Фармакопея 12 - 1 часть. Научный центр экспертизы средств медицинского применения
 Скачать 3.93 Mb.
|
|
МАТЕРИАЛЫ МИШЕНЕЙ Изотопный состав и чистота материала мишени определяют относительное содержание нужного радионуклида и радионуклидных примесей. Использование изотопнообогащенных материалов мишеней, в которых содержание требуемого нуклида мишени искусственно увеличено, может увеличить выход реакции и чистоту нужного радионуклида. Химическая форма, чистота, физическое состояние и химические побочные продукты, так же как условия облучения и прямое физическое и химическое окружение, определяют химическое состояние и химическую чистоту получаемого радионуклида. При производстве радионуклидов, а особенно короткоживущих радионуклидов, не всегда возможно определить все эти критерии качества перед дальнейшим получением радионуклида и производством радиофармацевтических препаратов. Поэтому каждая партия материала мишени должна быть протестирована в пробных производственных циклах перед их использованием в рутинном производстве радионуклида и приготовлении радиофармацевтического препарата. Это необходимо проводить для подтверждения того, что в результате процесса производства в описанных условиях будет получен радионуклид в необходимых количествах и нужного качества. Для облучения потоком частиц материал мишени находится в контейнере (ампуле) в газообразном, жидком или твердом состоянии. При облучении нейтронами материал мишени обычно находится в кварцевой ампуле или в контейнерах из алюминия или титана высокой чистоты. Необходимо убедиться в том, что в процессе облучения (температура, давление, время) не происходит взаимодействия между контейнером и его содержимым. При облучении заряженными частицами держатель материала мишени обычно сделан из алюминия или другого подходящего металла с входом-выходом, окружающей охлаждающей системой и, как правило, с окном из тонкой металлической фольги. Вид и толщина окна мишени могут влиять на выход ядерной реакции, а также на радионуклидную чистоту. Предшественники (исходные соединения) для синтеза Обычно эти предшественники не производятся в больших количествах. Некоторые предшественники синтезируют в радиофармацевтических лабораториях-производителях, другие - поставляются специальными производителями или лабораториями. Тесты на подлинность, химическую чистоту и анализы должны проводиться по аккредитованным методикам. При получении партии предшественника с данными анализа, указанными в сертификатах, приемлемые доказательства должны подтвердить надежность анализа поставщика (входной контроль) и, по крайней мере, должно быть проведено испытание на подлинность. Рекомендуется предварительное тестирование предшественников в пробном производственном цикле перед их использованием для производства радиофармацевтических препаратов и подтверждение, что в указанных условиях производства использование данного предшественника приводит к получению радиофармацевтического препарата в требуемых количествах и с заданным качеством. Приготовление дозированной формы конечного радиофармацевтического препарата в практической ядерной медицине обычно включает конкретную (лимитированную) активность на согласованную с потребителем дату поставки готового к использованию радиофармацевтического препарата, генераторов, наборов и радиоактивных предшественников. Все условия, которые могут влиять на качество продукта (например, радиохимическая чистота и стерильность), должны быть четко определены и должны включать допустимые значения для защиты от радиоактивности. Перечень основных разделов ФС и ФСП на радиофармацевтический препарат Препараты, поставляемые в клинические учреждения в готовой для использования форме: состав, описание, подлинность, рН, объемная активность, радионуклидные примеси, радиохимическая чистота (радиохимические примеси), химические примеси, компоненты, бактериальные эндотоксины или пирогенность <*>, стерильность, упаковка <*>, маркировка, транспортирование <*>, хранение <*>, срок годности, меры предосторожности. Препараты, приготавливаемые на месте применения: лиофилизат: состав, описание, растворимость, подлинность, прозрачность, цветность, рН, компоненты, бактериальные эндотоксины или пирогенность <*>, стерильность, упаковка <*>, маркировка, транспортирование <*>, хранение <*>, срок годности; препарат: состав, описание, рН, объемная активность, радиохимическая чистота (радиохимические примеси), хранение, срок годности, меры предосторожности. -------------------------------- <*> Вводятся