зайко. Н. Н. Зайко Патологическая физиология Введение Предмет и задачи патологической физиологии Патологическая физиология есть наука, изучающая жизнедеятельность больного организма. Программа
 Скачать 7.32 Mb.
|
|
Лимфокины бывают стимулирующие и тормозящие, в зависимости от того, на какие клетки они действуют, выделяют 5 групп лимфокинов. 1. Группа А – лимфокины, влияющие на макрофагоциты: фактор ингибирования миграции макрофагоцитов (МИФ); фактор агрегации макрофагоцитов (МАФ), хемотаксический фактор для макрофагоцитов (ХФ), фактор резистентности макрофагоцитов. Хф усиливает, а МИФ ингибирует миграцию макрофагоцитов в ткани, что приводит к накоплению их и очаге реакции. 2. Группа Б – лимфокины, влияющие на лимфоциты: фактор бласттрансформации, фактор помощи (фактор хелперов), фактор усиления, фактор супрессии, фактор переноса (Лоуренса) и др. фактор хелперов способствует вовлечению в иммунный ответ В- и Т-лимфоцитов других субпопуляций, фактор супрессии, наоборот, затормаживает или предупреждает иммунный ответ. Фактор бласттрансформации вызывает бласттрансформацию в других лимфоцитах, активируя при этом синтез нуклеиновых кислот. Особый интерес представляет фактор переноса (Лоуренса). Этот фактор выделяют из лимфоцитов сенсибилизированного антигеном организма. При введении его в несенсибилизированный организм появляются лимфоциты, способные специфически реагировать с антигеном. Фактор переноса (Лоуренса) может найти широкое применение при лечении иммунодефицитных заболеваний. 3. Группа В – лимфокины, влияющие на гранулоциты: хемотаксический фактор, факторы ингибиции. Хемотаксический фактор вызывает, а фактор ингибиции подавляет эмиграцию лейкоцитов, что, как и при МИФ, может способствовать накоплению лейкоцитов в очаге реакции. 4. Группа Г – лимфокины, влияющие на клеточные культуры: интерферон, ингибирующий синтез нуклеиновых кислот и защищающий клетку от вирусных инфекций; фактор, ингибирующий пролиферацию клеток культуры ткани и др. 5. Группа Д -лимфокины, действующие в целостном организме: фактор, вызывающий кожную реакцию и способствующий повышению проницаемости сосудов, развитию отека, выхождению лейкоцитов в Ткань. Под действием лимфокинов в месте расположения антигена на протяжении нескольких часов накапливаются лейкоциты – макрофагоциты, лимфоциты, гранулоциты, изменяется проницаемость сосудов и развивается воспалительный процесс. В иммунокомпетентной ткани (лимфатические узлы, селезенка и др.) наблюдается бласттрансформация, активация синтеза антител и образования Т-лимфоцитов. Из факторов, вырабатываемых лимфоцитами и другими лейкоцитами, выделяют группу интерлейкинов 1–6. В организме существуют механизмы дезактивации биологически активных веществ и защиты органов-мишеней от их действия. 1. Остановка секреции БАВ: циклическая АМФ тормозит дегрануляцию тканевых базофилов; кортизон ингибирует активацию лизосом и образование лизосомальных ферментов. 2. Ингибирование БАВ: ингибирование всех протеолитических ферментов крови – трипсина, фибринолизина, калликреина; ингибирование комплемента. ?2-Макроглобулин (?-М) – ингибитор протеолитических ферментов лизосом лейкоцитов и кининовой системы; ?1-антитрипсин – ингибитор трипсина и хемотрипсина; антитромбин III и ?2-антиплазмин ингибируют протеолитические ферменты крови, тормозя системы коагуляции, фибринолиза и комплемента. Гистамин через рецепторы Н2 тормозит активность Т-киллеров, секрецию лимфоцитами лимфокинов. Имеются ингибиторы продукции эйкозаноидов – липомодулин ингибирует фосфолипазу А, освобождающую арахидоновую кислоту из липидов мембран, ингибитором широкого спектра действия является гепарин. 3. Разрушение БАВ. Имеются системы разрушения всех БАВ. Эту функцию выполняют ферменты соответствующей специфичности: гистаминаза, карбоксипептидазы и протеазы, холинэстеразы; ферменты разрушения всех эйкозаноидов, например арилсульфатазы А и Б, разрушают по тиоэфирной связи лейкотриен Д, – медленно реагирующую субстанцию МРС-А; супероксиддисмутаза (внутриклеточный фермент), церулоплазмин (в крови и межклеточной жидкости) инактивируют супероксидный анион О2•, являющийся опасным окислителем. Особое место в системах ингибирования и разрушения БАВ занимают эозинофилы, выделяющие гистаминазу, арилсульфатазу (и другие системы инактивации эйкозаноидов), особый "большой белок эозинофилов", с помощью которого они инактивируют самые разнообразные вещества. 4. Защита клеток-мишеней от действия БАВ с помощью контррегуляторных гормонов-антагонистов БАВ (адреналина, кортизола) или путем изменения функционального состояния клеток (наркоз). 