Фармакопея 12 - 1 часть. Научный центр экспертизы средств медицинского применения
 Скачать 3.93 Mb.
|
|
Определение цветности раствора особенно важно для оценки качества белых, почти белых или белых с оттенком субстанций. Если субстанция окрашена, показатель "Цветность раствора" в нормативный документ включать не следует. Это испытание, если необходимо, можно заменить регламентацией оптической плотности при определенных длинах волн. рН, или Кислотность, или Щелочность. Для проведения данного испытания могут использоваться два подхода: измерение рН или полуколичественное индикаторное титрование (кислотность или щелочность). Испытание обычно проводят в водных растворах субстанции, но в отдельных случаях возможно использование и смешанных растворителей. Допустимый интервал рН обычно должен быть не более 2. Посторонние примеси. Данное испытание предусматривает контроль продуктов деструкции и технологических примесей (полупродуктов и побочных продуктов синтеза); при этом могут контролироваться как идентифицированные, так и неидентифицированные примеси. Для определения посторонних примесей могут быть использованы различные хроматографические и спектроскопические методы или их комбинации. Для определения идентифицированных примесей рекомендуется применение указанных методов с использованием стандартных образцов примесей. Если посторонние примеси не являются токсичными, их идентификация не является обязательной. При применении хроматографических методов для нормирования таких примесей допускается использование испытуемой субстанции в необходимых разведениях. При этом обычно нормируют содержание как отдельных примесей, так и их сумму. Содержание неидентифицированных примесей должно быть обосновано фармакологическими или токсикологическими данными. Неорганические анионы (хлориды, сульфаты и др.). Выбор контролируемых анионов определяется технологией получения субстанции. При этом контролируемые анионы могут быть нетоксичными (например, хлориды, сульфаты и т.д.). Контроль анионов не вводят, если они входят в состав субстанции (например, вещество является гидрохлоридом или сульфатом). Неорганические катионы (железо, медь и др.). Это испытание вводят, если контроль содержания отдельных катионов является существенным для качества субстанции; их содержание должно быть обосновано. Контроль катионов не вводят, если они входят в состав субстанции (например, вещество является натриевой солью). Потеря в массе при высушивании или Вода. Испытание вводят для контроля содержания летучих веществ и/или влаги в субстанции. Введение одного из этих испытаний, как правило, обязательно. Отсутствие их должно быть обосновано. Если нет других указаний в частной фармакопейной статье и субстанция не является кристаллогидратом (кристаллосольватом), потеря в массе при высушивании или содержание воды не должно превышать 0,5%. Если субстанция является кристаллогидратом (кристаллосольватом), регламентируют верхний и нижний пределы. Сульфатная зола. Как правило, сульфатная зола не должна превышать 0,1%. Отсутствие этого испытания в частной фармакопейной статье или повышенное содержание сульфатной золы требует соответствующего обоснования. Тяжелые металлы. Содержание тяжелых металлов не должно превышать 0,001%, если нет других указаний в частной фармакопейной статье. Мышьяк. Данное испытание вводят в том случае, когда или исходное сырье может содержать мышьяк, например, для сырья природного происхождения, или возможно загрязнение им в процессе получения субстанции. Содержание мышьяка, как правило, не должно превышать 0,0001%. Остаточные органические растворители. Содержание остаточных количеств органических растворителей, использующихся при получении субстанции, должно соответствовать требованиям ОФС "Остаточные органические растворители". Бактериальные эндотоксины или Пирогенность. Данные испытания проводят для субстанций, предназначенных для приготовления лекарственных средств для парентерального применения. Указанные субстанции должны выдерживать тест на бактериальные эндотоксины или пирогенность без проведения предварительной стерилизации. Микробиологическая чистота. Микробиологическая чистота субстанций должна соответствовать требованиям ОФС "Микробиологическая чистота". Стерильность. Данное испытание вводят для субстанций, используемых в производстве готовых стерильных лекарственных средств, которые не подвергаются процедуре стерилизации. Количественное определение. Для