зайко. Н. Н. Зайко Патологическая физиология Введение Предмет и задачи патологической физиологии Патологическая физиология есть наука, изучающая жизнедеятельность больного организма. Программа
 Скачать 7.32 Mb.
|
|
Глава 6. Патологическая физиология иммунной системы Основные функции иммунной системы Иммунная система состоит из центральных (костный мозг, вилочковая железа, сумка Фабриция у птиц и ее аналог у человека) и периферических (селезенка, лимфатические узлы, лимфоидная ткань пищеварительной системы, миндалины) органов. Кроме того, она располагает подвижными иммуноцитами – лимфоцитами, переносимыми с током крови и лимфы. Главной функцией иммунной системы является поддержание антигенного гомеостаза в организме. При этом иммунная система обеспечивает связывание и разрушение как инфекционных, так и неинфекционных антигенов, выполняя тем самым защитную функцию. Антигенами являются различные по структуре и происхождению вещества, вызывающие иммунные реакции. Антигены бывают полные и неполные (гаптены). В отличие от полных антигенов гаптены могут вызывать иммунную реакцию совместно с крупномолекулярным носителем. Иммунная реактивность представляет собой способность организма отвечать на действие антигена клеточными и гуморальными реакциями, специфичными по отношению к антигену. Эта способность обусловлена двумя видами иммуноцитов – Т-лимфоцитов (тимусзависимых) и В-лимфоцитов (зависимых от сумки Фабриция у птиц и ее аналога у человека). Т-лимфоциты реагируют с антигеном непосредственно и осуществляют клеточные иммунные реакции. В-лимфоциты, превращающиеся под действием антигена в плазматические клетки, вырабатывающие иммуноглобулины, ответственны за гуморальные иммунные реакции. Генез Т- и В-лимфоцитов. Лимфоциты развиваются из кроветворной частично дифференцированной полипотентной клетки-предшественника, общей для Т- и В-лимфоцитов. Т-лимфоциты образуются из этой клетки в вилочковой железе (рис. 6.1), В-лимфоциты (рис. 6.2. – у птиц в сумке Фабриция, аналогом которой у человека является, вероятно, эмбриональная печень. Формируются субпопуляции лимфоцитов, способных к различным взаимодействиям с антигеном и другими лимфоцитами: это – антигенреактивные клетки (АРК); Т-киллеры, разрушающие клетки с антигеном; Т-хелперы, помогающие другим Т- и В-лимфоцитам реагировать на антиген; Т-супрессоры – лимфоциты, тормозящие реакцию других лимфоцитов; субпопуляция Т-лимфоцитов – медиаторов гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) (см. раздел VII – "Аллергия"). У каждой субпопуляции имеется только ей свойственное вещество – маркерный антиген. В современную иммунологию введены следующие обозначения субпопуляций Т-лимфоцитов по численному обозначению маркерных антигенов, которыми каждая субпопуляция располагает: 1. Т-4-регулятор – Т-хелпер, Т-4-хелперы в свою очередь могут быть индукторами, заставляющими Т- и В-лимфоциты вступать в иммунный ответ, и амплифаерами (умножителями), которые индуцируют увеличение количества Т- и В-лимфоцитов-эффекторов, в частности Т-киллеров, причем это увеличение эффекторов происходит уже в процессе начавшегося иммунного ответа. 2. Т-4-эффектор – субпопуляция Т-лимфоцитов – медиаторов гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), активирующих другие лимфоциты, макрофаги и гранулоциты на разрушение антигенов. 3. Т-8-регулятор – Т-супрессор. 4. Т-8-эффектор – иммунный киллер. Следует учитывать, что, кроме Т-8 киллеров, образующихся из клона лимфоцитов, несущих специфические детерминанты антител к данному антигену, имеются естественные киллеры, обозначаемые NK (от англ. "natural Killer"), которые для распознавания антигенов используют в качестве рецепторов свои антигены главного локуса гистосовместимости МНС. В антигензависимый период В-лимфоциты крови и периферических органов иммунной системы стимулируются антигеном и оседают в В-зонах селезенки и лимфатических узлов (в фолликулах и центрах размножения), где претерпевают бласттрансформацию – из малых лимфоцитов превращаются в большие размножающиеся, а затем – плазматические клетки. В плазмоцитах происходит синтез иммуноглобулинов, которые поступают в кровь. У человека образуется пять классов иммуноглобулинов: IgA, IgD, IgE, IgG, IgM. Строение иммуноглобулинов. Иммуноглобулины G, D и E состоят из двух легких (L) и двух тяжелых (Н) полипептидов, связанных дисульфидными мостиками. Свободные NH2-концы аминокислотных остатков на концах легкой и тяжелой цепочек иммуноглобулинов совпадают. Установлено, что именно здесь находится активный центр антитела, посредством которого оно реагирует с детерминантой антигена (эпитопом). IgA подобен IgG, но при секреции слизистой оболочкой превращается в сдвоенную молекулу – димер. IgM представляет собой пентамер, в который входит 10 пар легких и тяжелых цепочек. Во всех иммуноглобулинах имеется только два типа легких цепочек а и ?. Тяжелые полипептиды у каждого класса иммуноглобулинов свои: При поступлении антигенных веществ в организм осуществляются: 1. распознавание антигена; 2. размножение Т- и В-лимфоцитов клона, несущего рецепторы или антитела против этого антигена, заканчивающееся образованием субпопуляций лимфоцитов и гуморальных антител; 3. специфическое взаимодействие субпопуляций Т- и В-лимфоцитов и гуморальных антител с антигеном; 4. процесс образования комплексов антиген-антитело с участием лейкоцитов крови, биологически активных веществ, ускоряющих инактивацию антигена в организме; формирование иммунной памяти; 5. процесс предупреждения и угнетения выработки антител против компонентов собственного организма, т. е. индукция и