зайко. Н. Н. Зайко Патологическая физиология Введение Предмет и задачи патологической физиологии Патологическая физиология есть наука, изучающая жизнедеятельность больного организма. Программа
 Скачать 7.32 Mb.
|
|
Глава 9. Старение Продолжительность индивидуальной жизни многоклеточных организмов ограничена определенным, характерным для каждого вида временным пределом, после которого наступает смерть. В большинстве случаев этому предшествует прогрессирующее необратимое нарушение функций, следствием которого является уменьшение способности организма адаптироваться к окружающей среде и увеличение вероятности заболевания и смерти. Следовательно, старение – это процесс прогрессирующего снижения функциональных способностей организма после достижения им зрелости. Любой живой организм с момента возникновения и на протяжении всей жизни претерпевает определенные изменения в структуре, обмене, функции и поведении, последовательно проходя этапы эмбрионального и постэмбрионального развития, зрелости и старости, неизбежно заканчивающейся смертью. Старость и смерть неотвратимо наступают даже в том случае, если организм находится в максимально благоприятных условиях среды обитания и обеспечен хорошей пищей. Несмотря на то что, как известно, воздействия среды могут оказывать некоторое модифицирующее влияние на темп и характер возрастных изменений, значительно затормозить процесс старения и тем более обратить его вспять пока никому не удается, что свидетельствует скорее о внутренней природе этого процесса. Неизбежность старческих изменений и фатальность смерти, желание задержать уходящую и вернуть прошедшую молодость издавна волновали человеческий ум и будили воображение. Нет числа легендам, фантастическим попыткам и необоснованным рекомендациям, пришедшим из глубины веков и не исчезающих в наши дни, которые сулят быстрое достижение длительной молодости, долголетие и избавление от болезней. Чаще всего эти методы "омоложения" наивны и в лучшем случае достойны внимания. Однако они могут оказаться потенциально опасными для здоровья. Такого рода рекомендации должны быть основаны только на научном понимании механизмов старения и всесторонней экспериментальной проверке. Научный подход к проблеме старения стал развиваться сравнительно недавно. Одним из первых исследователей, серьезно изучавших эту проблему, был И. И. Мечников. Многое сделали для изучения старения Броун-Секар, А. А. Богомолец, А. В. Нагорный, Верцар. Особое внимание привлекает изучение старения в наши дни. Одной из причин этого является бурное развитие биологической науки, появление новых методических подходов, позволивших проникнуть в сокровенные тайны живого организма, понять основные законы его развития и жизнедеятельности и поставить, таким образом, вопрос о причинах и механизмах старения на экспериментальную основу. Другая причина связана с тем, что впервые за всю историю медицинской науки, несмотря на огромные достижения в понимании, распознавании и лечении болезней, средняя продолжительность жизни человека, приблизившись в экономически развитых странах (США, страны Европы, Япония) к 70 годам, либо перестала увеличиваться, либо увеличивается чрезвычайно медленно. Действительно, начиная с каменного века, когда средняя продолжительность жизни едва достигала 18 лет, на протяжении всей истории развития человеческой цивилизации средняя продолжительность жизни неуклонно увеличивалась, особенно быстро начиная с конца прошлого и до середины нынешнего столетия. Этому способствовали улучшение гигиенических условий жизни, рационализация питания и значительные успехи медицины, главным образом в области борьбы с инфекционными болезнями. Это привело к значительному уменьшению детской смертности, снижению смертности в других возрастных группах и способствовало увеличению пропорции пожилых и старых людей в обществе. В свою очередь такое изменение демографической структуры популяции поставило ряд медицинских и социальных проблем. Так, в возрасте старше 65 лет каждые 6 из 7 человек страдают одним хроническим заболеванием, а чаще – несколькими. В дальнейшем доля здоровых лиц еще более уменьшается. Для старости характерно одновременное наличие нескольких серьезных заболеваний – мультиморбидность. Больные старших возрастов составляют значительную часть контингента лечебных учреждений, на каждого из них приходится в среднем три с половиной диагноза, хотя встречаются лица, страдающие одновременно 10 – 12 различными болезнями. Стареющий человек хуже приспосабливается к быстро изменяющимся условиям жизни и производственного процесса. С возрастом уменьшается производительность труда, увеличивается число нетрудоспособных членов общества. Во многих странах пропорция старых людей уже превышает 13%, а в ряде даже 20% и имеет тенденцию к дальнейшему росту. По прогнозам Всемирной организации здравоохранения к началу следующего тысячелетия подобное постарение населения охватит практически все страны мира. Более остро стоят вопросы жизнеустройства, лечения и ухода за старыми, нетрудоспособными, зачастую больными членами общества. Все это ставит неотложную задачу изучения старения во всех его аспектах: биологическом, медицинском и социальном. Вот почему так бурно в настоящее время развиваются геронтология – наука о старении и гериатрия- наука о болезнях лиц пожилого и старческого возраста. Как уже было сказано, старение характеризуется двумя основными, связанными между собой признаками: снижением приспособляемости