5. Дезактивация и предупреждение действия БАВ, образующихся в биохимической стадии аллергических реакций замедленного типа с помощью контррегуляторных субпопуляций хелперов и супрессоров, а также лимфокинов. Существование механизмов дезактивации БАВ показывает, что аллергическая реакция в организме развивается тогда, когда выработка БАВ под действием комплексов антиген-антитело превышает возможности систем дезактивации БАВ и зашиты клеток или когда антитела и Т-киллеры непосредственно повреждают клетку. Если биологически активных веществ вырабатывается больше, чем может быть дезактивировано собственными системами организма, наблюдается тенденция к лавинообразному нарастанию аллергического процесса и развитию шока. Это связано со способностью одних БАВ активировать образование других без участия комплекса антиген-антитело. Этим, по-видимому, можно объяснить развитие тяжелых аллергических реакций на сравнительно малые разрешающие дозы антигена. Интенсивность выработки БАВ зависит от количества образующихся комплексов антиген-антитело. Возможность развития аллергической реакции после введения чрезвычайно малых сенсибилизирующих доз антигена объясняется тем, что на одну молекулу антигена вырабатывается около 100 000 молекул антител. Таким образом, в сенсибилизированном организме имеется достаточное количество антител для реакции со сравнительно большой разрешающей дозой антигена. Интенсивность образования БАВ зависит также от состояния и наследственно обусловленных возможностей систем, вырабатывающих БАВ. Эти системы по функциональным возможностям, а иногда и качественно отличаются в разных организмах. Следовательно, у двух индивидуумов с одинаковой характеристикой иммунной стадии выраженность аллергической реакции в биохимической стадии может быть различной. Патофизиологическая стадия или стадия функциональных и структурных нарушений. Структурные и функциональные нарушения в органах при аллергии могут развиваться в результате прямого повреждения клеток лимфоцитами-киллерами и гуморальными антителами; в результате действия биологически активных веществ, индуцированных комплексом антиген-антитело; вторично как реакция на первичные аллергические изменения в каком-либо другом органе. Нарушения, различные по форме и степени тяжести, вызванные комплексом антиген-антитело, в системах организма проявляются по-разному. Система кровообращения. При аллергии может наблюдаться изменение работы сердца, понижение артериального давления, резкое нарушение проницаемости сосудов. Возможно развитие внезапной асистолии, которую в эксперименте удается вызвать введением брадикинина. Снижение артериального давления обусловлено в основном действием брадикинина и ацетилхолина. Гистамин, серотонин и некоторые простагландины также снижают артериальное давление. Биогенные амины и брадикинин повышают проницаемость сосудов так, что при аллергии во многих случаях развивается отек. Наряду с расширением сосудов в некоторых органах наблюдается их спазм. Так, у кроликов аллергическая реакция проявляется в виде спазма сосудов легких. Дыхание. Кинины, серотонин и гистамин вызывают сокращение неисчерченной мышечной ткани бронхов. В сокращении бронхиальной мышцы особое значение имеет МРС-А. Спазм бронхов, а также отек слизистой дыхательных путей, гиперсекреция слизи приводят к нарушению вентиляции легких, кислородному голоданию. Система крови. При аллергии может активироваться свертывающая система крови посредством активации фактора Хагемана, противосвертывающая – вследствие освобождения гепарина, фибринолитическая – в результате превращения профибринолизина в фибринолизин. Суммарный эффект нарушения свертываемости крови неодинаков на разных уровнях кровеносного русла. При анафилактическом шоке кровь, полученная из аорты и крупных сосудов, имеет пониженную свертываемость, в то время как в капиллярных сосудах наблюдается тромбоз. Нервная система. Биологически активные амины и кинины в нормальных условиях являются медиаторами болевой чувствительности. Все они вызывают боль, жжение, зуд при воздействии в очень малых количествах, могут влиять и на другие нервные рецепторы в кровеносном русле и тканях. Механизмы формирования аллергических реакций. Кроме аллергенов в возникновении аллергических реакций играет роль состояние организма. В связи с этим различают два основных вида аллергии: аллергия у лиц исходно здоровых и у больных. Аллергия у исходно здоровых при нормальной выработке антител и БАВ вызывается избытком антигена. Механизм ее заключается в перенапряжении иммунной системы и систем выработки БАВ. Возможность развития аллергии у здоровых индивидуумов обусловлена, по-видимому, преобладанием суммарной мощности систем выработки БАВ под действием большого количества комплексов антиген-антитело над системами дезактивации. Эволюция обусловила формирование таких систем, которые способны реагировать выбросом БАВ на попадание в организм даже единичного антигена (возбудителя). Они распространены по всему организму (например, тканевые базофилы). Суммарная способность всех тканевых базофилов организма к выбросу биогенных аминов при одномоментной дегрануляции велика. В то же время естественный отбор обусловил реакцию систем дезактивации на небольшие дозы БАВ, вырабатываемые при попадании антигена в организм в естественных условиях. Этим и объясняется преобладание потенциальной мощности систем выработки БАВ над системами их дезактивации. Аллергия у больных или