количественного определения активного вещества субстанции следует использовать прямые физико-химические и химические методы анализа. Если определение содержания активного вещества субстанции невозможно, проводят определение таких количественных показателей, которые связаны с содержанием активного вещества субстанции. Упаковка и хранение. Упаковка и условия хранения должны обеспечивать качество субстанции в течение установленного срока годности. Маркировка. Должна включать торговое и международное непатентованное название, информацию о назначении субстанции, название производителя, количество, условия хранения, меры предосторожности (при необходимости), дату выпуска, номер серии, срок годности. Срок годности. Срок годности субстанций определяется временем, в течение которого она соответствует требованиям нормативной документации. Срок годности субстанции может быть установлен хранением при обычных условиях или методом "ускоренного старения" при повышенной температуре. Стандартные образцы. Современные методы анализа предусматривают использование стандартных образцов. В качестве стандартных образцов при анализе фармацевтических субстанций следует использовать фармакопейные стандартные образцы (ЕР, ВР, USP и др.) и ГСО (национальные стандартные образцы). 40. СРОКИ ГОДНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (ОФС 42-0075-07) 1. Общие положения 1.1. Под сроком годности лекарственных средств понимается время, в течение которого лекарственные средства полностью отвечают всем требованиям нормативной документации, в соответствии с которой они были выпущены и хранились. 1.2. Срок годности лекарственного средства устанавливается экспериментально при хранении в течение определенного времени в условиях и упаковке, регламентируемых нормативным документом, и, по мере накопления данных, он может быть изменен как в сторону увеличения, так и в сторону уменьшения. Срок годности на готовые лекарственные формы устанавливают независимо от сроков годности основного вещества. 1.3. Первоначальный срок годности лекарственного средства, который, как правило, должен быть не менее двух лет, определяет предприятие-изготовитель (разработчик) при подготовке проекта нормативной документации. После регистрации лекарственного средства и начала промышленного выпуска предприятие-изготовитель (разработчик) обязано продолжить работы по изучению стабильности лекарственного средства с целью подтверждения или уточнения его срока годности. Не рекомендуется устанавливать сроки годности более 5 лет, даже если результаты изучения стабильности позволяют это сделать. 1.4. Изменение сроков годности лекарственных средств или условий хранения оформляется как изменение нормативной документации и утверждается в установленном порядке. 1.5. Начальной датой отсчета срока годности лекарственного средства является дата его выпуска. 1.6. Условия хранения лекарственных средств, предписанные нормативной документацией, должны соблюдаться не только при хранении, но и при транспортировке и при продаже. Особые условия хранения и транспортировки лекарственного средства должны быть указаны при маркировке упаковки. 2. Порядок определения первоначального срока годности лекарственного средства 2.1. Работу по определению срока годности лекарственного средства предприятие-изготовитель (разработчик) начинает на лабораторных или опытно-промышленных образцах. 2.2. В основу определения сроков годности должно быть положено изучение стабильности лекарственного средства с использованием химических и физико-химических методов анализа, указанных в общих фармакопейных статьях действующей Государственной фармакопеи, а также, в случае необходимости, других специальных методов исследований (например, биологических методов анализа, фармакологических испытаний). 2.3. Изучение стабильности лекарственных средств должно установить наиболее вредные влияния внешних факторов (высокие или низкие температуры, взаимодействие с влагой, кислородом и другими компонентами воздуха, светочувствительность и т.п.) в зависимости от времени и условий их воздействия. При этом обязательно определяют: а) степень изменения физических и химических свойств лекарственного средства (внешний вид, температура плавления или кипения, химический состав или количественное содержание компонентов и т.