Фармакопея 12 - 1 часть. Научный центр экспертизы средств медицинского применения
 Скачать 3.93 Mb.
|
|
В тех же условиях измеряют поглощение испытуемого раствора. Содержание железа в препарате в процентах (X) вычисляют по формуле: C x 25 x 100 C x = ------------- = --------, a x 1000000 a x 400 где: C - концентрация железа в испытуемом растворе, определенная по калибровочному графику, в мкг/мл; a - навеска субстанции, в граммах. Содержание железа в препарате должно быть не более 0,0002%. Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 1 г (точная навеска) субстанции не должна превышать 0,1% и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001% в препарате). Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС "Остаточные органические растворители". Бактериальные эндотоксины. Не более 1,2 ЕЭ на 1 мг субстанции. Для проведения испытания готовят исходный раствор субстанции (концентрация 50 мг/мл), а затем разводят его не менее чем в 100 раз. Испытание проводят для субстанции, предназначенной для приготовления инъекционных лекарственных форм. Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС "Микробиологическая чистота". Количественное определение. Около 0,1 г (точная навеска) субстанции растворяют в 20 мл воды, прибавляют 0,5 мл 1% раствора калия йодида, 1 мл 2% раствора хлористоводородной кислоты и титруют 0,0167 М раствором калия йодата до появления стойкого слабо-синего окрашивания (индикатор - 2 мл раствора крахмала). Параллельно проводят контрольный опыт. 1 мл 0,0167 М раствора калия йодата соответствует 8,824 мг C6C8O6. Хранение. В сухом, защищенном от света месте, в хорошо укупоренной неметаллической таре. АТЕНОЛОЛ (ФС 42-0219-07) (RS)-2-[4-[2-Гидрокси-3-(2-пропиламино)пропокси]-фенил]ацетамид C14H22N2O3 М.м. 266,34 Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% C14H22N2O3 в пересчете на сухое вещество. Описание. Белый или почти белый порошок. Растворимость. Умеренно растворим в воде, растворим в спирте 96%, мало растворим в метиленхлориде. Подлинность. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия -1 бромидом, в области от 4000 до 400 см по положению полос поглощения должен соответствовать рисунку спектра атенолола (Приложение 1). Ультрафиолетовый спектр поглощения 0,01% раствора субстанции в метаноле в области от 230 до 350 нм должен иметь максимумы при 275 нм и 282 нм; отношение оптических плотностей в указанных максимумах (A275/А282) Должно быть от 1,15 до 1,20. Температура плавления. От 152 до 155 град. C (метод 1, прибор II). Прозрачность раствора. Раствор 0,1 г субстанции в 10 мл воды должен быть прозрачным или выдерживать сравнение с эталоном I. Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании на Прозрачность раствора, должен выдерживать сравнение с эталоном B6. Посторонние примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ. Подвижная фаза (ПФ). 1,1 г натрия n-гептансульфоната и 0,71 г натрия фосфата однозамещенного безводного растворяют в 700 мл воды, прибавляют 2 мл дибутиламина, доводят pH раствора до 3,0 ортофосфорной кислотой, прибавляют 300 мл метанола, перемешивают, фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм и дегазируют. Испытуемый раствор. 0,01 г субстанции растворяют в 100 мл ПФ. Раствор сравнения. 0,5 мл испытуемого раствора помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объем раствора ПФ до метки и перемешивают. Хроматографические условия Колонка - 30 x 0,39 см с октадецилсилил силикагелем (C18), 5 мкм; Скорость потока - 0,6 мл/мин.; Детектор - спектрофотометрический, 226 нм; Объем пробы - 50 мкл. Хроматографируют раствор сравнения. Эффективность колонки (N), рассчитанная по пику атенолола, должна быть не менее 5000 теоретических тарелок; хвостовой фактор (T) пика атенолола должен быть не более 2,0. Хроматографируют раствор сравнения и испытуемый раствор. Время регистрации хроматограммы испытуемого раствора должно не менее чем в 6 раз превышать время удерживания основного пика. Площадь пика любой посторонней примеси на хроматограмме испытуемого раствора должна быть не более половины площади пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,25%); сумма площадей всех пиков посторонних примесей должна быть не более площади пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%). Потеря в массе при высушивании. Около 1 г (точная навеска) субстанции сушат при температуре от 100 до 105 град. C до постоянной массы. Потеря в массе не должна превышать 0,5%. Хлориды. Раствор 0,02 г субстанции в 10 мл воды должен выдерживать испытание на хлориды (не более 0,1% в субстанции). Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 1 г (точная навеска) субстанции не должна превышать 0,1% и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001% в субстанции). Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС "Остаточные органические растворители". Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС "Микробиологическая чистота". Количественное определение. Около 0,2 г (точная навеска) субстанции растворяют в 80 мл уксусной кислоты ледяной и титруют потенциометрически 0,1 М раствором хлорной кислоты. 1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 26,63 мг C14H22O3. Хранение. Список Б. В защищенном от света месте. АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА (ОФС 42-0220-07) Кислота 2-ацетоксибензойная C9H8O4 М.м. 180,15 Содержит не менее 99,5% C9H8O4 в пересчете на сухое вещество. Описание. Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха или со слабым запахом. Растворимость. Легко растворим в спирте 96%, растворим в хлороформе, в растворах щелочей едких и углекислых, мало растворим в воде. Подлинность. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия -1 бромидом, в области от 4000 до 400 см , по положению полос поглощения должен соответствовать рисунку спектра ацетилсалициловой кислоты (Приложение 1). Ультрафиолетовый спектр поглощения 0,007% раствора субстанции в хлороформе в области от 260 до 350 нм должен иметь максимум при 278 нм. Ультрафиолетовый спектр поглощения 0,001% раствора субстанции в 0,1 М растворе серной кислоты в области от 220 до 350 нм должен иметь максимумы при 228 нм и 276 нм и минимум 257 нм. 0,5 г субстанции кипятят в течение 3 мин. с 5 мл раствора натрия гидроксида, охлаждают, нейтрализуют серной кислотой разведенной 16%; образуется белый кристаллический осадок. К осадку прибавляют 0,1 мл раствора железа(III) хлорида; появляется фиолетовое окрашивание. К 0,2 г субстанции прибавляют 0,5 мл серной кислоты концентрированной, перемешивают, прибавляют 0,1 мл воды; появляется запах уксусной кислоты. Прибавляют 0,1 мл формалина; появляется розовое окрашивание. Прозрачность раствора. Раствор 2 г субстанции в 20 мл спирта 96% должен быть прозрачным или выдерживать сравнение с эталоном I. Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании на Прозрачность раствора, должен быть бесцветным или выдерживать сравнение с эталоном B9. Вещества, нерастворимые в растворе натрия карбоната. 0,5 г субстанции растворяют в 10 мл теплого 10% раствора натрия карбоната. Полученный раствор должен быть прозрачным или выдерживать сравнение с эталоном I. Салициловая кислота свободная. Испытуемый раствор. Около 0,3 г субстанции (точная навеска) помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл, растворяют в 10 мл спирта 96%, прибавляют 1 мл 0,2% раствора квасцов железоаммониевых, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают. Стандартный раствор. Около 0,06 г (точная навеска) стандартного образца салициловой кислоты (стандарт ВР или аналогичного качества) помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в спирте 96%, доводят объем раствора спиртом 96% до метки и перемешивают. К 1 мл полученного раствора прибавляют 39 мл спирта 96%, 4 мл 0,2% раствора железоаммониевых квасцов и количественно разбавляют водой до 100 мл. Используют свежеприготовленные растворы. Измеряют оптическую плотность испытуемого и стандартного раствора на спектрофотометре в максимуме поглощения при длине волны 520 нм в кювете с толщиной слоя 50 мм. Содержание салициловой кислоты свободной в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле: A x a x 0,25 1 0 x = -----------------, A x a 0 1 где: A - оптическая плотность испытуемого раствора; 1 A - оптическая плотность стандартного раствора; 0 a - навеска субстанции, в граммах; 1 a - навеска стандартного образца салициловой кислоты, в граммах. 0 Содержание салициловой кислоты свободной должно быть не более 0,05%. Посторонние примеси. Испытуемый раствор. 