поддержание иммунной толерантности к своим антигенам. Специфичность взаимодействия с антигеном достигается соответствием активного центра антитела детерминанте антигена. Это соответствие обусловлено последовательностью аминокислотных остатков NH2-концевых частей тяжелой и легкой цепочек иммуноглобулина. Изменчивость последовательности наблюдается среди 100 аминокислотных остатков каждой цепочки. Эти вариабельные участки обозначают соответственно VH и Vd, а остальные (константные) – СH и СL Из 200 вариабельных аминокислотных остатков с детерминантой антигена одновременно реагирует около 20 аминокислот. Последовательность аминокислот определяет форму изгиба цепочек иммуноглобулина и наличие радикалов для взаимодействия с антигеном. Вариабельные участки тяжелой и легкой цепочек так располагаются в пространстве, что определенные радикалы аминокислот точно подходят к радикалам антигена. Этим и объясняется высокая специфичность иммунных реакций. Даже сравнительно небольшие изменения в структуре антигена, меняющие его пространственную форму, ослабляют или исключают взаимодействие. Универсальность взаимодействия антител и рецепторов с антигенами различной химической природы объясняется способностью аминокислотных остатков иммуноглобулина образовывать различные виды связей: ионную, водород-водородную и связь на основе сил Ван-дер-Ваальса. Посредством связей Ван-дер-Ваальса антитела реагируют даже с пластмассами, устойчивыми к действию кислот и щелочей. Организм способен давать иммунный ответ на огромное количество разнообразных веществ и даже на искусственно создаваемые вещества, ранее отсутствующие в природе. Ф. М. Вернет показал, что универсальный иммунный ответ (выработка антител к любому антигену) может создаваться в организме уже при наличии 100 000 клонов иммуноцитов, что для человека составляет ничтожную долю от общего числа клеток. Широта иммунного ответа обусловливается огромным количеством клонов иммуноцитов. Образование клонов иммуноцитов, несущих антитела к различным антигенам, достигается несколькими путями: 1. Некоторые вариабельные гены, кодирующие вариабельные участки иммуноглобулинов, передаются по наследству. 2. С. Тонегава (лауреат Нобелевской премии) открыл системы ферментов, переставляющих гены в геноме, находящиеся даже в разных хромосомах. При этом ферменты разрезают и сшивают участки ДНК. С помощью механизмов перестановки гены вариабельных и константных участков иммуноглобулинов перемещаются или рекомбинируются в геноме и объединяются в сложные гены-транслоконы, на которых идет синтез окончательных полипептидов иммуноглобулинов. Посредством рекомбинаций всего 1000 кодирующих участков ДНК могут обеспечить синтез миллионов иммуноглобулинов различной специфичности. 3. Благодаря уникальному механизму мутаций, который осуществляется в клетках-предшественниках с помощью фермента концевой нуклеотидтрансферазы, организм в течение индивидуального развития приобретает дополнительное количество иммуноглобулинов. Установлено, что число клонов у новорожденного в 1000 раз больше, чем у плода. Даже у инбредных животных, идентичных как однояйцовые близнецы, обнаруживаются иммуноглобулины, характерные для каждой особи. 4. Как известно, вариабельный участок антитела образован 200 аминокислотными остатками, а реагируют с одним антигеном только 20 аминокислот. В том же участке потенциально реактивными являются и другие комбинации аминокислотных остатков. Установлено, что в вариабельном участке антитела одновременно возможно 100 комбинаций по 20 аминокислотных остатков из 200. Это значит, что один клон иммуноцитов может потенциально реагировать со 100 различными антигенами из всех возможных в природе. Таким образом, благодаря совокупности механизмов, обеспечивающих мутацию и разнообразие вариабельных участков, их рекомбинацию и потенциальную поливалентность иммуноглобулинов, организм обладает способностью реагировать на огромное количество разнообразных антигенов. Эффективность разрушения антигена в процессе иммунных реакций обусловлена факторами, способными убивать клетки, несущие антигены. Против антигена в большинстве случаев образуются клетки-киллеры, клеточные и гуморальные иммунные реакции, лимфокины, с помощью которых вовлекаются в процесс захвата и разрушения антигена макрофагоциты и другие клетки крови и тканей. Далее иммуноциты и комплексы антиген-антитело активируют комплемент, протеолитические ферменты и другие биологически активные вещества, разрушающие антиген. Высокая степень ответа на антиген обеспечивается развитием клеточных и гуморальных иммунных реакций различных типов одновременно, а также тем, что на одну молекулу антигена вырабатывается 100 000 молекул антител. Этот эффект объясняется кооперацией макрофагоцитов, Т- и В-лимфоцитов, размножением клеток клонов при стимуляции антигеном. В кооперацию с иммуноцитами вступают клетки группы А (вспомогательные клетки иммуногенеза) – эндотелий сосудов, клетки Лангерганса кожи (т. е. кожа является своеобразным органом иммуногенеза), фибробласты, макрофаги. В качестве медиаторов кооперации при иммуногенезе вырабатываются интерфероны, фактор некроза опухолей, интерлейкин 1 макрофагов, интерлейкин-2 – индуктор размножения лимфоцитов и стимулятор их активности, интерлейкин 3 – фактор роста тканевых базофилов (тучных клеток), интерлейкин-4 – фактор стимуляции В-лимфоцитов, интерлейкин 5 – стимулятор дифференцировки эозинофилов, интерлейкин 6 – стимулятор гепатоцитов и В-лимфоцитов, а также колониестимулирующие факторы и факторы роста эпидермиса, гранулоцитов, макрофагов, тромбоцитов, нервов. По отношению к потенциальным