у лиц со скрытыми нарушениями может развиваться под действием обычных доз антигенов, от которого здоровые не заболевают. Сущность данного явления заключается в наследственных или приобретенных нарушениях механизмов каждой из 3 стадий аллергических реакций. В иммунной стадии могут иметь значение следующие обстоятельства: 1. облегченное проникновение антигена в организм, например, при повышенной проницаемости сосудов слизистой оболочки бронхов; 2. замедленное разрушение аллергена; 3. нарушение регуляции иммунных реакций со стороны Т-супрессоров, обусловливающее усиленную выработку антител, особенно усиление синтеза IgE; 4. срыв иммунной толерантности и выработка аутоантител; 5. недостаточность иммунных реакций против инфекционных антигенов, возникновение повторных инфекций или хронического инфекционного процесса, который сопровождается аллергией вследствие избыточного образования инфекционных антигенов. Подобная ситуация возникает, например, при иммунодефицитах Т-лимфоцитов и сохранившейся способности вырабатывать гуморальные антитела. Стимуляция иммунокомпетентной ткани в этом случае ведет к ликвидации инфекционного процесса и одновременно к прекращению аллергической реакции. В биохимической стадии аллергических реакций может наблюдаться нарушение образования и разрушения БАВ, что облегчает развитие аллергии. Нарушение образования и активации БАВ выражается увеличением образования БАВ; усилением освобождения БАВ, например, при повышении дегрануляции тканевых базофилов; усилением активации БАВ. Нарушение систем дезактивации и ингибирования БАВ наблюдается при недостаточной выработке ингибиторов БАВ, например, при отеке Квинке, развивающемся при наследственном дефиците ингибитора калликреина и комплемента; при недостатке ферментов, разрушающих БАВ, при нарушении функций органов, дезактивирующих БАВ. В стадии функциональных и структурных нарушений развитие аллергических реакций облегчается у лиц с недостаточной выработкой гормонов и веществ, контррегуляторных по отношению к флогогенным (вызывающим воспалительную реакцию) БАВ – катехоламинов, гликокортикоидов, кортикотропина, а также у лиц с повышенной чувствительностью клеток-мишеней к действию БАВ. Аллергические реакции немедленного типа Анафилаксия. Портье и Рише в 1902 г. открыли явление анафилаксии – состояние пониженной устойчивости к действию антигена, которое наступает в результате иммунизации. Анафилаксия является эффектом, противоположным профилаксии, т. е. защитному действию иммунизации. Анафилактическая реакция может быть генерализованной (анафилактический шок) и местной (феномен Овери). Анафилактический шок в классическом эксперименте воспроизводится у морских свинок, сенсибилизированных лошадиной сывороткой. Минимальная сенсибилизирующая доза сыворотки равна 10–5 мл (0,07 мкг белка), минимальная разрешающая доза примерно в 10 раз больше. Через 5 – 10 дней после введения сенсибилизирующей дозы в ответ на разрешающее внутривенное введение антигена может развиваться анафилактический шок. Максимальная реакция наблюдается через 2 нед после сенсибилизирующей инъекции. Механизм анафилактического шока (I тип аллергической реакции по Кумбсу и Джеллу) (см. выше) заключается в том, что после введения сенсибилизирующей дозы антигена происходит выработка и распространение антител, в Частности IgE и IgG, по всему организму. Антитела сорбируются на клетках органов и тканей, в первую очередь на тканевых базофилах. При введение разрешающей дозы антиген попадает в кровоток, а оттуда в ткани различных органов, реагируя с гуморальными антителами и лимфоцитами. Поскольку иммуноглобулины сорбированы на тканевых базофилах, базофильных гранулоцитах и других клетках, начинается массивная дегрануляция их, выброс гистамина, серотонина, активация других биологически активных веществ. Течение анафилактического шока у разных видов животных различно. Это связано прежде всего с тем, какой жизненно важный орган у данного вида поражается больше других, т. е. является "шоковым" (у собак, например, происходит спазм сфинктеров печеночных вен и застой крови в печени). Наблюдается резкое снижение артериального давления. У кроликов ведущим звеном в патогенезе шока является спазм легочных артерий и связанное с ним резкое расширение правой половины сердца. Картина анафилактического шока у человека весьма сходна с проявлениями анафилаксии у морской свинки – происходит спазм бронхиол, нарушение вентиляции легких, снижается артериальное давление, температура тела, нарушается свертываемость крови. Концепция "аллергического прорыва". Согласно концепции "аллергического прорыва" [Кац Д., 1989] аллергические реакции анафилактического типа развиваются в результате срыва тормозящего механизма, который ингибирует синтез IgE в здоровом организме. В эксперименте на грызунах этот срыв торможения синтеза IgE и превращение плохих продуцентов IgE в высокореактивные получен: при удалении вилочковой железы; при введении циклофосфамида (иммунодепрессант); при низких дозах облучения рентгеновскими лучами; с помощью антисыворотки против Т-супрессоров. Механизмы "аллергического прорыва". Основой "аллергического прорыва", выражающегося в возникновении или усилении аллергических заболеваний анафилактического типа, является увеличение образования IgE. Увеличение продукции IgE происходит в результате нарушения регуляции их синтеза. Открыты 3 группы механизмов регуляции выработки IgE. Регуляторные отношения существуют между лимфоцитами внутри групп Т-лимфоцитов (Т.