в ФС при необходимости. Установление подлинности по радионуклиду Каждый радионуклид и ядерный изомер характеризуются своим периодом полураспада и специфическими, присущими только ему спектрами (энергий) ионизирующих излучений. К ним относятся спектры альфа-, бета-, гамма-излучения, конверсионных и Оже-электронов, тормозного излучения, характеристического рентгеновского излучения. Форму и количественные характеристики каждого спектра, а также значение Т1/2 используют для проверки подлинности радионуклида. Индивидуальными характеристиками радионуклидов могут служить также аппаратурные спектры, снимаемые в строго воспроизводимых условиях; их используют для определения подлинности радионуклидов в РФП во всех подходящих случаях. Подлинность радионуклида в препарате считают подтвержденной, если аппаратурный спектр ионизирующего излучения, снятый с источником, приготовленным из данного РФП, идентичен спектру, полученному с образцовым источником или источником, приготовленным из образцового раствора с тем же радионуклидом, и снятому в тех же условиях. Естественно, предполагается, что спектр должен быть скорректирован на вклад от радионуклидных примесей, если они имеются в РФП. Идентификацию радионуклидов проводят: - по спектру (гамма-, бета- и рентгеновское излучение); - по слою половинного ослабления (бета-излучение); - по периоду полураспада (любое излучение). Спектрометрия Жидкостные сцинтилляционные счетчики используют для получения спектра альфа- и бета-излучателей (смотри измерение активности). Гамма-спектрометр используют для идентификации радионуклидов по энергии и интенсивности гамма-квантов или рентгеновских лучей. Германиевый полупроводниковый детектор предпочтительно использовать для гамма- и рентгеновской спектрометрии. Сцинтилляционный детектор - NaI-T1 - также используют, но он имеет более низкое энергетическое разрешение. Гамма-детектор калибруют, используя стандартные источники, так как эффективность детектирования зависит от энергии гамма-квантов и рентгеновских лучей, а также от формы источника и расстояния между детектором и источником. Эффективность детектора может быть измерена с использованием калиброванного источника измеряемого радионуклида или (для обычной работы) по графику эффективность - энергия гамма-квантов и рентгеновских лучей, построенному с использованием нескольких калибровочных источников различных радионуклидов. Гамма и рентгеновский спектр радионуклида, который испускает гамма-кванты и/или рентгеновское излучение, уникален для этого нуклида и характеризуется энергиями и количеством фотонов с определенной энергией, испускаемой при переходе с одного энергетического уровня на другой. Это свойство используют при идентификации радионуклидов, присутствующих в источнике, и в определении их количества, что обеспечивает оценку наличия радионуклидной примеси путем детектирования других пиков, отличающихся от ожидаемых. Слой половинного ослабления Для идентификации чистых бета-излучателей рекомендуется определять граничные энергии бета-спектров или зависящие от них параметры. Например, идентификацию проводят с помощью кривых поглощения бета-излучения в алюминии по величине слоя половинного ослабления следующим образом: используя установку с торцовым счетчиком в строго определенных экспериментальных условиях, находят зависимость скорости счета от толщины слоя d алюминиевого поглотителя, помещаемого между источником и окном счетчика в непосредственной близости к счетчику. Толщину слоя поглотителя принято выражать массой, приходящейся на единицу поверхности поглощающего слоя, в мг/кв. см. Кривая поглощения, представляющая собой зависимость логарифма скорости счета log n от толщины d поглотителя, имеет прямолинейный участок. По нему a с помощью формулы (5) определяют величину слоя половинного ослабления d1/2 в мг/кв. см: log 2 a d1/2 = ------, (5) B где: В - коэффициент при d в формуле log n = C-Bd, определяющей a прямолинейный участок. Для определения подлинного значения d1/2 для данного радионуклида аналогичные измерения проводят с источником тех же размеров, формы и толщины и примерно той же активности, приготовленным из образцового раствора с этим радионуклидом. Период полураспада Для определения периода полураспада измеряют величину активности (или любой пропорциональной ей величины, например, скорости счета, площади участка спектра и т.