к влияниям окружающей среды и увеличением вероятности смерти с возрастом. Как правило, смерть наступает не от старости как таковой, а от различных заболеваний и вредностей, которые обрушиваются на ослабленный, вяло сопротивляющийся старческий организм. Продолжительность жизни зависит от взаимодействия двух групп факторов – внешних и внутренних; характера и интенсивности неблагоприятных влияний окружающей среды и снижения адаптационных и компенсаторных способностей физиологических систем. Можно себе представить такие крайние ситуации, при которых выживаемость когорты (группы организмов, родившихся в одно время) будет зависеть только от действия внешних факторов (при постоянстве внутренних) или только от внутренних (при незначительном влиянии внешних вредностей). Кривые выживаемости когорты при этом будут отличаться, имея в первом случае экспоненциальную, а во втором – прямоугольную форму. В примитивных человеческих сообществах и странах с низким жизненным уровнем кривые выживаемости приближаются к первому типу (рис. 9.1 А), в то время как в экономически развитых странах эти показатели больше соответствуют второму типу (Б). Точно так же животные, содержащиеся в благоприятных условиях питомника, имеют кривую выживаемости типа Б, в то время как их дикие собратья, имеют мало шансов дожить до возраста, соответствующего старости. Расчеты показывают, что если бы у человека при уровне вредностей, соответствующем современному, приспособляемость и сопротивляемость различным видам стресса сохранились на максимальном уровне, который был у него в 11-летнем возрасте, то почти половина ныне живущих людей могла бы надеяться прожить до 800 лет, а максимальная продолжительность жизни достигала бы 22 000 лет. Но это далеко не так, и лишь очень редкие лица доживают до 100 лет. Анализ смертности в человеческой популяции показывает, что кривая вымирания (рис. 9.2. характеризуется следующими фазами. Первая фаза отражает быстрое снижение смертности в младших возрастных группах, достигающее наименьшей величины в период, предшествующий половому созреванию. За ней следует фаза более или менее постоянного показателя смертности или незначительного медленного повышения ее. Третья фаза, охватывающая возраст от 35 до 90 лет, характеризуется экспоненциальным увеличением смертности. У человека в этой фазе вероятность смерти удваивается примерно каждые 8 лет. Для многих видов животных, содержащихся в стандартных благоприятных условиях, зависимость смертности от возраста также близка к экспоненциальной. Такой увеличивающийся показатель смертности при сохранности уровня внешних воздействий обусловлен теми внутренними изменениями в организме, которые вызываются старением. Изменения в организме при старении Сопровождающие старение изменения могут быть определены на различных уровнях биологической организации: целого организма, отдельных его систем, составляющих их клеток и отдельных химических веществ. Общим признаком, характеризующим эти изменения, является увеличение их вариабельности с возрастом, разновременность их проявления у различных особей в различных физиологических системах и клетках, известное под названиемгетерохронности и гетеротопности старения. Эта вариабельность признаков старения наблюдается даже в том случае, если используются высокоинбредные, генетически однородные животные, содержащиеся в однотипных условиях, когда различия в жизненном опыте и генетических свойствах сведены до минимума. На уровне целостного организма, кроме хорошо известного, характерного внешнего вида старого организма, возрастные изменения проявляются в виде уменьшения способности переносить нагрузку, например выполнять физическую работу. В экспериментах на крысах было показано, что выживаемость животных при длительном содержании в условиях пониженной температуры, способность производить работу при повышенной окружающей температуре, выживаемость при кровопотере линейно уменьшается с возрастом. Число животных, выживающих при стандартной нагрузке, с возрастом уменьшается, снижается также та величина нагрузки, которая приводит животных к смерти. После достижения определенного критического возраста способность к адаптации снижается настолько значительно, что организм неминуемо погибает если не от одной, так от другой причины. Такое положение обусловлено критическим уровнем нарушения контроля за гомеостазом организма. Изменения систем при старении. Несомненно, что снижение приспособляемости организма при старении обусловлено теми изменениями, которые наблюдаются в функционировании отдельных систем. Функция большинства из них линейно уменьшается с возрастом, хотя иногда это может быть выявлено только при нагрузке, например способность поддерживать постоянную температуру тела, уровень глюкозы или рН крови. В нервной системе старение характеризуется уменьшением числа нервных клеток и увеличением глиальных элементов в некоторых слоях коры большого мозга при неизмененности этих элементов в других областях мозга. В теле нейронов накапливается особое пигментное вещество – липофусцин. Изменяются функциональные свойства нейронов – уменьшается скорость проведения импульса по нерву, ослабляется синтез медиаторов в нервном окончании и снижается рефлекторная деятельность. Нарушаются также сложные функции высшей нервной деятельности – ослабляется память, уменьшается творческая активность и способность к обучению, а также поведение в целом. В то же время ряд так называемых