-Т), В-лимфоцитов (В-В), а также между этими группами (Т-В): 1. Имеются многозвеньевые регуляторные отношения, образующие своеобразные сетевые механизмы регуляции. Обнаружены 2 сетевых механизма, тормозящих синтез IgE и, следовательно, аллергию анафилактического типа: один из этих механизмов функционирует между В-лимфоцитами и в конечном итоге приводит к выработке специальной субпопуляции В-лимфоцитов ингибитора синтеза IgE, получившего название супрессорный фактор аллергии (СФА). Другой механизм приводит к выработке СФА субпопуляцией Т-лимфоцитов, кроме того, между этими субпопуляциями Т- и В-лимфоцитов существуют своеобразные кооперативные взаимоотношения по выработке СФА. Открыты также два механизма, снимающих ограничения синтеза IgE и таким образом усиливающих аллергию анафилактического типа. Один из этих механизмов по линии В-Т-В приводит к выработке IgE – индуцируемого регуляторного ингибитора ЕИР , тормозящего синтез субпопуляцией В-лимфоцитов супрессорного фактора аллергии (СФА). Другой из сетевых механизмов осуществляется по линии Т-Т и приводит к синтезу регуляторного медиатора, получившего название усиливающего фактора аллергии (УФА), который повышает продукцию IgE, блокируя субпопуляции Т-лимфоцитов, вырабатывающую супрессорный фактор аллергии СФА. 2. Механизмы прямого действия Т-клеток на В-клетки. Обнаружена выработка определенными субпопуляциями Т-лимфоцитов пептидов, которые являются факторами связывания IgE. Этими пептидами Т-лимфоциты в плазматических клетках – продуцентах IgE регулируют как синтез IgE, так и секрецию иммуноглобулинов Е. 3. Регуляция выработки иммуноглобулинов Е посредством гликозилирования вырабатываемых Т-клетками факторов связывания IgE: малогликозилированные факторы связывания IgE ингибируют продукцию IgE; высокогликозилированные усиливают продукцию IgE. Бронхиальная астма. При этом заболевании в ответ на действие аллергена развиваются спазм и отек слизистой оболочки бронхиол, гиперсекреция слизи, которая скапливается в бронхах. Нарушаются вентиляция легких и газообмен, возникает тяжелая одышка. Примерно в 50% случаев бронхиальную астму вызывает компонент комнатной пыли, представляющий собой углевод – продукт естественного или бактериального распада целлюлозы из хлопка. Этот аллерген отсутствует в уличной пыли и пыли пустующих зданий, но обнаруживается в пыли жилых помещений. Оказалось также, что у 85% детей, больных бронхиальной астмой, аллерген возникал из клеща домашней пыли (Dermatophagoides). В остальных случаях бронхиальную астму вызывают другие аллергены, содержащиеся в воздухе (пыльца растений, слущенный эпидермис, шерсть животных), вещества, попадающие в организм парентерально, а также энтерально, в том числе лекарственные препараты – ацетилсалициловая кислота, антипирин, морфин и др. В иммунной стадии бронхиальной астмы большое значение имеют IgE (у болеющих бронхиальной астмой увеличена выработка антител этого класса). Антитела обнаружены в бронхиолах, где могут реагировать с вдыхаемым аллергеном. В биохимической стадии бронхиальной астмы важную роль играют ацетилхолин, МРС-А, гистамин, ПГФ2, дефицит ПГЕ и другие биологически активные соединения. Наряду с МРС-А, которая является лейкотриеном Д, длительный спазм бронхиальных мышц вызывает также фактор активации тромбоцитов (ФАТ). Под влиянием комплекса БАВ происходят спазм бронхиол, накопление вязкой слизи в их просвете и отек слизистой оболочки, что приводит к сужению и даже перекрытию просвета бронхиол. Имеет значение также снижение выработки адреналина и кортизола – гормонов, контррегуляторных по отношению к ацетилхолину и гистамину. Поллиноз Поллиноз (от англ. pollen – пыльца) – аллергическое заболевание, вызываемое пыльцой или эфирными маслами растений и характеризующееся острыми воспалительными изменениями в слизистых оболочках, главным образом дыхательных путей и глаз: сенная лихорадка, весенний катар, пыльцевая ринопатия, пыльцевая бронхиальная астма. Сывороточная болезнь. Под этим названием Пирке и Шик в 1905 г. описали патологические явления, возникающие иногда у больных после парентерального введения с лечебной целью чужеродной сыворотки. Заболевание может возникнуть не только после повторного введения сыворотки, но и после первичного однократного ее введения. Это бывает при введении большого количества сыворотки, белки которой сохраняются в тканях до появления антител к ней. Идиосинкразия (От греч. idios – собственный, свой + synkrasis – смешение). Под идиосинкразией понимают особую чувствительность некоторых людей к отдельным