антигенам своего организма развивается иммунная толерантность (или специфическая переносимость, ареактивность), которая объясняется блокадой этими антигенами функции иммуноцитов. По клонально-селекциониой гипотезе Бернета предполагалось, что функционально незрелые иммуноциты на ранних этапах онтогенеза встречаются в организме плода со своими антигенами и блокируются ими. Далее было установлено, что избыток антигена действительно вызывает блокаду своего клона иммуноцитов. Приобретенная толерантность такого типа Называется высокодозовой, толерантность небольшими дозами антигена, которые могут вызывать опережающую стимуляцию Т-супрессоров, тормозящих иммунный ответ на данный антиген, – низкодозовой. Формирование толерантности происходит в течение всей жизни. При этом в результате мутаций генов образуются новые клоны Т- и В-лимфоцитов, в том числе способные реагировать со своими антигенами. В вилочковой железе такие клоны Т-лимфоцитов элиминируются. В то же время В-лимфоцйты, образующиеся в костном мозге или ? периферических органах иммунной системы, не имеют таких условий, как Т-лимфоциты в вилочковой железе. Запретные клоны В-лимфоцитов, нетолерантные к антигенам своего организма, или тормозятся по типу высокодозовой толерантности, или остаются незаторможенными. Действительно, оказалось, что у здоровых людей часть В-лимфоцитов не толерантна к антигенам своего организма. Однако аутоиммунный процесс при этом не возникает, так как Т-лимфоциты в норме толерантны к своим антигенам, а без Т-хелперов В-лимфоциты не стимулируются антигеном. Вероятно, в части случаев к антигенам своего организма устанавливается низкодозовая толерантность, когда появляются все же запретные клоны Т-лимфоцитов, а в организме поддерживается невысокая концентрация антигена, достаточная для стимуляции Т-супрессоров. Общие закономерности нарушений иммунной системы Иммунная система, обладает рядом особенностей, которые влияют на развитие патологических процессов в ней. Постоянно размножающиеся клетки иммунной системы обладают высокой чувствительностью к действию мутагенных, канцерогенных и цитостатических факторов. При патологии органов этой системы и при дефектах генов в стволовых клетках, а также при изменении взаимодействия между субпопуляциями лимфоцитов, дефектах синтеза гормонов вилочковой железы, изменении функции других эндокринных желез возможно нарушение дифференцировки и функции иммуноцитов. Поскольку клетки иммунной системы сами являются специфическими антигенами, то в организме могут возникать иммунные и аутоиммунные повреждения этих клеток. Дифференцировка и функция иммунной системы, включая формирование толерантности, зависят от контакта с антигеном, а потому воздействие антигена может нарушить эти процессы, например индуцировать толерантность к инфекционному антигену. Исходя из общей оценки состояния иммунной системы и особенностей ее при развитии патологических процессов, можно выделить следующие формы изменений и нарушений системы: 1. Изменения, отражающие функциональное напряжение иммунной системы при поддержании антигенного гомеостаза. Они являются сущностью иммунной реактивности при иммунизации и иммунных реакциях. 2. Изменения, выражающие нарушение структуры и функции иммунокомпетентной ткани, что чаще всего ведет к недостаточности или дисфункции иммунной системы в виде иммунодефицитных и иммунодепрессивных заболеваний. 3. Нарушения, обусловленные образованием иммунных комплексов и представляющие собой вид патологического процесса – аллергию (см. раздел VII – "Аллергия"). 4. Изменения иммунных реакций, в частности их недостаточность, возникающие при нарушении систем, сопряженных с иммунной, – системы фагоцитоза, комплемента и др. 5. Антигенассоциированные заболевания. Нарушения функции иммунной системы могут проявляться в виде гиперфункции, дисфункции И гипофункции, в изменениях толерантности к антигенам. Гиперфункция иммунной системы развивается при перенапряжении этой системы антигеном, в частности при поступлении в организм стимуляторов иммунного ответа. Гиперфункция может быть вызвана наследственными изменениями синтеза антител, например ir-генами (иммунореактивными генами), обусловливающими усиленный иммунный ответ на какой-либо антиген. К гиперфункции может привести уменьшение регуляторных влияний торможения внутри иммунной системы – снижение функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Особое место занимает гиперфункция при формировании опухолей Из клеток иммунокомпетентной ткани. При этом наблюдается увеличение количества клеток и иммуноглобулинов одного типа, что отражает потерю опухолевыми иммуноцитами контроля над процессами синтеза и размножения. При гиперфункции иммунной системы в организме создаются условия для развитии аллергии. Дисфункция иммунной системы может развиваться, например, при понижении функции Т-лимфоцитов, которое ведет к недостаточной устойчивости организма к инфекциям, особенно вирусным и грибковым. У таких больных из-за дефицита Т-супрессоров может быть увеличена реакция В-лимфоцитов и выработка гуморальных антител, в частности IgE, что вызывает развитие аллергических реакций на инфекционные антигены (например, при бронхиальной астме). Введение больному препаратов, стимулирующих Т-лимфоциты (например, левамизола), может приостановить развитие инфекционного заболевания и одновременно приступы бронхиальной астмы. Дисфункция иммунной системы зачастую сочетается с гипофункцией. Гипофункция иммунной системы является весьма распространенным нарушением. Заболевания, сопровождающиеся гипофункцией иммунной системы, подразделяются по