выкристаллизовавшихся достижений, таких как словарный запас, здравый смысл, общий объем знаний, сравнительно мало изменяются с возрастом. Биологическое значение возрастных изменений в различных структурах мозга неодинаково. Особое значение для организма имеет старение тех его отделов, которые через функцию вегетативной нервной и эндокринной систем. обеспечивают регуляцию деятельности различных органов и постоянство внутренней среды организма. В этом смысле большое внимание уделяется гипоталамусу, возрастные изменения функции которого, по мнению некоторых исследователей, являются определяющими в возникновении нарушений в других системах и в первую очередь в эндокринной. Функция эндокринной системы при старении изменяется существенным образом. Это проявляется как изменением уровня отдельных гормонов, так и изменением чувствительности органов-мишеней к их регуляторному действию. Нарушается также взаимодействие между эндокринными железами, что обусловливает сложную перестройку работы всей системы в целом. Наиболее заметно ослабление функции половых желез, что в свое время привело к попыткам "омолаживания" путем пересадки половых желез (Броун-Секар, С. А. Воронов), которые, однако, не дали ожидаемых результатов. При старении наряду с угнетением репродуктивной функции снижается выработка половых гормонов и повышается порог чувствительности гипоталамуса к их тормозящему действию, следствием чего является значительное увеличение продукции гонадотропных гормонов гипофиза. Нарушаются взаимосвязи в системе гипофиз-надпочечники, уменьшается ответ надпочечных желез на тропные гормоны гипофиза, так же как и ответ гипофиза на уровень кортикостероидов в крови, снижается выработка 17-кетостероидов, качественно изменяются и уменьшаются в числе рецепторы к кортикостероидам на клетках-мишенях (лимфоцитах, гепатоцитах и др.). Вероятно, именно этими явлениями в значительной степени может быть объяснено снижение сопротивляемости в старости к различным видам стресса. Снижается тиреоидная регуляция обменных процессов вследствие угнетения тиреотропной функции гипофиза, ослабления деятельности щитовидной железы и реакционной способности тканей. В этом могут участвовать также неизвестные тормозящие вещества, вырабатываемые стареющим гипофизом. При старении вследствие снижения функциональных возможностей поджелудочной железы, ингибирования инсулина в крови и ослабления реакционной способности тканей нарушается инсулиновая обеспеченность организма, что может вызвать изменение регуляции углеводного и жирового обменов в различных тканях стареющего организма. Значительные возрастные изменения претерпевает вилочковая железа (тимус). Ее размеры неуклонно уменьшаются и функциональная активность снижается, начиная с момента полового созревания. При этом значительно изменяется структура органа – уменьшается число лимфоцитов, особенно в коре его, изменяются число и характер эпителиоретикулоцитов, исчезают тельца Гассаля. Эти изменения существенно отражаются на функции иммунной системы. Изменения иммунной системы при старении характеризуются двумя основными группами явлений: снижением реактивности на чужеродные антигены (иммунная недостаточность) и появлением иммунных реакций против антигенов собственных тканей (аутоиммунность) (рис. 9.3). Эти изменения происходят на фоне относительно небольших отклонений в содержании основных классов лимфоцитов, плазмоцитов и при повышении концентрации иммуноглобулинов в крови и, вероятно, обусловлены регуляторными нарушениями в иммунной системе. Они ведут к ограничению возможности поддерживать постоянство антигенного состава организма, аутоагрессии против компонентов собственного организма и тесно связаны с возникающей в позднем возрасте патологией. Действительно, такие характерные для старения патологические процессы, как повышенная чувствительность к инфекциям, предрасположенность к образованию злокачественных опухолей, старческий амилоидоз, заболевания сосудов, в том числе и атеросклеротического типа, некоторые дегенеративные заболевания мозга, нарушения функций поджелудочной и щитовидной желез, некоторые виды В12-фолиеводефицитной анемии в большей или меньшей степени связаны с возрастными изменениями иммунитета. Особое место в этом ряду занимает активизация хронической вирусной инфекции, расторможение генома вирусов, интегрированного в геноме организма хозяина. С одной стороны, это способствует протеканию инфекционного процесса по типу медленных инфекций, с чем связывают ряд видов старческой патологии мозга, аутоиммунные процессы, с другой – может вести к опухолевой трансформации клеток. Защита старого организма существенно ослабляется также в связи с нарушениями механизмов детоксикации в системе микросомального окисления, снижения активности и способности к индукции у ферментов системы цитохромов Р-450, главным образом печени. Это делает старческий организм уязвимым не только в отношении ядов, но и различных лекарственных веществ. Значительные изменения развиваются при старении в системе соединительной ткани. Этим изменениям в свое время большое значение придавал А. А. Богомолец, считая, что возраст человека определяется состоянием его соединительной ткани. При этом изменяется клеточный состав и зависящее от него соотношение основных структурных макромолекул межклеточного матрикса. Увеличивается количество соединительной ткани в различных органах – печени, сердце, почках, уменьшается содержание структурных гликопротеидов и