д.) в зависимости от времени. Детектор выбирают в зависимости от вида излучения, испускаемого анализируемым нуклидом. Измерения проводят при строго фиксированном расположении источника относительно детектора излучения, при условии регулярного контроля стабильности показаний применяемой аппаратуры с помощью источника с долгоживущим радионуклидом. Длительность и число измерений определяют для каждого конкретного случая. Измерение активности Активность радионуклида в препарате (так же как и удельную, молярную и объемную активность) указывают на определенную дату, а для препаратов, содержащих радионуклид с периодом полураспада менее 10 сут., также и на определенный час. Для препаратов, содержащих радионуклид с периодом полураспада менее 1 сут., активность указывают с учетом минут. Абсолютное измерение активности определенного образца может быть выполнено, если известна схема распада радионуклида, но на практике требуется вносить много корректировок для получения точных результатов. Поэтому обычно проводят измерения с помощью первичного стандартного источника. Первичные стандартные источники не могут быть использованы для короткоживущих радионуклидов, например позитрон-излучателей. Измерительная аппаратура калибруется по доступным стандартам для каждого конкретного радионуклида. Стандарты, которые используют в лабораториях, тестируются компетентными органами. Для измерения активности бета- и бета/гамма-излучателей используют ионизационные камеры и счетчики Гейгера-Мюллера; сцинтилляционные и полупроводниковые счетчики или ионизационные камеры используют для измерения активности гамма-излучателей. Для детектирования и измерения активности альфа-излучателей требуются специальное оборудование и методы. Для корректного сравнения радиоактивных источников важно, чтобы образцы и стандарты были измерены в одних и тех же условиях. Активность бета-излучателей с низкой энергией может быть измерена с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика. Образец растворяют в растворе, содержащем одно или несколько (обычно два) органических флюоресцентных вещества (первичный и вторичный сцинтилляторы), превращающих часть энергии распада в фотоны света, которые детектируются фотоумножителем и конвертируются в электрические импульсы. При использовании жидкостных сцинтилляционных счетчиков сравнительные измерения корректируют с учетом эффектов светопоглощения. Прямые измерения выполняют, если это возможно, в одинаковых условиях (например, объем и вид растворов) для определяемого и стандартного источника. Все измерения активности должны быть скорректированы путем вычитания фоновой активности окружающей среды и ложных сигналов, испускаемых самим оборудованием. При измерении большой активности на некотором оборудовании необходимо провести коррекцию на потери от совпадений, возникающие из-за ограниченного времени разрешения детектора и связанного с ним электронного оборудования. Для регистрирующей системы с фиксированным мертвым временем тау, которое наступает после каждого счета, уравнение коррекции: A абс А = ------------, 1 - A тау абс где: А - истинная скорость счета в секунду; абс А - полученная скорость счета в секунду; тау - мертвое время, в секундах. На некоторых приборах эта корректировка выполняется автоматически. Корректировка из-за потерь от совпадений должна быть выполнена перед корректировкой на фоновое излучение. Если время индивидуального измерения t не пренебрежимо мало по m сравнению с периодом полураспада (T1/2), то должен быть принят во внимание распад во время измерения. После проведения корректировки показаний прибора (скорость счета, ионизационный ток и т.д.) на фон и, если необходимо, на потери из-за электронных эффектов, проводят коррекцию на распад за время измерения по уравнению: t-ln2 R ------ T1/2 R = ------------------, корр t-ln2 1 - exp(- ------) T1/2 где: R - показания прибора, скорректированные на начало корр индивидуального измерения; R - показание прибора перед корректировкой на распад, но уже после коррекции на фон и т.