пищевым веществам или лекарственным препаратам. Считали, что в отличие от анафилаксии идиосинкразия может быть вызвана веществами неантигенной природы, но в настоящее время такие случаи относят к парааллергии. Аллергические реакции замедленного типа Аллергические реакции замедленного типа опосредуются не гуморальными антителами, а клетками, в первую очередь Т-лимфоцитами – субпопуляциями киллеров, и медиаторами гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ). Эти реакции не удается воспроизвести при пассивной иммунизации сывороткой, но они развиваются при пересадке жизнеспособных лимфоцитов или ткани лимфатических узлов, селезенки, а также с помощью фактора переноса (Лоуренса). Клеточные реакции замедленного типа, осуществляются в организме, по мнению Бернета, прежде всего для иммунного "надзора" за антигенным составом организма и элиминации мутантных клонов соматических клеток собственного организма. Поэтому такие реакции наблюдаются при аутоаллергических заболеваниях, отторжении гомотрансплантатов. Большое значение аллергические реакции замедленного типа имеют при инфекционной аллергии. Классическим примером гиперчувствительности замедленного типа является туберкулиновая реакция. В месте введения туберкулина признаки реакции появляются только через несколько часов. Максимум выраженности реакция достигает через 48 – 72 ч. Развивается воспаление, сопровождающееся инфильтрацией ткани лейкоцитами, отеком и гиперемией. Возможен некроз тканей. Аллергические реакции замедленного типа наблюдаются также при сифилисе, грибковых, паразитарных заболеваниях, вирусных инфекциях. Реакции замедленного типа могут быть вызваны химическими веществами. Если контакт с химикатом происходит через кожу, развивается контактный дерматит. Контактный дерматит наблюдается при действии веществ, содержащихся в красках, мылах, смолах деревьев, лаках, резине, металлах, а также в злаках, сорняках, семенах хлопчатника и других растениях: Иммунные реакции против трансплантата. Отторжение трансплантата происходит вследствие антигенного отличия пересаживаемой ткани от того комплекса антигенов, к которому в организме реципиента сформировалась толерантность. Антигенные различия у двух неинбредных индивидуумов одного вида могут существовать по тысячам антигенов одновременно. Однако не все они имеют одинаковую силу (иммуногенность). Наиболее сильные трансплантационные антигены кодируются в локусе 6-й хромосомы у человека и представляют собою антигены главной системы гистосовместимости. Патогенез отторжения трансплантата соответствует общим закономерностям патогенеза аллергических реакций смешанного типа. Преобладающее значение имеет клеточная реакция замедленного типа посредством Т-лимфоцитов. Гуморальные антитела действуют по цитотоксическому типу аллергических реакций (по классификации Кумбса и Джелла). При пересадке облученному животному аллогенного костного мозга Т-и В-лимфоциты донора в организме облученного реципиента развивают иммунную реакцию против его тканей. Эту реакцию называют реакцией "трансплантат против хозяина". Аутоаллергические заболевания Аутоаллергические (аутоиммунные) заболевания развиваются в результате выработки антител, которые могут взаимодействовать с антигенами собственного организма. Это может происходить при демаскировании антигенов, при снятии толерантности и при соматических мутациях. Демаскирование антигенов наблюдается в высокодиф-ференцированных органах при нарушении гистогематических барьеров (в головном мозге, хрусталике, яичке, щитовидной железе и др.). В этих органах имеются вещества, которые являются аутоантигенами, поскольку в период формирования иммунной толерантности и в последующем они были изолированы от иммунной ткани гистогематическими барьерами. При нарушении барьеров происходят демаскирование этих аутоантигенов и выработка против них аутоантител. Демаскирование аутоантигенов, скрытых внутри биологических макромолекул, отмечается в органах, в которых специализированные барьеры отсутствуют. Под действием физических, химических и биологических факторов возможно обнаружение потенциально аутоантигенных детерминант и возникновение аутоаллергической реакции. Снятие иммунной толерантности к нормальным компонентам тканей возможно, например к гаптенам своего организма, при замене носителя гаптенов. Известно, что к большому числу антигенов своего организма В-лимфоциты не толерантны. Объясняется это различиями в условиях формирования иммунной толерантности у Т- и В-лимфоцитов. Однако в норме В-лимфоциты не вырабатывают аутоантитела к компонентам собственного организма, так как к ним толерантны Т-лимфоциты. При встрече с этими антигенами Т-лимфоциты не вступают в кооперацию с В-лимфоцитами, без чего нетолерантные В-лимфоциты не вовлекаются в иммунный ответ. Если в организм попадают макромолекулярные антигены, к которым присоединяются собственные, то Т-лимфоциты начинают реагировать на антигенные носители и кооперироваться с В-лимфоцитами, а последние в свою очередь начинают реагировать на