протеогликанов, снижается число эластических волокон при увеличении содержания коллагена. Этот "старческий" коллаген плохо растворим, его молекула стабилизирована внутри- и межмолекулярными связями – "сшивками", что ведет кухудшению механических свойств соединительной ткани, склерозу органов. Оказывая трофическое и регулирующее влияние на функцию специализированных клеток, соединительно-тканная строма органа способна воздействовать на работу соответствующего органа. С нарушением состояния соединительной ткани связаны возрастные изменения сосудов и органов движения и опоры. Нарушается структура и минерализация костной ткани, суставных и межпозвонковых хрящей, что ведет к нарушению прочности скелета, его деформации, которая в значительной степени обусловливает характерную старческую осанку. Снижаются и репаративные функции соединительной ткани. Известно, что заживление ран, переломов и других повреждений в старческом возрасте происходит хуже, чем в молодом. Закономерные изменения возникают при старении в системе кровообращения. Они относятся как к работе сердца, так и к структуре и функции сосудов. Уменьшается минутный объем сердца и сила сокращения желудочков (примерно на 1% в год), повышается общее периферическое сопротивление сосудов (на 1,7% в год). Уменьшается густота сети капилляров в тканях, вследствие утолщения базальной мембраны стенки капиллярных сосудов, особенно в легких, ослабляется способность к диффузии веществ из крови в ткани и в обратном направлении. Все это ухудшает перфузию тканей кровью, снабжение их кислородом. Повышается артериальное давление. Сердце хуже компенсирует повышенную нагрузку и меньше способно к гипертрофии. Сосуды становятся менее эластичными, в них развиваются склерозирующие процессы. Возрастает частота поражения сосудов атеросклерозом. С возрастом нарушается также нервно-гормональная регуляция функции сердца и сосудов, что может легко привести к нарушению сосудистого тонуса (артериальная гипертензия), деятельности сердца. Ослабление функции наблюдается и в других системах: ухудшается регенераторная способность кроветворных органов, уменьшаются показатели функций почек и сужаются границы их приспособляемости, снижается секреторная активность пищеварительных желез, угнетаются мышечная сила и функция анализаторов. Однако процесс старения нельзя свести только к ослаблению всех функций организма, так как параллельно происходит в определенных пределах приспособление к новым условиям. Это значит, что наблюдаемые процессы не являются простым отражением регрессивных изменений, а представляют собой сложный сплав внутренне противоречивых явлений нарушения функций и их компенсации. Изменения клеток при старении. Организм человека, так же как и других позвоночных, состоит из клеток, обладающих разной способностью к делению и продолжительностью жизни. Одни из клеток постоянно или периодически делятся, давая начало короткоживущим специализированным клеткам. К таким, митотическим, клеткам можно отнести стволовые клетки костного мозга, сперматогонии, базальные клетки эпителия, примитивные клетки крипт кишок, а также такие дифференцирующие клетки, как эритробласты, миелобласты, сперматоциты. Другие – зрелые, высокоспециализированные, клетки в норме не. делятся или делятся редко, но в определенных условиях способны к быстрому делению. К таким, обратимо постмитотическим, клеткам относятся фиброциты, хондроциты, остеоциты, клетки эндотелия, печени, почек и других органов. И, наконец, третьи клетки – необратимо постмитотические, высокодифференцированные, не способны делиться ни при каких условиях. В свою очередь эти клетки могут быть подразделены на короткоживущие (эритроциты, гранулоциты, эпителиальные клетки, сперматозооны) и долгоживущие (клетки нервной и мышечной ткани, овоциты). Старение митотических клеток может проявляться уменьшением их числа и изменением способности к делению. Действительно, установлено умеренное уменьшение числа стволовых клеток костного мозга и крипт кишок с возрастом. Выявлено также изменение деления этих клеток, проявляющееся удлинением митотического цикла и нарушением динамики роста их популяции. При этом затруднены вступление этих клеток в митотический цикл (блок G0/G1), переход от пресинтетической фазы к синтезу ДНК (блок G1/S), замедлен синтез ДНК и переход к митозу (блок G2/М). Интересно, что пересадка стволовых клеток старого животного молодому реципиенту в ряде случаев приводит к исчезновению у них признаков старения и продукции нормальных постмитотических клеток, что особенно выявляется при длительном наблюдении за такими клетками. И наоборот, трансплантация стволовых клеток молодого организма старому реципиенту приводит к их быстрому постарению, что указывает на роль среды, окружающей клетки. В частности, установлено, что плазма и сыворотка крови, взятые у старых животных, тормозят пролиферацию клеток в культуре. Еще один феномен, сопровождающий старение делящихся клеток, заключается в нарушении регуляторных влияний на уровне клеточной популяции. Численный состав клеток определенного типа поддерживается на постоянном уровне двумя противоположно направленными группами влияний: стимулирующими (митогены) и тормозящими, в том числе исходящими от самих размножающихся клеток (кейлоны). При старении не только уменьшается выработка как первых, так и вторых веществ, но и значительно снижается чувствительность к ним делящихся клеток. Это сопровождается ухудшением контроля за размножением