д.) при нагревании и охлаждении, при взаимодействии с влагой, кислородом и другими компонентами воздуха, при воздействии прямого и рассеянного света; б) гигроскопичность лекарственного средства; в) токсичность или другой показатель вредного физиологического воздействия на организм. Примечания 1. Перечень свойств лекарственного средства и внешних факторов, которые исследуют при изучении стабильности, определяет предприятие-изготовитель (разработчик), которое может также включить и специальные физико-химические и аналитические характеристики изучаемых образцов (спектральные, радиофизические, хроматографические и др.) в соответствии с общими фармакопейными статьями действующей Государственной фармакопеи, а в случае необходимости дополнительно использовать и другие методы (биологические методы анализа и фармакологические испытания). 2. При необходимости проводится изучение зависимости стабильности лекарственного средства от качества полупродуктов его производства. 3. При исследовании стабильности лекарственной формы одновременно с изучением устойчивости активного вещества оценивают как его совместимость со вспомогательными веществами, так и эффективность используемых антиоксидантов, консервантов и др. 4. Для некоторых лекарственных форм (растворы, суспензии, мази, эмульсии и др.) должны быть предусмотрены исследования по изучению влияния на их стабильность отрицательных температур (циклы замораживания и оттаивания). 5. Если для лекарственных средств, которые должны быть разведены или растворены (восстановлены) перед применением (сухие лекарственные формы для инъекций, концентраты для приготовления суспензий для внутривенного введения и др.), предусматривается непродолжительное хранение готового (восстановленного) препарата (обычно 10-14 сут.), должны быть представлены дополнительные данные по стабильности последнего. 2.4. На основании изучения свойств лекарственного средства устанавливают оптимальные требования к первичной и вторичной упаковке и условиям хранения. При этом должны быть сформулированы требования к материалу первичной и вторичной упаковки, герметичности, защите от действия света, наличию остаточного количества воздуха и его компонентов в первичной упаковке после укупорки или запаивания, а также необходимые ограничения по температурному режиму хранения. 2.5. После установления оптимальных требований к первичной и вторичной упаковке и условиям хранения предприятие-изготовитель (разработчик) приступает к опытному хранению лекарственного средства в рекомендованной упаковке и в указанных условиях, с целью обнаружения скрытых факторов, могущих повлиять на устойчивость лекарственного средства при хранении. В этих целях от каждой из не менее чем 3-х серий специально приготовленного опытного лабораторного или опытно-промышленного образца отбирают и укупоривают часть в количестве, достаточном для исследования стабильности лекарственного средства при хранении в течение 2-3 лет. 2.6. Опытные лабораторные и опытно-промышленные образцы лекарственных средств, находящиеся на изучении стабильности, подлежат анализу через каждые 6 месяцев по всем показателям проекта нормативного документа, а в дальнейшем по утвержденному нормативному документу (ФС или ФСП). 2.7. Хранение опытных образцов лекарственного средства при изучении его стабильности должно проводиться в той упаковке и в тех условиях, которые обусловлены п. 2.4. 2.8. Результаты исследований стабильности лекарственных средств сводят в таблицу, которая должна включать следующие разделы: название лекарственного средства; нормативная документация, по которой проводится анализ лекарственного средства; вид упаковки; условия хранения; номер серии лекарственного средства; время закладки образца на хранение; дата анализа; результаты анализа по нормативной документации; отклонения от требований нормативной документации; выводы по хранению лекарственного средства. 2.9. На основании полученных результатов предприятие-изготовитель (разработчик), изучающее стабильность лекарственного средства, определяет первоначальный срок годности с указанием вида упаковки, требуемых условий хранения и транспортирования и вносит эти данные в проект нормативной документации. 2.10. После организации промышленного производства лекарственного средства предприятие-изготовитель проводит все работы по изучению стабильности на промышленных сериях. 3. Порядок изучения стабильности лекарственных средств 3.1. Предприятие-изготовитель при организации промышленного производства нового лекарственного средства должно продолжить исследования по изучению стабильности лекарственного средства и подтверждению или уточнению срока годности для внесения рекомендаций в нормативную документацию. 