этиологическому фактору на наследственные (иммунодефицитные) и приобретенные (иммунодепрессивные). Экспериментальное воспроизведение гипофункции иммунной системы. Наследственные формы недостаточности системы Т-лимфоцитов воспроизводятся у животных инбредных линий. Получена линия мышей nude ("голые"), у которых имеется наследственно обусловленное недоразвитие вилочковой железы, отсутствуют клеточные реакции замедленного типа и волосяной покров. Недостаточность системы воспроизводится удалением вилочковой железы у плодов животных или новорожденных. При этом, на фоне сохраненных гуморальных реакций, у животных развивается вастинг-болезнь (изнуряющая болезнь), которая характеризуется резким уменьшением в крови количества лимфоцитов, снижением клеточных иммунных реакций, развитием инфекций, в частности вирусного гепатита, кишечных инфекций, спленомегалии, остановкой роста и летальным исходом. Инфекции приобретают особенно тяжелое течение. Недостаточность системы В-лимфоцитов, воспроизводится у птиц в эмбриональном периоде или у цыплят удалением сумки Фабриция. Развитие Т-лимфоцитов при этом не нарушается. Снижение функции Т- и В-систем или отдельных субпопуляций лимфоцитов можно вызвать с помощью антилимфоцитарных сывороток против антигенов, которыми обладают различные линии и субпопуляции лимфоцитов. В эксперименте это достигается при иммунодепрессивных воздействиях ионизирующей радиации, химических иммунодепрессантов, глюкокортикоидных гормонов. Нарушения различных функций иммуноцитов можно воспроизводить при их культивировании. Так, устраняя Т-хелперы, подавляют выработку антител В-лимфоцитами. Иммунодефицитные заболевания Иммунодефицитные заболевания являются наследственными или первичными. Поскольку наследственно обусловленные блоки могут иметь место на всех этапах размножения и дифференцировки обеих линий иммуноцитов и других клеток иммунной системы, следует различать: 1. наследственные нарушения органогенеза иммунной системы; 2. наследственные нарушения в генетическом аппарате иммуноцитов; 3. нарушения Iг-генов и, как следствие, наследственно обусловленные дефекты выработки антител. Иммунодефицитные заболевания, связанные с изменениями в системе Т-лимфоцитов. Генетическая блокада размножения и дифференцировки возможна на любом из этапов генеза Т-лимфоцитов. В генезе Т-лимфоцитов, по отношению к вилочковой железе, можно выделить три периода: дотимический, тимический и посттимический (см. рис 6.1). В дотимическом периоде на I этапе стволовая кроветворная клетка превращается в полустволовую лимфоидную клетку-предшественника, общую для Т- и В-лимфоцитов. Блок на этом уровне генеза должен привести к полному нарушению выработки лимфоцитов обеих линий при сохраненном генезе других клеток крови - гранулоцитов, эритроцитов и др. Это может вызвать такую степень иммунной беззащитности, которая приведет к гибели в раннем возрасте. На II этапе образуется полустволовая клетка-предшественник Т- лимфоцитов. Блок на этом уровне генеза приводит к отсутствию Т-лимфоцитов при наличии В-лимфоцитов. При этом развивается тяжелое иммунодефицитное заболевание, обусловленное отсутствием иммунных реакций клеточного типа и выпадением других функций Т-лимфоцитов. Генетический блок в период внутривилочковой дифференцировки клеток (IV этап) вызывает нарушения дифференцировки Т-лимфоцитов, но не всегда приводит к их полному отсутствию в крови. При блоке посттимической дифференцировки клеток может нарушаться образование соответствующих субпопуляций Т-лимфоцитов (V и VI этапы) - хелперов, супрессоров, киллеров. Виды иммунодефицитен системы Т-лимфоцитов. В 1978 г. на основании анализа обнаруженных у людей 17 первичных иммунодефицитен группа экспертов ВОЗ предложила классификацию иммунодефицитных заболеваний, в основу которой были положены клинические проявления заболевания, включая сцепление с неиммунной патологией; вид нарушенной иммунной функции Т- и B-лимфоцитов или сочетанные их нарушения; уровень генетического блока в генезе иммуноцитов; тип наследования. Выделяют следующие заболевания, при которых нарушено образование Т-лимфоцитов. Первичная недостаточность T-клеток. Возникает при блокаде ранних этапов образования Т-лимфоцитов или при нарушении образования Т-хелперов. Гипоплазия вилочковой железы (синдром Ди Джорджи). Это заболевание развивается в результате нарушения формирования третьего и четвертого окологлоточных жаберных карманов в эмбриональном периоде. В результате наряду с отсутствием вилочковой железы и Т-лимфоцитов возникают дефекты лица, щитовидной и паращитовидной желез, пороки системы кровообращения. Не развиваются иммунные реакции клеточного типа, не происходит или сильно задерживается отторжение трансплантатов. Иммунодефицит Т-лимфоцитов, вызванный генетически обусловленным дефектом пуриннуклеотидфосфорилазы, приводит К снижению функции Т-лимфоцитов. Иммунодефицитные заболевания, связанные с изменениями в системе В-лимфоцитов. Возможны генетически обусловленные нарушения формирования В-лимфоцитов на всех этапах их созревания (см. рис. 6.2). Как указывалось выше, если генетический блок имеет место на уровне образования общего предшественника Т- и В-лимфоцитов (I этап), то может возникнуть сочетанный дефицит обеих линий лимфоцитов. Если наследственно обусловленный дефект будет препятствовать дифференцировке В-лимфоцитов на II, III, IV этапах, то разовьется недостаточность В-лимфоцитов различных субпопуляций, а формирование . системы Т-лимфоцитов может осуществляться обычным путем. При дефектах окончательной дифференцировки В-лимфоцитов и клеток памяти на V, VI, VII, VIII этапах