клеток настолько, что наряду со снижением пролиферации можно нередко наблюдать тенденцию к некоординированному избыточному размножению клеток. Возможно, это явление лежит в основе предрасположенности старого организма к возникновению опухолей. Интересные результаты были получены при длительном изучении размножения клеток в культуре (Хейфлик). Если фибробласты новорожденного, помещенные в соответствующую культуральную среду, по мере роста клеточного пласта переносить в новые чашки, то они, дав около 50 удвоений клеточной массы, неизбежно гибнут. При культивировании фибробластов, взятых у лиц разного возраста, было показано, что число удвоений, которое можно получить в культуре, уменьшается по мере увеличения возраста донора клеток. Это позволило заключить, что в ядре каждой клетки заложен механизм старения, ограничивающий количество деления клетки, который, однако, может быть утерян при трансформации клеток в опухолевые. Работы, выполненные в последние годы, принесли факты как подтверждение, так и опровергающие высказанную точку зрения. В частности, у некоторых видов животных с короткой видовой продолжительностью жизни, число удвоений, которые могут дать их клетки в культуре, значительно превышает таковое у видов с большой продолжительностью жизни (крысы, 2 – 2,5 года, 100 удвоений; человек, 70 – 85 лет, 50 удвоений). В ряде экспериментальных моделей удалось получить нетрансформированные бессмертные клеточные клоны. Морфологические и биохимические изменения, наблюдаемые в клетках, стареющих в организме и в культуре, несколько различаются. Все это дает основание большинству исследователей рассматривать лимит клеточных делений как интересный феномен дифференцировки фибробластов в культуре, который не имеет прямого отношения к старению, как таковому. Старение обратимо постмитотических клетокизучено гораздо меньше. Известно, что в ответ на повреждение (ранение, резекция части печени) или увеличение нагрузки (односторонняя нефрэктомия) способность этих клеток к пролиферации при старении уменьшается. При этом пропорционально возрасту увеличивается время между поступлением стимулирующего сигнала и началом клеточной пролиферации (лаг-период). Изменяется и функция этих клеток, о чем можно судить хотя бы по изменению функции тех органов, в состав которых они входят. Но поскольку функция органа является, следствием взаимодействия многих типов клеток, входящих в его состав (стромы и паренхимы, в частности), а также влияния нервной и гуморальной регуляции, однозначная трактовка обнаруженных изменений нередко бывает затруднительна. У короткоживущих необратимо постмитотических клеток старением часто называют их дифференцировку и последующие изменения, ведущие к гибели клетки. Такое старение, очевидно, происходит многократно в течение жизни организма и наблюдается как в молодом, так и в любом другом возрасте и его необходимо отличать от изменений, происходящих с этими клетками в старом организме. При этом сравнительно небольшие изменения обнаруживаются в таких клетках, как эритроциты, снижается фагоцитарная и бактерицидная активность нейтрофильных гранулоцитов. Уменьшается способность к оплодотворению и повышается частота хромосомных нарушений в сперматозоонах. Долгоживущие постмитотические клетки могут оказаться очень важным элементом в механизме старения, так как они существуют на протяжении всего времени жизни организма и старение организма в значительной степени может быть обусловлено возрастными изменениями именно этих клеток. Так как в постнатальном периоде эти клетки не делятся и не способны к замещению, то даже их случайная гибель ведет к безвозвратной утрате функционирующих единиц. Такая утрата клеток определяется в пирамидных клетках коры лобной доли и клетках Пуркинье мозжечка, в миокарде и скелетной мышечной ткани. Оставшиеся клетки вынуждены нести повышенную нагрузку, и поэтому в них можно обнаружить наряду с атрофичными гипертрофичные клетки. Известно, что стареющие клетки хуже отвечают на нагрузку, в них продолжительнее латентный период, длительнее и менее совершенен период восстановления. Для клеток старых животных характерны морфологические и функциональные изменения. К ним относятся изменения структуры ядра, увеличение размеров и нарушение строения митохондрий, уменьшение белоксинтезирующего аппарата (рибосом), увеличение числа и размеров лизосом, утолщение плазматической мембраны. Очень часто в клетках накапливаются вакуоли с непереваренными остатками мембран клеточных органелл, липофусцин. Снижен энергетический обмен, уменьшено внутриклеточное содержание калия, что вызывает снижение мембранного потенциала и связанных с ним функций возбудимости и проводимости. Изменяется чувствительность и ответ клеток на регуляторные влияния, взаимодействие клеток друг с другом. Диапазон колебаний этих изменений в различных клетках довольно широкий. Изменения молекул. Старение сопровождается накоплением веществ, которые в молодом возрасте встречаются только в патологических состояниях. Так, внутриклеточно накапливается липофусцин, в клетках макрофагоцитарной системы – гемосидерин. Между клетками появляются скопления амилоида, который можно обнаружить у всех людей после 80 лет. Для старческого амилоидоза характерна триада: амилоидоз мозга, сердца и панкреатических островков. Молекулы коллагенастановятся более стабильными, менее растворимыми, легко подвергаются тепловому сокращению вследствие накопления межмолекулярных сшивок. Накапливаются