Общая фармакология. Общая рецептура. Определение фармакологии, ее структура и место среди медицинских и биологических дисциплин, этапы развития
 Скачать 0.59 Mb.
|
|
Минимальная токсическая доза – концентрация, при которой появляются первые проявления токсического побочного действия. Средняя терапевтическая доза – середина терапевтического диапазона Широта терапевтического действия – диапазон между средней и максимальной терапевтическими дозами. Терапевтический индекс – отношение средней летальной дозы к средней терапевтической дозе (риск/выгода) Под лекарством понимают любое вещество, которое можно использовать с целью профилактики и лечения заболеваний. Между лекарством и ядом нет принципиального различия, так как любое лекарство в большой дозе может вызвать токсический эффект и, наоборот, ядовитые вещества в определенных дозах оказывают лечебное действие 6. Изменение действия лекарственных веществ при их повторном введении. Понятие о привыкании, сенсибилизации, кумуляции. Повторное введение лекарственных веществ может сопровождаться привыканием, материальной и функциональной кумуляцией, лекарственной зависимостью (психической и физической), абстиненцией (синдром лишения) и сенсибилизацией. Увеличение эффекта ряда веществ связано с их способностью к кумуляции. Под материальной кумуляцией имеют в виду накопление в организме фармакологического вещества. Это типично для длительно действующих препаратов, которые медленно выводятся или прочно связываются в организме (например, некоторые сердечные гликозиды из группы наперстянки). Накопление вещества при его повторном употреблении может быть причиной развития токсических эффектов. В связи с этим дозировать такие препараты нужно с учетом кумуляции, постепенно уменьшая дозу или увеличивая интервалы между приемами препарата. Известны примеры функциональной кумуляции, при которой накапливается эффект, а не вещество. Так, при алкоголизме нарастающие изменения ЦНС приводят к возникновению белой горячки. В данном случае вещество (этиловый спирт) быстро окисляется и в тканях не задерживается. Суммируются при этом лишь нейротропные эффекты. Снижение эффективности веществ при их повторном применении - привыкание (толерантность) - наблюдается при использовании различных препаратов (анальгетики, гипотензивные и слабительные вещества). Оно может быть связано с уменьшением всасывания вещества, увеличением скорости его инактивации и (или) повышением выведения, снижением чувствительности к нему рецепторов или уменьшением их плотности в тканях. В случае привыкания для получения исходного эффекта дозу препарата надо повышать или одно вещество заменить другим. При последнем варианте следует учитывать, что существует перекрестное привыкание к веществам, взаимодействующим с теми же рецепторами. Особым видом привыкания является тахифилаксия - привыкание, возникающее очень быстро, иногда после однократного приема препарата. Сенсибилизация – состояние, при котором ЛС выполняет роль гаптенов и связывается с белками плазмы, образуя антиген. При повторном введения ЛС развивается аллергическая реакция. Тахифилаксия – исчезновение эффекта при его повторных частых введениях, иногда после первого введения. 7. Роль рефлекторных механизмов при действии лекарственных веществ Рефлекторное действие. Вещества, раздражающие рецепторы и вызывающие либо местные изменения, либо по афферентным путям изменения в центральной нервной системе, могут затем по эфферентным нервным волокнам оказывать действие в рабочем органе. При рефлекторном действии могут наступить местные изменения (гиперемия, усиление обмена веществ и т. д.) и рефлекторные изменения в других органах и тканях (учащение дыхания, работы сердца, усиление секреции бронхиальных желез и др.). При действии горчичников на кожу к прямому местному раздражению (покраснение) присоединяется отраженное (рефлекторное) действие на трофику внутренних органов, на защитные силы организма. На рефлекторном действии основано применение отхаркивающих, слабительных, раздражающих, руминаторных, пищеварительных и других средств. В проявлении рефлекторного действия большую роль могут оказывать рефлексогенные зоны (места, богато снабженные рецепторами) кожи, слизистых оболочек, эндотелия сосудов и др. Рефлекторное действие — непрямое действие лекарств, в механизме действия которых принимают участие рефлексы. В рефлекторном действии особую роль играют рефлексогенные зоны, которые содержат большое количество чувствительных нервных окончаний. Такие зоны находятся в слизистой оболочке ЖКТ, верхних дыхательных путях, на поверхности кожи, в сосудистой системе. Рефлекторное действие осуществляется на расстоянии вследствие возбуждения афферентных нервов. Примером рефлекторного действия служит влияние нашатырного спирта на дыхание. Скипидар, горчичники, банки, кроме местного, имеют и рефлекторное действие. 