д. Результаты определения активности показывают различия, которые, главным образом, связаны с редким видом ядерного превращения. Для того чтобы компенсировать различия в количестве переходов в единицу времени, должно быть зарегистрировано достаточное количество импульсов. Так например, необходимо, по крайней мере, 10000 импульсов для получения относительного стандартного отклонения не более 1% (доверительный интервал: 1 сигма). Все результаты измерения радиоактивности приводят с указанием даты и, если необходимо, времени измерения. Это указание должно быть сделано с учетом часового пояса (GMT, СЕТ) (Среднее время по меридиану Гринвича, Центральное Европейское время). Радиоактивность на другое время рассчитывают по экспоненциальному уравнению или определяют по таблицам. Определение радионуклидной чистоты и радионуклидных примесей В большинстве случаев для определения радионуклидной чистоты и/или радионуклидных примесей радиофармацевтического препарата предварительно устанавливают подлинность каждого присутствующего радионуклида и измеряют их активность. Гамма-спектрометрию наиболее часто используют для определения радионуклидной чистоты. Это не совсем надежный метод, так как обычно нелегко детектировать альфа- и бета-излучатели, и при использовании детекторов NaI-T1 на пики, характерные для примесей, испускающих гамма-кванты, часто накладывается спектр основного радионуклида. Индивидуальные ФСП регламентируют требуемую радионуклидную чистоту (например, спектр гамма-квантов незначительно отличается от спектра стандартизованного препарата) и могут устанавливать пределы для специфических примесей радионуклидов (например, кобальт-60 в кобальте-57). Хотя эти требования необходимы, они сами по себе недостаточны для подтверждения того, что радионуклидная чистота препарата достаточна для использования этого препарата для пациентов. Производитель должен исследовать продукт детально на присутствие долгоживущих примесей через определенный период полураспада. Особенно это касается анализа препаратов, содержащих короткоживущий радионуклид. Если необходимо идентифицировать и/или дифференцировать два или более позитрон-излучающих радионуклида, таких как, например, примеси фтора-18 в препаратах азота-13, дополнительно к гамма-спектрометрии проводят определение периодов полураспада. Из-за различия периодов полураспада радионуклидов, присутствующих в радиофармацевтическом препарате, радионуклидная чистота меняется во времени. Радионуклидный анализ включает в себя следующие этапы: обнаружение радионуклидных примесей, их идентификацию (см. раздел "Установление подлинности по радионуклиду") и определение активности. Измерение активности идентифицированных примесей проводят аналогично тому, как описано в разделе "Измерение активности", с помощью подходящих радиометрических установок с бета- и гамма-счетчиками, спектрометров, установок для измерения активности методом совпадений и другой аппаратуры. Конкретные методики анализа на отдельные радионуклидные примеси приводят в соответствующих частных ФС или ФСП для тех случаев, когда анализ может быть выполнен в течение срока годности препарата. Активность обнаруженной примеси приводят в процентах по отношению к активности основного радионуклида в препарате на определенную дату. Радионуклидные примеси, активность которых составляет не более 0,01% от активности основного радионуклида в течение всего срока годности, в частных ФСП не приводят, кроме особых случаев, но указание о пределе суммарной примеси в фармакопейной статье обязательно. В тех случаях, когда примесь не обнаружена, должен быть указан нижний предел обнаружения примененным методом анализа. Контроль препарата на содержание радионуклидных примесей не выполняют, если: - имеется НД (ФС, ТУ, СТП) на радиоактивное исходное сырье, применяемое для получения препарата, и в этом документе указано содержание радионуклидных примесей; - анализ не может быть выполнен в течение срока годности препарата. Определение радиохимической чистоты и радиохимических примесей Определение радиохимической чистоты требует разделения различных химических соединений, содержащих радионуклид, и расчета процента активности, связанной с основной химической формой. Радиохимические примеси могут образовываться в результате: - производства радионуклида; - последующих химических операций; - неполного препаративного разделения; - химических изменений в результате хранения. Требование к радиохимической чистоте должно выполняться в течение всего периода хранения. Для определения радиохимической чистоты, в принципе, могут быть использованы любые методы аналитического разделения. Например, ФС (ФСП) на радиофармацевтические препараты могут включать бумажную, тонкослойную, газовую, высокоэффективную жидкостную хроматографию, электрофорез и др. методы. Технологическое описание этих аналитических методов приведено в соответствующих ОФС, или его приводят в частной ФСП. Кроме того, приводят меры предосторожности, связанные с использованием радиоактивности, и обеспечивающие радиационную безопасность выполнения определения. |