неактивные, лишенные специфической активности молекулы ферментов, хотя суммарная ферментативная активность изменяется неоднозначно: наряду со снижением активности одних ферментов у других она повышается, а у третьих остается неизменной. Но, вероятно, самыми интересными и биологически значимыми могли бы быть изменения, происходящие при старении в молекулах ДНК и РНК – носителей генетической информации. Однако до настоящего времени однозначных изменений в этих молекулах установить не удалось. Обнаружены повышение прочности связи ДНК с гистонами и металлами, более легкая фрагментация ДНК при некоторых химических воздействиях, увеличение частоты хромосомных аберраций, изменение синтеза некоторых видов РНК, нарушение системы ферментов, репарирующих повреждения ДНК. При анализе возрастных изменений, регистрируемых в системах различной сложности, обращает на себя внимание большая их выраженность и определенность на более высших уровнях организации по сравнению с низшими. И хотя основные процессы, характеризующие старение, вероятно, происходят на низших уровнях организации – молекулярном и клеточном, возрастные изменения проявляются в большей степени там, где требуется интегральная активность многих элементов – физиологических систем и организма в целом. При этом эффективность многих процессов в большой степени зависит от сохранности механизмов регуляции, способствующих поддержанию гомеостаза. Старение и болезни Как следует из изложенного выше, старение приводит к неуклонному снижению практически всех функций организма. Это значительно ограничивает его способность адаптироваться к изменениям, компенсировать нарушенные функции, может привести к выходу жизненно важных показателей за пределы, обеспечивающие сохранение постоянства внутренней среды организма, и возникновению патологии. Совершенно ясно, что наблюдаемая в старости повышенная частота различных патологических процессов является не только следствием неблагоприятных влияний, действующих на организм в течение жизни. Основу повышенной заболеваемости людей старшего возраста необходимо искать в возрастных изменениях клеток, систем и органов, а болезни старости внутренне присущи процессу старения, хотя глубинные механизмы, связывающие возраст и патологию, во многом остаются неясными. Течение патологических процессов в старческом возрасте во многом отличается от такового в более молодом. В связи со значительным уменьшением резервных возможностей старого организма степень компенсаторных процессов, гипертрофии и регенерации менее выражена. Это делает организм в старости более уязвимым, менее способным к борьбе с болезнью. Нарушение выработки и рецепции гормонов и медиаторов, искажение ответа на них обусловливают, например, менее выраженную лихорадочную реакцию, воспалительный процесс, вяло протекающий общий адаптационный синдром. Зачастую преобладающими являются процессы повреждения, а не защиты. Для старения характерным является определенный "спектр" основных заболеваний: сердечно-сосудистых, злокачественных опухолей, инфекций, дегенеративных заболеваний мозга и внутренних органов, диабета. С увеличением возраста вероятность тяжелых, ведущих к смерти заболеваний неуклонно растет. Так, смертность в результате сердечно-сосудистых заболеваний в течение каждого десятилетия увеличивается в 2 – 3 раза. Столь же закономерно увеличивается смертность вследствие инфекционных болезней и рака. Такова же картина смертности и у исследованных животных. Правда, заболевание атеросклерозом не является характерным для большинства животных (хотя спонтанный атеросклероз учащается при старении у слонов, китов, свиней, человекообразных обезьян, кур и голубей), но увеличивается число других видов поражения сосудов, например узелкового периартериита и склероза гломерулярного аппарата почек у грызунов и собак. Что же касается числа опухолей, дистрофических изменений внутренних органов, остеопороза и заболеваний суставов, то оно, как и у людей, неуклонно повышается с возрастом. По самым оптимистическим прогнозам, полная победа над сердечно-сосудистыми заболеваниями, и опухолями приведет к увеличению средней продолжительности жизни человека на 10 – 12 лет. Учитывая тесную зависимость этих заболеваний от происходящих при старении изменений в организме, вероятно, более эффективными окажутся мероприятия, направленные на замедление возрастных изменений. С этой точки зрения интересно рассмотрение вопроса о скорости старения у различных индивидуумов одного и того же вида. Продолжительность жизни, как уже было сказано, зависит от взаимодействия внешних и внутренних факторов. В свою очередь внутренние факторы обусловлены наследственностью и состоят из двух компонентов. Первый из них – жизнеспособность, обеспечивающая приспособительные возможности организма и зависящая от многих генов. Вторым является темп старения, т. е. скорость возрастного снижения жизнеспособности, связанного с одним или несколькими генами. В популяции имеется определенный диапазон колебаний жизнеспособности и темпа старения, который вызывает существенные вариации в продолжительности жизни у разных людей. В настоящее время разработаны методы оценки общего состояния здоровья организма и скорости его старения по определению так называемого биологического возраста. Биологический возраст человека часто не соответствует его календарному возрасту. Его оценка основана на многофакторном анализе ряда важнейших физиологических параметров (состояние