0,1 г субстанции помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, растворяют в ацетонитриле и доводят объем раствора ацетонитрилом до метки. Раствор сравнения. 0,05 г салициловой кислоты помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, растворяют в подвижной фазе (ПФ) и доводят объем раствора ПФ до метки. 1 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объем раствора ПФ до метки. Раствор для проверки пригодности системы. 0,01 г стандартного образца салициловой кислоты (стандарт ВР или аналогичного качества) растворяют в 10 мл ПФ. 1 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, прибавляют 0,2 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФ до метки. Используют свежеприготовленные растворы. Хроматографические условия Колонка - 15 x 0,46 см с октадецилсилил силикагелем (C18), 5 мкм; ПФ - фосфорная кислота концентрированная - ацетонитрил - вода (1:200:300); Скорость потока - 1,0 мл/мин.; Детектор - спектрофотометрический, 237 нм; Объем пробы - 10 мкл. Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы. Разрешение между пиками ацетилсалициловой кислоты и салициловой кислоты должно быть не менее 6. Хроматографируют испытуемый раствор и раствор сравнения. Время регистрации хроматограммы испытуемого раствора должно не менее чем в 7 раз превышать время удерживания пика ацетилсалициловой кислоты. На хроматограмме испытуемого раствора площадь пика любой примеси должна быть не более площади пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%); суммарная площадь пиков примесей должна быть не более двух с половиной кратной площади пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,25%). Хлориды. 1,5 г субстанции взбалтывают в течение 2 мин. с 30 мл воды и фильтруют. 10 мл фильтрата должны выдерживать испытание на хлориды (не более 0,004% в субстанции). Сульфаты. 10 мл фильтрата, полученного в испытании на Хлориды, должны выдерживать испытание на сульфаты (не более 0,02% в субстанции). Потеря в массе при высушивании. Около 1 г субстанции (точная навеска) сушат при температуре от 80 до 85 град. C до постоянной массы. Потеря в массе не должна превышать 0,5%. Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 1 г субстанции (точная навеска) не должна превышать 0,1% и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001% в субстанции). Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС "Остаточные органические растворители". Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС "Микробиологическая чистота". Количественное определение. Около 0,5 г субстанции (точная навеска) растворяют в 10 мл нейтрализованного по фенолфталеину и охлажденного до температуры 8-10 град. C спирта 96% и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида до появления розового окрашивания (индикатор - 0,1 мл 1% раствора фенолфталеина). 1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 18,02 мг C9H8O4. Хранение. В сухом месте. АЦИКЛОВИР (ФС 42-0221-07) 2-Амино-9-[(2-гидроксиэтокси)метил]-1,9-дигидро-6H-пурин-6-он C8H11N5O3 М.м. 225,21 Содержит не менее 98,5% и не более 101,0% C8H11N5O3 в пересчете на безводное вещество. Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок. Растворимость. Легко растворим в диметилсульфоксиде, мало растворим в воде, очень мало растворим в спирте 96%, практически нерастворим в хлороформе. Подлинность. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия -1 бромидом, в области от 4000 до 400 см по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца ацикловира. Прозрачность раствора. Раствор 0,2 г субстанции в 20 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида должен быть прозрачным или выдерживать сравнение с эталоном I. Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании на Прозрачность, должен быть бесцветным или выдерживать сравнение с эталоном Y7. Посторонние примеси Метод ТСХ Испытуемый раствор. 0,1 г субстанции растворяют в диметилсульфоксиде и разбавляют диметилсульфоксидом до 10 мл. Раствор сравнения. 