкозными клетками, если они функционально обладают киллерными свойствами. 4. Основными внешними признаками хронического лимфолейкоза являются: лимфатический лейкоцитоз, увеличение лимфатических узлов, селезенки и печени, что обусловлено разрастанием лимфоцитов. Клиническая картина хронического лимфолейкоза Хронический лимфолейкоз - это медленно прогрессирующее заболевание. Опухоль постепенно вытесняет нормальные гемопоэтические клетки, что со временем приводит к развитию недостаточности костномозгового кроветворения. Пролиферация опухолевых В-лимфоцитов в костном мозге, лимфатических узлах, селезенке, реже в других органах (кожа, желудочно-кишечный тракт, почки, легкие и др.) обуславливает клиническую картину заболевания. Чаще всего первым симптомом хронического лимфолейкоза является увеличение размеров лимфатических узлов. Вследствие увеличения селезенки, возможно возникновение ощущения тяжести в животе. Нередко больные испытывают значительную общую слабость, теряют вес, у них повышена частота развития инфекционных заболеваний. Симптомы развиваются постепенно, в течение длительного времени. Примерно в 25% случаев заболевание обнаруживают случайно при анализе крови, назначенном по другому поводу (диспансеризация, обследование по поводу негематологического заболевания). Существует немало классификаций хронического лимфолейкоза. В таблице 5 приведена классификация хронического лимфолейкоза (Rai, 1975), отражающая характеристику картины крови (количество лимфоцитов тромбоцитов в периферической крови и в костном мозге), клинических проявлений (гепатомегалия, спленомегалия, лимфоаденопатия) в сравнении с группой риска (от низкой до высокой) и продолжительностью жизни. Таблица 5 - Классификация хронического лимфолейкоза (Rai K. R. еt al. 1975; Rai K. R. 1978)
В классификации хронического лимфолейкоза имеются клинические формы, которые соответствуют классификации ВОЗ (2001 г.). К ним относятся прогрессирующая, пролимфоцитарная и доброкачественная форма, как вариант течения). Доброкачественная форма. Об-но: лимфоузлы, селезенка могут быть нормальных размеров либо незначительно увеличены (чаще шейные узлы); консистенция эластическая. Величина узлов годами не меняется. В анализах крови - очень медленное, заметное лишь на протяжении 2-3 лет (но не месяцев) нарастание лейкоцитоза, редко превышающего 20-30.109/л, абсолютного лимфоцитоза. Характерен очаговый тип роста опухоли в костном мозге (вспомогательный признак). Так как клетки составляющие «очаг» в костном мозге, более крупные и светлые, чем классические малые лимфоциты, нередко ставится диагноз «метастазы лимфосаркомы». Отсутствие полиморфизма в гистологическом препарате и наличие «лимфоцитов лимфоцитомы» в цитологическом пунктате костного мозга позволяют установить правильный диагноз. Дифференциальный диагноз проводят также с прогрессирующей формой лимфолейкоза. Определенных сведений о перерождении в саркому нет. Прогрессирующая форма. Несмотря на сохраняющееся хорошее самочувствие, размеры лимфоузлов и лейкоцитоз нарастают по месяцам; последний может достигать 100-200.109/л и выше. Первыми обычно увеличиваются шейные и надключичные лимфоузлы, затем - подмышечные. Консистенция лимфоузлов тестоватая. Селезенка вначале либо не пальпируется, либо незначительно увеличена, в дальнейшем ее размеры растут. Дифференциальный диагноз проводят с лимфомой из клеток мантийной зоны. В отличие от последней, в начале болезни нет признаков интоксикации, отсутствует поражение подчелюстных лимфоузлов, нет транслокации t (11;14) и гиперэкспрессии циклина D1, но опухолевые клетки несут поверхностный CD23+. Перерождается в саркому в 1-3% случаев. Пролимфоцитарная форма. Об-но: селезенка обычно увеличена, лимфоаденопатия умеренная. В анализах крови невысокий лимфатический лейкоцитоз. В мазке крови преобладают пролимфоциты. Пролимфоцитарной форме В-клеточного хронического лимфолейкоза иногда сопутствует моноклональная секреция (обычно-IgM). Иммунофенотип соответствует хроническому лимфолейкозу, но CD23 чаще отсутствует. Дифференциальный диагноз проводят с Т-клеточным хроническим пролимфоцитарным лейкозом (для определения линейной принадлежности опухоли необходимо иммунофенотипирование) и В-клеточным пролимфоцитарным лейкозом (отдельная нозология с другим фенотипом). Имеются также формы, не соответствующие классификации ВОЗ (абдоминальная, селезеночная, опухолевая, костномозговая). Существует несколько подходов к определению стадий хронического лимфолейкоза - системы Rai, Binet и Международной рабочей группы по хроническому лимфолейкозу. В основе этих классификаций лежит тот факт, что продолжительность жизни больных хроническим лимфолейкозом зависит от степени распространенности опухоли (числа пораженных групп лимфатических узлов) и степени нарушения кроветворения в костном мозге. Нарушение костномозгового кроветворения, вызванное опухолевым ростом в костном мозге, ведет к развитию анемии (снижению числа эритроцитов в крови) и тромбоцитопении (снижению числа тромбоцитов). Определение стадии хронического лимфолейкоза позволяет принять решение о необходимости проведения лечения, выбрав наиболее приемлемый для данного больного режим терапии. В соответствии с современной системой стадирования хронического лимфолейкоза, предложенной Международной рабочей группой по хроническому лимфолейкозу, выделяют три стадии: Стадия А - лимфоцитоз при поражении не более 2-х групп лимфатических узлов (или в отсутствие их поражения); тромбоцитопения и анемия отсутствуют. Стадия В - поражены 3 и более группы лимфатических узлов; тромбоцитопения и анемия отсутствуют. Стадия С - наличие тромбоцитопении или анемии независимо от числа пораженных групп лимфатических узлов. В зависимости от наличия тех или иных симптомов, к буквенному обозначению стадии хронического лимфолейкоза могут быть добавлены римские цифры: I - при наличии лимфаденопатии II - при увеличении селезенки (спленомегалии) III - при наличии анемии IV - при наличии тромбоцитопении |