может прекращаться синтез отдельных классов иммуноглобулинов. Виды иммунодефицит в системы В-лимфоцитов. У детей в возрасте 4 - 12 нед после рождения возникает физиологическая гипогаммаглобулинемия. В этот период снижается уровень иммуноглобулинов, полученных ребенком от матери, и начинается синтез собственных иммуноглобулинов. Классической формой В-иммунодефицита является гипогаммаглобулинемия Брутона. При этом блокируется образование всех типов плазматических клеток так, что количество IgG снижено в 10, а IgA и IgM - в 100 раз. Генетический блок имеет место, вероятно, на уровне клетки-предшественника В-лимфоцитов. В крови и лимфатических узлах отсутствуют В-лимфоциты и плазматические клетки. Заболевание передается как сцепленное с полом и проявляется у мальчиков. В то же время реакции Т-лимфоцитов сохранены. Поздняя гипогаммаглобулинемия развивается в возрасте 25 - 30 лет, а иногда между 40 и 50 годами. При. этом снижение количества иммуноглобулинов умеренное, но уменьшается и синтез изогемагглютининов групп крови. Иммунодефицит IgA развивается при генетическом блоке на конечном этапе трансформации В-лимфоцитов в плазматические клетки, синтезирующие IgA. Передается как аутосомный, рецессивный, а иногда доминантный признак. В некоторых случаях у больных обнаруживается делеция 18-й хромосомы. Синтез других классов иммуноглобулинов обычно сохраняется. Кроме блока дифференцировки В-лимфоцитов дефицит иммуноглобулинов А развивается при генетически обусловленном дефекте синтеза секреторного компонента S в эпителии железистых органов. В результате содержание IgA в секрете уменьшается. Полипептид S необходим для превращения IgA в секретируемую форму. Иммунодефицитное заболевание, связанное с блоком синтеза IgG и IgA при сохранении синтеза IgM. Генетический блок может быть на уровне конечных этапов превращения В-лимфоцитов в плазматические клетки, а также при переключении синтеза IgM на синтез IgG и IgA в одной и той же плазматической клетке. Иммунодефицит, связанный с генетическим блоком синтеза легких цепочек иммуноглобулинов, в результате чего нарушается синтез полноцепочковых иммуноглобулинов. Иммунодефициты, связанные с дисфункцией иммуноцитов. При этом наряду со снижением продукции одних иммуноглобулинов возрастает синтез других. К таким болезням относится дефицит IgG (нередко с дефицитом IgA), который сопровождается увеличением синтеза IgM и передается по наследству как сцепленный с полом или аутосомно-рецессивный признак. Комбинированные иммунодефицитные заболевания. Наибольшее число обнаруженных иммунодефицитных заболеваний являются комбинированными - с одновременным дефектом Т- и В-лимфоцитов. Швейцарский тип иммунодефицита. Заболевание передается как аутосомно-рецессивный признак и проявляется в виде лимфоцитопении и гипогаммаглобулинемии (дефицита Т- и В-линий лимфоцитов одновременно), которые обнаруживаются уже в первые недели жизни. При этом вилочковая железа имеет зачаточную форму, кора и мозговое вещество ее не Дифференцируются. В периферических лимфоидных органах (селезенке, лимфатических узлах) наблюдается резкое уменьшение количества лимфоцитов и плазматических клеток. Трансплантаты тканей не отторгаются, реакция замедленной гиперчувствительности отсутствует. Определяются следы IgG, отсутствуют IgM и IgA. У некоторых больных из-за отсутствия в клетках аденозиндезаминазы накапливается аденозин, который становится токсичным для лимфоцитов. Иммунодефицит с телеангиэктазией и атаксией (синдром Луи-Бар). Наследуется как аутосомно-рецессивное заболевание. Нарушена функция системы Т- и В-лимфоцитов, дифференцировка Т-лимфоцитов на ранних этапах генеза. Вилочковая железа находится в зачаточном состоянии, количество Т-лимфоцитов снижено, отсутствуют IgA, понижен или остается нормальным уровень IgG при нормальном содержании IgM. Нарушены конечные этапы дифференцировки В-лимфоцитов. Иммунодефицит с тромбоцитопенией и экземой (синдром Вискотта-Олдрича). Наследование заболевания сцеплено с полом, оно проявляется у мальчиков в возрасте старше 10 лет. Прогрессивно нарушается функция системы Т-лимфоцитов, опустошаются Т-зоны в лимфатических узлах. Одновременно нарушаются гуморальные иммунные реакции в связи с поражением В-системы: снижается количество IgM при нормальном содержании IgA и IgG. Иммунодефицитные заболевания часто приводят к тяжелым последствиям. Наблюдается резкое снижение иммунитета - устойчивости к инфекциям. Даже ослабленные вакцины, применяющиеся для прививок, при иммунодефицитах могут вызвать инфекционное заболевание и смерть. При иммунодефицитах отмечается значительный рост опухолевых заболеваний: при дефицитах системы Т-лимфоцитов частота опухолей возрастает в 1000 раз. Недостаточность иммунной системы характеризуется увеличением аутоиммунных заболеваний, связанных с нарушением ее регуляции и ослаблением иммунной защиты против мутаций. Имеются определенные различия между последствиями дефицита Т- и В-лимфоцитов, а также между отдельными заболеваниями внутри каждой группы. Нарушения при иммунодефицитах системы Т-лимфоцитов выражаются отсутствием или снижением клеточных иммунных реакций, регуляторной и кооперативной функции Т-лимфоцитов. Дефицит Т-лимфоцитов приводит к значительному снижению устойчивости к вирусным и грибковым заболеваниям, в меньшей степени - к гноеродной и пневмококковой инфекции. При недостаточности Т-лимфоцитов снижается способность организма отторгать трансплантаты, а при тяжелых формах ее эта способность утрачивается. Иммунодефициты системы В-лимфоцитов выражаются отсутствием или снижением гуморальных реакций в связи с дефицитом