3.2. Контроль стабильности лекарственного средства в процессе хранения и условия его хранения должны соответствовать требованиям нормативной документации, по которой оно было произведено. 3.3. Первичная и вторичная упаковка изучаемых лекарственных средств должны соответствовать требованиям нормативной документации, по которой лекарственное средство было произведено. 3.4. При расфасовке лекарственных средств в крупногабаритную первичную упаковку (фляги, бутыли, железные бочки, жестяные барабаны, пакеты полимерные, мешки бумажные 3 и 4-слойные и т.д.) для изучения стабильности допускается использование аналогичной упаковки меньшей емкости, достаточной для моделирования. 3.5. Для изучения стабильности лекарственных средств должны быть взяты образцы не менее чем 3-х промышленных серий лекарственных средств. От каждого образца лекарственного средства для периодических испытаний отбирают пробу для проведения необходимого количества анализов. 3.6. В случае существенного изменения технологии производства лекарственного средства (изменение видов и качества сырья, режимов сушки, очистки, кристаллизации и др., например, для антибиотиков - изменение штамма продуцента и питательной среды), производится сравнение этого лекарственного средства в соответствии с п. 2.3. и п. 2.6. с теми же показателями лекарственного средства, произведенного по неизмененной технологии. 3.7. Лекарственное средство, произведенное по измененной технологии, подлежит проверке на сохранность в соответствии с п. 2.6. и п. 3.6 только в случае расхождения его свойств по п. 2.3. со свойствами образца, выпущенного по старой технологии. 3.8. Перед закладкой на хранение все лекарственные средства подвергают полной проверке по всем показателям в объеме требований действующей нормативной документации с записью в таблице результатов исследований стабильности. Примечания 1. При последующих проверках показатели, которые не могут измениться во время хранения, не определяют (например, содержание примесей сульфатов, хлоридов и т.д.). 2. По всем показателям действующей нормативной документации производят проверку также в случаях: - обнаружения порчи лекарственного средства в процессе его хранения; - при подготовке материалов для продления срока годности. 3.9. Образцы лекарственных средств, находящиеся на изучении, подлежат проверке в следующие сроки: - при сроке годности по нормативной документации до одного года - через каждые 3 месяца; - при сроке годности до 3-х лет - через каждые 6 месяцев; - при сроке годности свыше 3-х лет - через 12 месяцев. 4. Условия хранения образцов при изучении стабильности 4.1. Образцы лекарственных средств, отобранные для изучения стабильности, должны храниться посерийно в специальном помещении в упаковке и условиях, соответствующих требованиям действующей нормативной документации. Образцы лекарственных средств списка А должны храниться в специальных условиях, определенных компетентными органами. 4.2. Показатели температуры и влажности помещений и, при необходимости, другие параметры должны заноситься в журнал климатического контроля. 5. Порядок оформления и представления отчетных материалов о работе по установлению сроков годности Предприятие-изготовитель (разработчик) включает предложения по установлению сроков годности лекарственного средства в нормативную документацию. Пояснительная записка должна содержать выводы и предложения, обоснованные аналитическими данными, сведенными в таблицу результатов испытания на стабильность лекарственных средств и подтверждающими первоначальный или новый (уточненный) срок годности, а также включающие рекомендации по уточнению или изменению первичной и вторичной упаковки, условий хранения и транспортирования. В случае неоднократного подтверждения заявленного срока годности лекарственного средства, выпускаемого по неизмененной технологии, допускается оформление результатов изучения стабильности с представлением табличных аналитических данных на момент выпуска и истечения срока годности (с запасом не менее трех месяцев). ФАРМАКОПЕЙНЫЕ СТАТЬИ АЗИТРОМИЦИН (ФС 42-0213-07) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-3,4,10-Тригидрокси-13-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-11-[[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)-бета-D-ксило-гексопиранозил]окси]-2-этил-1-окса-6-аза-циклопентадекан-15-он, дигидрат |