сердечно-сосудистой, дыхательной и нервной системы, способность переносить физическую нагрузку и др.) и дает возможность составить представление об уровне здоровья данного, конкретного человека, соответствия его возрастным стандартам, индивидуальной скорости старения, имеет определенную прогностическую ценность. Одни люди стареют быстро, другие – медленно. Иногда встречаются патологические состояния, которые характеризуются быстрым развитием изменений, напоминающим старческие. Примером такого ускоренного старения являются некоторые редкие наследственные синдромы, получившие название прогерий. Один из них, синдром Гетчинсона-Гилфорда, является редким аутосомно-рецессивным заболеванием детского возраста. Первые симптомы заболевания развиваются на первом году жизни, быстро прогрессируют и заканчиваются смертью в течение первого – в начале второго десятилетия, чаще всего от инфаркта миокарда. При этом характерными являются задержка роста, поседение волос, облысение, истонченность и дряблость кожи, катаракта, глаукома, эмфизема легких, гиперхолестеринемия, атеросклероз, нарушения в мышечной и костной тканях. Второй – синдром Вернера – также аутосомно-рецессивное заболевание, возникающее в возрасте 15 – 25 лет. Оно характеризуется задержкой роста в пубертатном периоде, поседением волос, облысением, атрофией кожи и гиперкератозом, катарактой, снижением остроты слуха, развитием сахарного диабета, атеросклероза, приводящим к инфаркту миокарда, и высокой частотой возникновения опухолей мезенхимального происхождения. Для обоих синдромов характерными являются патологические изменения соединительной ткани, которые и придают им черты сходства с естественным старением. Фибробласты от больных с прогериями плохо растут в культуре, на них мало выражены антигены гистосовместимости HLA-системы, нарушен синтез ДНК. Некоторые черты, напоминающие старение, могут быть отмечены также у людей с аномалиями половых хромосом, например, при синдроме Шерешевского-Тернера, и при болезни Дауна. Причины и механизмы старения Этиология. В настоящее время нельзя сделать окончательного заключения о причинах, вызывающих старение. Из существующих по этому вопросу многочисленных гипотез можно выделить две основные группы. Гипотезы первой группы предполагают, что старение является следствием накопления невосстанавливаемых повреждений, получаемых организмом в течение жизни. В качестве повреждающих факторов могут выступать радиоактивное излучение, в том числе фоновое, происходящее вследствие распада естественных радиоактивных элементов, космические излучения и другие источники радиации, а также случайные флюктуации рН и температуры в микрообъемах среды. Кроме того, сильное повреждающее действие оказывают свободные радикалы и перекиси, которые могут образовываться при окислении веществ в организме. Как известно, эти соединения химически чрезвычайно активны и способны вызывать повреждения молекул, разрывая их или образуя внутримолекулярные и межмолекулярные сшивки. Описанное при старении накопление плохо растворимого коллагена и липофусцина, возможно, представляет собой следствие такого свободнорадикального окисления. Наиболее серьезные последствия при старении могут иметь повреждения молекулы ДНК или ферментных систем, участвующих в синтезе нуклеиновых кислот, так как это должно сопровождаться накоплением ошибок и грубых изменений в генетическом аппарате, возникновением мутаций. Предполагается, что накопление одних ошибок ведет в дальнейшем к появлению новых, определяя лавинообразное нарастание процесса, заканчивающееся "катастрофой ошибок". Действительно, при старении увеличивается частота хромосомных аберраций в клетках, но отсутствуют доказательства учащения мутаций и появления "ошибочных" белков. Кроме того, в организме существуют мощные защитные системы – антиоксидантные, репарирующие повреждение ДНК, контролирующие появление аномальных белков. Однако наблюдаемая при старении скорость изменений выше по сравнению с той, которая могла бы быть обусловлена упомянутыми случайными процессами. Согласно гипотезам второй группы, старение представляет собой генетически запрограммированный процесс, выработавшийся в эволюции как инструмент, ограничивающий продолжительность индивидуальной жизни. С этой точки зрения, быстрая смена вымирающих одно за другим поколений способствует лучшей приспособляемости к условиям существования и защищает вид от вымирания в большей степени, чем потенциальное бессмертие особи. Веским доказательством этого служит большое различие в максимальной продолжительности жизни животных разных видов. В таком случае старение должно рассматриваться как один из этапов онтогенеза, когда достижение одной фазы развития сопровождается изменением и выработкой индукторов для наступления следующей фазы. Данные, полученные при пересадке тканей молодого животного старому, и наоборот, свидетельствуют об активном "старящем" влиянии тканей старого организма. Некоторые исследователи предполагают, что генетическая запрограммированность возникает как следствие автоматически продолжающихся процессов дифференцировки организма в пострепродуктивном периоде, который находится вне действия естественного отбора. Патогенез. Существует несколько вариантов механизмов развития возрастных изменений (рис. 9.4). Вариант первый предполагает, что причины, вызывающие старение, приблизительно в равной степени и одновременно действуют на различные элементы организма (см. рис. 9.4 а, б, в), приводя