иммуноглобулинов одного или многих классов. Наблюдается значительное снижение устойчивости к стрептококковой, пневмококковой, кишечной инфекциям, что обусловливает развитие респираторных инфекций, пневмонии. При этом сохраняется устойчивость к вирусной и грибковой инфекции. Вид дефицита иммуноглобулинов определяет снижение устойчивости организма к той или иной инфекции: при дефиците IgM снижается устойчивость к грамотрицательным микробам; при дефиците IgA ослабляется защита слизистой оболочки пищеварительной системы, глаз и др. Сочетанные иммунодефициты Т- и В-систем лимфоцитов протекают наиболее тяжело. Так, при швейцарской гипогаммаглобулинемии особенно легко развивается пневмококковая инфекция, которая быстро прогрессирует и часто приводит к смерти. Иммунодепрессивные заболевания Приобретенные нарушения органогенеза иммунной системы, например нарушение развития вилочковой железы из глоточных карманов, могут происходить при действии этиологических факторов в периоды эмбриогенеза и формирования органа - радиации, цитостатических веществ (ингибиторов синтеза нуклеиновых кислот и белков - антибиотиков, аналогов пуриновых и пиримидиновых оснований, антиметаболитов фолиевой кислоты), микробных токсинов, вирусов (вирус краснухи). Эти изменения могут происходить при нарушении синтеза и рецепции индукторов органогенеза. Нарушения формирования и поддержания иммунной толерантности возникают раздельно для Т- и В-систем лимфоцитов или сочетанно. Они могут проявляться в виде потери толерантности к антигенам своего организма (см. раздел VІІ - "Аллергия") или в виде приобретения толерантности к некоторым антигенам. К таким антигенам толерантность может формироваться при попадании антигенов в организм плода от больной матери, при нарушении плацентарного барьера; у взрослого - при действии растворимого антигена в увеличенной дозе (паралич Фелтона); при индукции Т-супрессоров - антигеном в небольших дозах (тимусзависимая низкодозовая толерантность).. Наиболее многочисленную группу иммунодепрессивных состояний составляют нарушения генеза и функции иммуноцитов, приобретенные после рождения. При действии различных этиологических факторов могут развиваться нарушения на этапах размножения, дифференцировки лимфоцитов и продукции иммуноглобулинов. Эти нарушения касаются раздельно каждой системы Т- и В-лимфоцитов или могут быть сочетанными, затрагивают один клон иммуноцитов, реагирующих на один антиген, или охватывают несколько клонов. Возможность развития множества патологических процессов в иммунной системе определяется тем, что иммунокомпетентная ткань является митотической и, как было отмечено выше, чувствительной к действию многих этиологических факторов - канцерогенных, мутагенных, цитостатических, которые вызывают нарушения размножения клеток и синтеза белков в них. Под действием канцерогенных факторов развиваются опухоли и лейкозы из иммунокомпетентных клеток. Они могут возникать не только из стволовых кроветворных клеток, но и более дифференцированных Т- и В-лимфоцитов, способных к бласттрансформации и размножению, а также из плазматических клеток. Мутагенные факторы вызывают соматические мутации клеток иммунной системы, что приводит к изменению функциональной способности иммуноцитов и степени реакции на антиген. Соматические мутации иммуноцитов приводят также к появлению "запретных клонов", способных реагировать с антигенами своего организма. Под действием цитостатических факторов происходит подавление иммунного ответа в результате нарушения размножения, дифференцировки клеток и снижения синтеза антител. Цитостатическим влиянием обладают ионизирующая радиация, химические ингибиторы синтеза ДНК, РНК, нуклеиновых кислот. Однако следует выделить некоторые особенности в реакции иммунной системы на действие данной группы иммунодепрессантов. Так, в иммунной системе имеются относительно радиорезистентные иммуноциты. Кроме того, иммунодепрессанты наибольшее повреждение вызывают в размножающихся клетках клонов, стимулированных в данный момент антигеном. На практике это используется для избирательной иммунодепрессии по отношению к какому-нибудь антигену. Иммунодепрессия может развиваться в результате интоксикации при тяжелых заболеваниях и отравлениях. Необходимость постоянного размножения иммунокомпетентных клеток делает иммунную систему уязвимой к дефициту белков и витаминов. Отсутствие аскорбиновой кислоты может подавить иммунный ответ и препятствовать развитию аутоиммунного заболевания - экспериментального аллергического энцефалита, возникающего при иммунизации тканью мозга. Важной особенностью иммунной системы является сложная гормональная вне- и внутрисистемная регуляция ее, нарушение которой приводит к развитию иммунодепрессивных заболеваний и другим изменениям в иммунной системе. С действием глюкокортикоидов, снижающих размножение и синтез белков,, связано развитие иммунодепрессивного состояния при стрессе. Это может привести к возникновению инфекционного заболевания - гриппа, туберкулеза и др. Хирургическое вмешательство вызывает стресс и иммунодепрессию. Однако следует отметить, что наряду с кортизончувствительными имеются и относительно кортизоннечувствительные иммуноциты. Нарушение внутрисистемной гормональной регуляции в иммунной системе наблюдается при заболеваниях вилочковой железы, при ее удалении, при нарушении выработки тимозина и других гормонов этой железы. Это приводит к изменению состояния и генеза иммуноцитов и недостаточности иммунного ответа, иногда в скрытой форме. Внутрисистемное нарушение регуляции может возникать при изменении выработки гуморальных факторов