0,01 г стандартного образца примеси А ацикловира (2-[(2-амино-6-оксо-1,6-дигидро-9H-пурин-9-ил)метокси]этилацетат, стандарт ВР или аналогичного качества) растворяют в диметилсульфоксиде и разбавляют диметилсульфоксидом до 20 мл. 1 мл полученного раствора разбавляют диметилсульфоксидом до 10 мл. 10 мкл (100 мкг) испытуемого раствора и 10 мкл (0,5 мкг) раствора сравнения наносят на пластинку со слоем силикагеля F254. Пластинку с нанесенными пробами сушат в токе теплого воздуха, помещают в камеру со смесью растворителей раствор аммиака концентрированный 25% - метанол - метиленхлорид (1:10:40) и хроматографируют восходящим методом. Когда фронт подвижной фазы дойдет до конца пластинки, ее вынимают из камеры, сушат на воздухе и просматривают в УФ-свете при 254 нм. Пятно посторонней примеси на хроматограмме испытуемого раствора, находящееся на уровне пятна примеси А, по совокупности величины и интенсивности поглощения не должно превышать пятно на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%). Метод ВЭЖХ Подвижная фаза (ПФ). 6,0 г натрия фосфата однозамещенного и 1,0 г натрия декансульфоната растворяют в 900 мл воды, доводят pH раствора до 3,0 +/- 0,1 ортофосфорной кислотой концентрированной, прибавляют 40 мл ацетонитрила и разбавляют водой до 1000 мл. Испытуемый раствор. 0,05 г субстанции растворяют в 10 мл смеси уксусная кислота ледяная - вода (1:4) и разбавляют ПФ до 100 мл. Раствор сравнения А. 1 мл испытуемого раствора помещают в мерную колбу вместимостью 200 мл и доводят объем раствора ПФ до метки. Раствор сравнения Б. 0,007 г (точная навеска) стандартного образца гуанина (2-амино-1,7-дигидро-6H-пурин-6-он; стандарт ВР или аналогичного качества) помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в 0,1 М растворе натрия гидроксида и доводят объем раствора 0,1 М раствором натрия гидроксида до метки (раствор 1). 1 мл раствора 1 помещают в мерную колбу вместимостью 20 мл и доводят объем раствора ПФ до метки. Раствор для проверки пригодности системы. 0,01 г стандартного образца примеси А ацикловира (2-[(2-амино-6-оксо-1,6-дигидро-9H-пурин-9-ил)метокси]этилацетат; стандарт ВР или аналогичного качества) растворяют в смеси уксусная кислота ледяная - вода (1:4), прибавляют 4 мл испытуемого раствора и разбавляют смесью уксусная кислота ледяная - вода (1:4) до 10 мл. 1 мл полученного раствора разбавляют ПФ до 10 мл. Хроматографические условия Колонка - 10 x 0,46 см с октадецилсилил силикагелем (C18), 3 мкм; Скорость потока - 2,0 мл/мин.; Детектор - спектрофотометрический, 254 нм; Объем пробы - 20 мкл. Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы. Разрешение (R) между пиком ацикловира и пиком примеси А должно быть не менее 1,5. Число теоретических тарелок для пика примеси А должно быть не менее 1500. Хроматографируют раствор сравнения А не менее 5 раз. Относительное стандартное отклонения площади пика ацикловира не должно превышать 5%. Хроматографируют раствор сравнения А, раствор сравнения Б и испытуемый раствор. Время регистрации хроматограммы испытуемого раствора должно не менее чем в 7 раз превышать время удерживания основного пика. Площадь пика гуанина на хроматограмме испытуемого раствора должна быть не более площади пика на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,7%); площадь пика любой другой посторонней примеси на хроматограмме испытуемого раствора должна быть не более площади пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,5%); сумма площадей всех пиков посторонних неидентифицированных примесей должна быть не более двукратной площади пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 1%). Сульфаты. 0,5 г субстанции взбалтывают с 10 мл воды и фильтруют. Полученный раствор должен выдерживать испытание на сульфаты (не более 0,02% в субстанции). Вода. Не более 6,0%. Определение проводят методом К.Фишера из точной навески около 0,5 г субстанции. Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 1 г (точная навеска) субстанции не должна превышать 0,1% и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001% в субстанции). Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС "Остаточные органические растворители". Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС "Микробиологическая чистота". Количественное определение. Около 0,15 г субстанции (точная навеска) растворяют в 60 мл уксусной кислоты ледяной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически. Параллельно проводят контрольный опыт. 1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 22,52 мг C8H11N5O3. |