гаптены своего организма, вошедшие в антигенный комплекс с чужеродным носителем. По-видимому, по такому механизму микроорганизмы и макромолекулярные вещества, выполняющие в организме функции носителей гаптенов, способны индуцировать аутоиммунные заболевания. Ко многим веществам в организме поддерживается иммунная толерантность, в основе которой лежит активация антигенами Т-супрессоров. Неблагоприятные влияния на организм, а также наследственные нарушения могут вызвать снижение функции Т-супрессоров и развитие иммунного ответа против нормального компонента организма. Снятие иммунной толерантности возможно при иммунизации близкородственными антигенами. Этот феномен может развиться за счет микрогетерогенности клона иммуноцитов и отмены активности супрессоров. Соматические мутации в различных органах могут привести к появлению клеток, обладающих антигенными свойствами по отношению к своему организму. В большинстве случаев это завершается быстрой элиминацией мутировавшего клона соматических клеток. Мутация иммуноцитов может стать причиной аутоиммунных заболеваний в связи с тем, что приводит к появлению "запретных" клонов, воспринимающих нормальные компоненты организма в качестве антигенов. Появление запретных клонов может происходить и другим путем. Поскольку в нормальном организме у В-лимфоцитов не формируется иммунная толерантность к антигенам своего организма, то мутации первично могут приводить к отмене функции супрессоров или появлению запретного клона хелперов. В результате нетолерантные В-лимфоциты начинают реагировать на нормальные компоненты тканей своего организма. К аутоиммунным заболеваниям, возникающим по этому типу, относят ревматоидный артрит, системную красную волчанку, аутоиммунную гемолитическую анемию и лейкопению. При ревматоидном артрите наблюдается выработка антител к собственному гамма-глобулину крови. В патогенезе системной красной волчанки ведущее значение имеют противоядерные аутоантитела, реагирующие с компонентами ядер клеток крови и тканей. Установлено существование еще двух механизмов аутоиммунных заболеваний: 1. недостаточность антиидиотипических антител; 2. срыв распознавания "своего" посредством рецепторов, в качестве которых Т-лимфоциты используют антигены главного комплекса гистосовместимости МНС. Лауреат Нобелевской премии Ерне предсказал, что детерминанта антитела, реагирующая только с данным антигеном, имеет уникальное строение и сама является своеобразным антигеном – идиотипом (от греч, idios – своеобразный). Существование антиидиотипических антител было установлено экспериментально. Возникло предположение, что аутоиммунный процесс может развиться из-за недостаточной активности клона, вырабатывающего антиидиотипические антитела к каким-либо аутоантителам. Данное предположение экспериментально подтверждено при аутоиммунном адъювантном артрите (адъювант – смесь неорганического масла, ланолина и микробов), вызываемом находящимися в адъюванте туберкулезными микобактериями, обладающими двумя антигенами, имеющими общность с антигенами протеогликанов хрящей суставов. Введение животным, больным адъювантным артритом, клонов иммуноцитов, н"есущих антиидиотипические антитела к противохрящевым антителам, предупреждает или обрывает заболевание (А. Г. Коэн). То обстоятельство, что антигены главного комплекса гистосовместимости используются Т-лимфоцитами в качестве рецепторов иммунного распознавания, создает возможность ошибки распознавания на основе различной экспрессии антигенов этой системы в клеточных мембранах и, особенно, на основе нарушения селекции клонов иммуноцитов по этим антигенам, которое у Т-лимфоцитов обязательно происходит в вилочковой железе. Эти механизмы аутоиммунной патологии имеют место при аутоиммунных антигенассоциированных заболеваниях. В частности, при инсулинзависимом диабете, когда Т-лимфоциты собственного организма убивают р-клетки островков поджелудочной железы, установлена явная связь с наследованием антигенов группы HLA-DR. Раскрыт механизм аутоиммунного поражения при инфекции нецитопатогенными вирусами, которыми у мышей является вирус хориоменингита и вирус гепатита В у человека. Эти вирусы не вызывают гибели инфицированных клеток, но антигены вирусов экспрессируются зараженными клетками в составе антигенов МНС в своих мембранах, где в ассоциированном виде распознаются Т-лимфоцитами, которые разрушают инфицированные клетки, вызывая тяжелое, иногда смертельное заболевание. Блокада активности Т-лимфоцитов при этих заболеваниях улучшает состояние заболевших, но они становятся вирусоносителями. Аутоиммунная патология чаще наблюдается у женщин. Это связано, как полагают, с размещением генов, отвечающих за формирование иммунокомпетентной ткани, в Х-хромосоме. Поскольку у женщин две Х-хромосомы, то и мутации этих генов могут встречаться чаще, чем у мужчин. Парааллергия. Гетероаллергия Ранее под парааллергией понимали аллергическое состояние, вызванное одним аллергеном в отношении к другому. Практически в таком же значении применяли и понятие "гетероаллергия" как реакцию аллергического типа в организме, сенсибилизированном одними веществами, на разрешающее введение других веществ, чаще микроорганизмов или их токсинов. Установление того факта, что аллергические реакции обязательно начинаются с иммунной стадии, дало возможность А. Д. Адо выделить аллергические реакции истинные и ложные. Истинные аллергические реакции вызываются иммунными механизмами и взаимодействием антигенов с антителами. В механизме ложных аллергических реакций отсутствует реакция аллергена с антителами. Таким образом, по современным представлениям, парааллергия и гетероаллергия – это группа реакций, по проявлениям и способам воспроизведения сходная с аллергией, но отличающаяся отсутствием иммунной стадии и реакции антиген-антитело. Сходство парааллергических и гетероаллергических реакций с аллергией объясняется тем, что вещества и воздействия, вызывающие парааллергию, оказывают непосредственное токсическое влияние на клетки тканей и способны усиливать, минуя взаимодействие с антителами, выработку биологически активных веществ, которые активируются при аллергии и обусловливают ее клинические проявления. Поэтому парааллергию способны вызывать либераторы гистамина (вещества, освобождающие гистамин из клеток), под прямым действием которых происходит дегрануляция тканевых базофилов, микроорганизмы и их токсины, крупномолекулярные коллоиды и др. Возможно, парааллергией следует называть ложные аллергические реакции, вызываемые одним и тем же веществом, а гетероаллергией – реакции организма, подготовленного одним веществом, на провоцирующее введение другого. От парааллергии и гетероаллергии следует отличать перекрестные аллергические реакции, которые развиваются в организме, иммунизированном одним видом микроорганизмов, в ответ на введение других видов, имеющих антигены, аналогичные первому виду. Парааллергические реакции бывают местные и общие. К местным относится феномен Шварцмана, к общим – феномен Санарелли. Феномен Шварцмана вызывают введением в кожу животного фильтрата культуры брюшного тифа. Через сутки фильтрат инъецируют внутривенно и на месте первичного введения наблюдают геморрагически-некротическое воспаление. В основе этого эффекта лежит суммация токсического действия эндотоксина возбудителя брюшного тифа. Феномен Санарелли воспроизводится внутривенным введением эндотоксина холерных вибрионов в нелетальной дозе, а через сутки – фильтрата культуры кишечной палочки. Развивается тяжелая общая реакция по типу шока. П. Ф. Здродовский показал, что аналогичный феномен воспроизводится и при использовании эндотоксинов других микроорганизмов. Феномен Санарелли сходен по механизму феномену Шварцмана. Обе эти реакции имеют важное значение в механизме развития инфекционных заболеваний. Предупреждение аллергии. Гипосенсибилизация Предупредить развитие аллергических заболеваний можно путем изоляции организма от потенциального антигена, воспроизведением специфической иммунной толерантности или иммунодепрессивных состояний. Иммунная толерантность вызывается введением новорожденному или эмбриону установленного антигена. Ее воспроизведение представляет интерес для трансплантации органов, а также для предупреждения реализации наследственной способности к аллергическим реакциям на какой-нибудь антиген. У взрослых специфическую иммунную толерантность можно обеспечить введением в очень больших дозах растворимого антигена (паралич Фелтона). Иммунодепрессивные состояния можно вызвать, подавляя способность к выработке антител ко многим антигенам. Угнетения выработки антител можно добиться тремя способами: облучением, применением иммунодепрессантов, тормозящих клеточное деление и белковый синтез, и специфических антилимфоцитарных антител (АЛС). Если сенсибилизация уже произошла или если аллергическое заболевание начало развиваться, возможны следующие воздействия: 1. Подавление выработки антител указанными выше способами. 2. Специфическая гипосенсибилизация – снижение чувствительности организма к аллергену путем введения больному в малых дозах того аллергена, к которому имеется повышенная чувствительность. Наилучшие результаты такой специфической иммунотерапии отмечаются при лечении аллергических заболеваний реагинового типа (поллиноз, атопическая бронхиальная астма, крапивница и др.). Гипосенсибилизацию по Безредке применяют при введении чужеродных лечебных сывороток. Механизм гипосенсибилизации заключается в подборе малой дозы антигена для повторного введения, так что вырабатываемые БАВ дезактивизируются самим организмом и антитела будут связаны антигеном без аллергии. При атонических заболеваниях его связывают с образованием блокирующих антител, которые соединяются с поступающим в организм аллергеном и тем самым предупреждают его контакт с IgE. 3. Блокирование выделения и инактивация биологически активных соединений. С этой целью вводят препараты, увеличивающие содержание цАМФ в тучных клетках, ингибиторы протеолитических ферментов, вещества, связывающие гистамин, серотонин и другие БАВ, применяют противовоспалительные средства. 