субпопуляций лимфоцитов, например фактора супрессии, или хелперов, или же лимфокинов. Особую группу нарушений иммунной системы, составляют ее аутоиммунные заболевания или другие нарушения с иммунным механизмом. Полагают, что в условиях патологии могут вырабатываться антитела к маркерным антигенам Т- и В-лимфоцитов, например, в результате мутации и появления "запретных клонов" иммуноцитов. Установлено, что к Т-лимфоцитам развиваются гуморальные иммунные реакции. Особого внимания заслуживает возможность выработки антиантител к вариабельным участкам иммуноглобулинов. Вариабельные участки сами являются идиотипическими антигенными детерминантами. Выработка антиантител может подавить иммунный ответ на соответствующий антиген. Иммунодепрессию может вызвать растущая в организме опухоль, которая вытесняет нормальные иммуноциты опухолевыми метастазами, воздействует продуктами нарушенного метаболизма, а также перегружает организм опухолевыми антигенами. Нарушение функции иммунной системы наблюдается с возрастом, в основном после 50 лет, когда происходит снижение иммунного ответа (см. раздел IX - "Старение"). Открыт РНК-содержащий вирус HIV (от англ. - human immunodeficiency virus - вирус иммунодефицита человека, ВИЧ), вызывающий синдром приобретенного иммунодефицита - СПИД1. Посредством гликопротеида gp=120 этот вирус связывается с белком СD4 на мембранах Т-хелперов и других клеток, включая глиальные клетки мозга. Гибель Т-хелперов и других, Т-4-лимфоцитов происходит следующими путями: 1. вирус прямо разрушает зараженные клетки, когда размножается в них; 2. вирусный gp-120 в мембране зараженной клетки соединяется с белком CD4 нормальной клетки, что приводит к слиянию здоровой и больной клеток; 3. зараженные клетки уничтожаются клоном иммуноцитов, осуществляющих иммунную реакцию против вируса HIV; 4. свободный вирусный гликопротеид gp-120 сорбируется на здоровых клетках, которые становятся объектом уничтожения иммуноцитами. Без Т-4-лимфоцитов вся система иммунной защиты резко ослабляется и особенно страдает устойчивость к вирусам, грибам, патогенным простейшим, микобактериям. Наблюдается поражение слизистых оболочек и снижение активности пищеварения, возможно, из-за прямого поражения вирусами клеток этих органов, а также поражение нервной системы вследствие проникновения вируса в мозг и разрушения клеток центральной нервной системы. Нарушения систем, функционально сопряженных с иммунной системой К таким системам относятся фагоциты и комплексы биологически активных веществ, в первую очередь комплемент. Антитела специфически реагируют с антигенами, но эффективность захвата и разрушения их зависит от степени активации и функционального состояния указанных сопряженных систем. Изменения системы комплемента и других биологически активных веществ, а также фагоцитоза резко снижают эффективность иммунных реакций. Нарушение системы комплемента. Система комплемента состоит из следующих содержащихся в сыворотке крови белковых компонентов (приводятся в порядке активации под влиянием комплекса антиген-антитело); С1 (образуется из С1g, С1r и C1s в присутствии ионов кальция), С2, С4, СЗ, С5, С6, С7, С8, С9. Образовавшийся комплекс - активный комплемент, обладает свойствами эстераз и протеаз, разрушает оболочки животных клеток и микроорганизмов, а также активирует другие биологически активные вещества и фагоцитоз (рис. 6.3). Изменения системы комплемента бывают наследственными и приобретенными. Может произойти блокада синтеза любого из ее компонентов. При дефиците С1 сыворотка утрачивает бактерицидность. Развиваются повторные инфекции верхних дыхательных путей, отит, поражение суставов и хронический гломерулонефрит, нередко приводящие к смерти. Этот дефицит наследуется по аутосомному признаку.  Дефицит С2 приводит к снижению бактерицидности сыворотки, предрасполагает к вирусным инфекциям, диффузным болезням соединительной ткани, гломерулонефриту и тромбоцитопении. Компонент С3 является ключевым в формировании ферментных и регуляторных свойств комплемента. Синтез С3 определяется двумя аллельными генами как кодоминантный признак; при отсутствии одного из генов количество С3 в крови снижается в 2 раза. При дефиците С3 наблюдается высокая смертность. Дефицит С5 приводит к тяжелым кишечным инфекциям, вызванным грамотрицательными возбудителями. При этом также поражается кожа. При наследственной недостаточности С5 уже в раннем детском возрасте развиваются дерматиты и понос, нарушается развитие ребенка. При дефиците С6 наблюдается заболевание суставов - специфический артрит, нарушается свертываемость крови, а дефицит С7 предрасполагает к развитию диффузных заболеваний соединительной ткани. При наследственно обусловленном дефиците ингибитора компонента С1 облегчается активация комплемента, что является патогенетической основой ангионевротического отека Квинке. Приобретенная недостаточность комплемента отмечена при развитии у человека эндокардита, сепсиса, малярии, некоторых вирусных инфекций. Все эти заболевания могут приводить к развитию гломерулонефрита, возможно, вследствие накопления в организме неразрушенных в отсутствие комплемента комплексов антиген-антитело. Активность комплемента снижается также при красной волчанке, ревматоидном артрите и других заболеваниях. Нарушение фагоцитоза. Активность фагоцитоза может снижаться в результате нарушения образования фагоцитов и при подавлении их активности. Эти нарушения могут быть приобретенными и наследственными. Снижение активности фагоцитоза развивается под влиянием гормонов - гликокортикоидов, медиатора нервной системы - ацетилхолина, при недостатке