их к равномерному нарушению. Вариант второй выделяет одно звено в организме, которое в силу своей слабости или повышенной на него нагрузки первым выходит из строя, становясь в дальнейшем своеобразным водителем ("пейсмекер") возрастных изменений и обусловливая вторичные изменения в других, более устойчивых звеньях. На роль такого водителя старения могли бы претендовать гипоталамус, соединительная ткань или иммунная система. И, наконец, третий вариант, по которому старение возникает как следствие деятельности некоторых механизмов, для которых генерация возрастных изменений в других тканях является их нормальной функцией ("часы"), а не результатом каких-либо повреждений. Такая функциональная активность механизма может быть по-разному воспринята различными органами или же дифференцированно адресоваться различным тканям. При этом не обязательно, чтобы роль "часов" на протяжении всего процесса старения принадлежала одним и тем же образованиям, она последовательно может переходить от одних к другим. Накопленные к настоящему времени экспериментальные данные не подтверждают первого из предложенных механизмов старения, а дальнейшие исследования должны дать основания для выбора одного из двух оставшихся. Пути воздействия на старение Возможность замедления процесса старения связана с созданием экспериментальной модели, на которой можно было бы регулировать темп возрастных изменений. Существует несколько методов воспроизведения ускорения отдельных процессов, наблюдаемых при старении у животных, но не удается пока создать весь комплекс развивающихся при этом возрастных изменений. Известны, например, некоторые линии экспериментальных животных, у которых возрастные изменения отдельных систем проходят как бы в ускоренном темпе. К ним относятся атимические, "голые", карликовые гипопитуитарные мыши, некоторые линии мышей и крыс со склонностью к аутоиммунной патологии, спонтанным злокачественным новообразованиям или гипертензии. Кроме того, процесс старения пытаются ускорить у животных длительным воздействием ионизирующего излучения в малых дозах, назначением диеты, бедной антиоксидантами (веществами, препятствующими образованию перекисей в организме), некоторых препаратов из витаминов группы D (дигидротахистерол), длительной гиподинамией, созданием в организме иммунного конфликта (например, при парабиозе партнеров, различающихся по слабому антигену тканевой совместимости) и т. д. Существует также несколько путей продления жизни экспериментальным животным. Один из них заключается в сдерживании наступления возрастных изменений. У теплокровных наиболее значительные результаты получают при периодическом или длительном содержании животных на замедляющей рост диете качественно полноценной, но количественно ограниченной. Такую диету впервые применил Мак-Кей и добился значительного на 1/3, увеличения продолжительности жизни крыс. Сходные результаты были получены при недокармливании у других видов млекопитающих. Ограничение диеты замедляет возрастные изменения со стороны нейроэндокринной и иммунной систем, уменьшает частоту заболеваний сосудов и опухолей. Однако в молодом возрасте ограничение диеты при этом приводит к снижению резистентности и повышенной смертности. Это обстоятельство заставляет воздержаться от рекомендаций по применению ограниченной диеты у человека. Вместе с тем четко установлено, что избыточное питание, недостаточный расход энергии и тучность являются неблагоприятными факторами, повышающими заболеваемость и укорачивающими жизнь. Поэтому рациональное, сбалансированное питание, без переедания, и умеренные, соответствующие возрастным возможностям организма, физические нагрузки действуют благоприятно как на общее состояние здоровья, так и на продолжительность жизни. Постоянное снижение температуры тела у пойкилотермных животных также значительно увеличивает продолжительность жизни. Определенного успеха удалось также добиться при длительном применении веществ, блокирующих синтез нуклеиновых кислот. Другой путь заключается в применении методов, направленных на борьбу с уже возникшими возрастными изменениями или их последствиями. В этом случае возможны замена состарившегося органа либо клеток, вмешательство в генетический аппарат клетки с целью восстановления или расторможения определенных участков генома, активация необходимых ферментов. Следует, однако, заметить, что вводимые в старый организм клетки и органы молодых животных быстро старятся, а для целенаправленного изменения генома в настоящее время еще не разработано подходящих методов. Как было сказано выше, в возникновении повреждений на молекулярном уровне большую роль играет свободнорадикальное окисление веществ. Поэтому некоторые исследователи, с целью продления жизни, идут по пути предупреждения этих повреждений с помощью введения антиоксидантов – токоферола, аскорбиновой кислоты, рутина, искусственно синтезированных веществ, оказывающих то же действие. Для предупреждения возникновения и разрушения уже возникших поперечных водородных связей в молекулах предлагают применять в небольших количествах хелатообразующие соединения и латирогены – вещества, разрушающие межмолекулярные поперечные связи. Кроме того, в настоящее время применяют методы и средства (диетические, стимулирующие, лечебные), улучшающие деятельность различных органов и систем в стареющем организме человека, и для борьбы с имеющимися патологическими процессами. Часть 2. Типические патологические процессы |