4. Защита клеток от действия биологически активных веществ (антигистаминные препараты блокируют Н1-гистаминные рецепторы), а также коррекция функциональных нарушений в органах и системах (наркоз способствует защите нервной системы, введение спазмолитических средств уменьшает степень сужения бронхиол и других органов). Аллергия и наследственность. Наследуются структура и основные свойства иммуноцитов и систем выработки и дезактивации биологически активных веществ. Поэтому передается по наследству предрасположение к аллергии и парааллергии. Однако для возникновения аллергического заболевания требуется воздействие аллергеном, без которого наследственное предрасположение не реализуется. Аллергия и воспаление. Комплекс антиген-антитело является флогогенным агентом наряду с другими причинами воспаления. Когда антитела или клетки-киллеры взаимодействуют непосредственно с антигенами клеток организма, например при цитотоксических реакциях или аллергических реакциях замедленного типа, комплекс антиген-антитело выступает в роли фактора, вызывающего первичную альтерацию, с которой начинается воспаление. Если же образование комплекса антиген-антитело не приводит к прямому повреждению клетки, то и в этом случае стимулируется биохимическая стадия аллергических реакций, образуются те же биологически активные вещества, которые являются медиаторами воспаления и вызывают вторичную альтерацию (см. раздел XII – "Воспаление"). Комплекс антиген-антитело относится, таким образом, к числу факторов (гипоксия, продукты первичной альтерации тканей, либераторы гистамина), которые могут при определенных условиях вызвать местную или генерализованную выработку биологически активных соединений – медиаторов воспаления и шока. В связи с этим аллергия является таким вариантом воспаления и шока, который в отличие от других воспалительных и шоковых состояний вызывается комплексом антиген- антитело, выступающим в качестве флогогенного и шокогенного агента. С эволюционной точки зрения формирование систем, объединивших иммунные механизмы и механизмы воспаления (тканевой базофил, IgE, комплемент, фактор Хагемана и др.), приводит к следующему. 1. Благодаря высокой специфичности и чувствительности иммунных реакций резко повышается чувствительность тканей к появлению антигенных флогогенных агентов, что имеет значение в первую очередь в отношении микроорганизмов. Иммунный организм может отреагировать выработкой биологически активных веществ на внедрение единичных возбудителей инфекции до того, как они начнут вызывать первичную альтерацию. 2. Комплемент, протеолитические ферменты, лизосомальные факторы значительно усиливают повреждающее воздействие антител на микроорганизмы. Обработка брюшнотифозных бактерий преципитирующими антителами может не привести к их гибели, а введение преципитированных бактерий в здоровый организм вызывает заражение. В то же время добавление комплемента к взвеси бактерий и антител приводит к их лизису и гибели. Аллергия и иммунитет. В основе иммунитета (как невосприимчивости к инфекционным заболеваниям), по мнению И. И. Мечникова, лежит функция иммунной системы. Высшая степень иммунитета в нормальных условиях заключается в том, что повторное попадание возбудителя в иммунный организм не вызывает заболевания и протекает без клинических проявлений, заканчиваясь подавлением и разрушением микроорганизмов. Следует отметить, что в естественных условиях заражения в организм попадает небольшая масса инфекционного антигена, которая тем не менее может обладать большой вирулентностью в неиммунном организме. Если же вводить инфекционный антиген в дозах, близких к разрешающим, вызывающим аллергические реакции, то вместо создания иммунитета можно вызвать инфекционную аллергию. Следовательно, аллергия включает в себя как частный случай инфекционную аллергию, которая подчиняется общим закономерностям аллергических реакций. Определить, приведет ли развитие процесса к созданию иммунитета или аллергии, можно в двух узловых моментах взаимодействия механизмов иммунной реактивности и воспаления (рис. 7.5). 1. Если выработка биологически активных веществ, индуцируемая иммунными реакциями, будет преобладать над мощностью систем дезактивации и ингибирования, то избыток БАВ вызовет развитие вторичной альтерации, что проявится аллергией. Последняя по этому механизму развивается, например, при введении в иммунизированный организм разрешающей дозы антигена, т. е. дозы, достаточно большой, чтобы вызвать проявление аллергической реакции. Если же доза антигена такова, что образованное количество БАВ будет инактивировано системами ингибирования и разрушения их, и вторичная альтерация либо другие нарушения не разовьются – будет наблюдаться классическое состояние иммунитета в результате иммунной реакции. 2. Аллергическая реакция развивается также в случае, если антитела либо иммунные клетки прямо повреждают компоненты тканей и вызывают первичную альтерацию. Такая ситуация наблюдается при аутоиммунных заболеваниях. |