в организме определенных гормонов, витаминов, при нарушении Водно-электролитного баланса. Активность фагоцитоза может снижаться под действием гликолитического яда - монойодацетата, нарушающего выработку энергии в лейкоцитах, микробных токсинов, что приводит к незавершенному фагоцитозу. Фагоцитная активность некоторых ферментов в лейкоцитах резко снижена при лейкозах, при иммунной недостаточности и дефиците комплемента, так как в норме антитела и комплемент стимулируют фагоцитоз. Наблюдаются также аутоиммунные поражения различных видов лейкоцитов и лейкопения на этой основе. Нарушение образования и дифференцировки фагоцитов происходит при опухолях костного мозга и лейкозах (см. раздел XVIII - "Патологическая физиология системы крови"), при действии ингибиторов синтеза нуклеиновых кислот и других факторов, нарушающих клеточное деление. При некоторых наследственных заболеваниях, ведущих к нарушению фагоцитоза, может происходить блокада размножения клеток, например, при наследственной нейтропении. Наблюдается функциональная неполноценность созревающих лейкоцитов. При болезни Чедиака-Хигаси имеется наследственный дефект образования лизосом, проявляющийся у больных в виде незавершенного фагоцитоза. В лейкоцитах также могут образовываться наследственные дефекты ферментов, необходимых для внутриклеточного разрушения бактерий) в частности дефицит НАДФН-оксидазы и недостаточное образование перекиси водорода, без которой процесс фагоцитоза нарушается и становится незавершенным. Этот дефект отмечается при хроническом гранулематозе. Больные устойчивы к пневмо-, стрепто-менингококковой инфекции, в то время как стафилококки, кишечная палочка - условно патогенная флора - вызывают тяжелые заболевания. Это показывает, что основную функцию защиты от сапрофитных инфекций, возможно, выполняет фагоцитоз. К сходным нарушениям приводит дефект миелопероксидазы. Отмечены также наследственные дефекты сократительного белка - актина, в отсутствие которого нарушается смыкание цитоплазматической мембраны над фагосомой. При наследственном дефекте ферментов углеводного и энергетического обмена в фагоцитах снижается их общий функциональный потенциал. Примером является болезнь Альдера - наследственное нарушение метаболизма полисахаридов в лейкоцитах. Антигенассоциированные заболевания В роли антигенов организма могут выступать ферменты, структурные белки, полисахариды, глюкопротеиды и другие вещества, вырабатывающиеся в самом организме. Наличие этих веществ, их структура генетически обусловлены и определяют свойства тканей, организма, в том числе наследственное предрасположение к заболеваниям. Связь между антигенами организма и заболеваниями может устанавливаться различными путями, в частности антигенные свойства какого-нибудь компонента организма могут определять вероятность заболевания. Так, если в тканях имеется антиген, близкий к микробному возбудителю, то такой возбудитель получает возможность поражать данный организм, так как антигенная общность их снижает вероятность иммунного ответа организма. Известно, что вирусы гриппа вступают в генетические рекомбинации с тканями человека, животных и птиц, приобретают антигены этих тканей и создают возможность развития новых эпидемий, к штаммам которых люди не устойчивы. Антигенный состав организма может обусловливать и повышение иммунитета. Так, у лиц с группой крови В (III) в несколько раз ниже заболеваемость чумой. Другую группу антигёнассоциированных заболеваний составляют заболевания, при которых антигенные свойства вещества не играют роли в возникновении заболевания, но способствуют выявлению данного вещества в организме с помощью антител. Роль вещества в механизме заболевания определяется не антигенными, а структурными или функциональными особенностями его. Так, при наследственных ферментопатиях дефицит фермента может быть выявлен не только биохимически, но и с помощью антител, полученных при иммунизации ферментом. Благодаря иммунологическим методам исследования в организме обнаружены различные антигены, функция которых до настоящего времени остается неизвестной. Тем не менее установлена связь между этими антигенами и заболеваниями. Так, у лиц, гомозиготных По антигенам (первой) группы крови 0 (I), в 3 раза чаще встречается язвенная болезнь желудка. Возможно, что антигены А- и В-групп крови необходимы мембранам клеток слизистой оболочки желудка в их устойчивости к действию соляной кислоты, и именно эти антигены отсутствуют у лиц группы крови 0 (I). По данным Альберта и Гитце (1977), у людей, имеющих трансплантационный антиген HLA-B8 главной системы гистосовместимости МНС (кодируется тремя генами, расположенными у людей в хромосоме 6-й пары), существенно увеличена частота аутоиммунных повреждений мышц, надпочечных желез, печени, кожи, щитовидной железы, кишок. У людей, имеющих трансплантационные антигены HLA-B8 и HLA-B15, чаще всего наблюдается юношеский диабет, у носителей HLA-B27 - поражение мочеполовой системы (болезнь Рейтера) и юношеский ревматоидный полиартрит, у носителей HLA-B13, HLA-17 и HLA-B28 - псориаз. Инсулинзависимый диабет четко ассоциирован с наследованием главного локуса гистосовместимости HLA-DR4. Являясь составной частью мембран и других структурных элементов клеток, антигены групп крови, а также трансплантационные антигены, не только определяют антигенную совместимость тканей, но, по-видимому, могут влиять на рецепцию клетками гормонов, медиаторов, биологически активных веществ (мембранный транспорт). Это, возможно, отражается на индивидуальных особенностях реактивности, включая ответ на действие лекарственных препаратов. |