8. Виды действия лекарственных веществ на организм (местное, резорбтивное, рефлекторное, главное и побочное, прямое и косвенное, избирательное и преимущественное, обратимое и необратимое, общеклеточное). Примеры. Местное (пререзорбтивное) действие лекарственных средств — это сочетание явлений, которые развиваются на месте применения лекарств; проявляется при нанесении лекарств на кожу, слизистые поверхности. Однако местное действие нельзя рассматривать отдельно от реакции всего организма. Местное действие лекарств характеризуется вяжущим, раздражающим, прижигающим, обволакивающим, местноанестезирующим эффектом. С целью местного действия применяют присыпки, растворы, мази, пасты, гели, пластыри. Резорбтивное действие лекарственных средств возникает после всасывания лекарств в кровь и сопровождается их взаимодействием с тканями и органами. Резорбтивное действие зависит от путей введения лекарственного вещества и его способности проникать через биологические барьеры. Рефлекторное – эффект развивается в отдаленном от зоны приложения регионе за счет местного влияния на нервные окончания без доставки самого ЛВ в регионы проявления эффекта. При действии горчичников на кожу к прямому местному раздражению (покраснение) присоединяется отраженное (рефлекторное) действие на трофику внутренних органов, на защитные силы организма. Различают также главное и побочное действия лекарств. Главное — это положительное (желаемое) действие; побочное — это отрицательное (как правило, нежелательное) действие. Прямое действие – непосредственное воздействие на клетки органа, в котором возникает эффект (сердечные гликозиды, алкалоиды спорыньи – мышцы матки) Косвенное действие – через другие органы. Например, сердечные гликозиды, оказывая прямое действие на сердце, косвенно облегчают дыхательную функцию за счет снятия застойных явлений, увеличивают диурез за счет интенсификации почечного кровообращения, в результате чего исчезают одышка, отеки, цианоз. Проявлением прямого действия лекарств служит избирательное действие — влияние только на ограниченную группу клеток или органов. Избирательность прямого действия лекарств объясняется тем, что клетки в ткани организма отличаются между собой не только морфологической структурой, но и характером биохимических процессов. Избирательность (селективность) действия является следствием вмешательства лекарств в биохимические процессы. Она наиболее четко проявляется при введении в организм сравнительно малых доз препаратов. Примером избирательного действия служит влияние сердечных гликозидов на сердечную мышцу, алкалоидов спорыньи — на мышцы матки, адреналина — на адренорецепторы, атропина — на М-холинорецепторы. преимущественное действие - действует на несколько органов или систем, но имеется определенное предпочтение одному из органов или тканей. Это наиболее часто встречающийся вариант действия лекарств. Слабая избирательность лекарств лежит в основе их побочных эффектов. (аспирин) Обратимое и необратимое действия. Если изменения в организме, возникшие вследствие действия лекарств, в течение определенного времени проходят бесследно, то лекарства имеют обратимое действие, если этого не происходит, то лекарства имеют необратимое действие. Одни и те же лекарства могут вызывать обратимое и необратимое действия в зависимости от дозы. Примером могут служить вяжущие и прижигающие вещества, кислоты, соли тяжелых металлов, фенол. Необратимое действие наступает при неправильном применении лекарств: превышении доз, концентраций, длительном применении, при индивидуальной несовместимости лекарств и организма. необратимое -- Примером может быть угнетающее действие фосфорорганических соединений на активность холинэстеразы, связанное с образованием очень прочного комплекса. В результате этого активность фермента восстанавливается лишь за счет синтеза новых молекул холинэстеразы в печени. общеклеточное действие - лекарственное вещество действует в равной степени на все органы и системы, на любую живую клетку. Препараты подобного действия назначаются, как правило, местно. Примером такого действия является прижигающий эффект солей тяжелых металлов, кислот. 9. Пути выведения лекарственных веществ из организма. Значение их учета. Лекарственные вещества, их метаболиты и конъюгаты в основном выводятся с желчью и мочой. В почках низкомолекулярные соединения, растворенные в плазме и не связанные с белками, фильтруются через мембраны капилляров клубочков и капсул. Кроме того, существенную роль играет активная секреция веществ в проксимальных канальцах с участием транспортных систем. Этим путем выделяются органические кислоты и основания, пенициллин, салицилаты, сульфаниламиды, гистамин и др. Некоторые липофильные соединения могут проникать из крови в просвет канальцев путем простой диффузии через их стенки. Выведение веществ в значительной степени зависит от процесса их реабсорбции в почечных канальцах. Лекарственные вещества реабсорбируются в основном путем простой диффузии. Это касается липофильных неполярных соединений, хорошо проникающих через биологические мембраны. Полярные соединения плохо реабсорбируются из почечных канальцев. В связи с этим для выведения слабых кислот и оснований важное значение имеет рН мочи. Так, при щелочной реакции мочи повышается выведение кислых соединений, а при кислой - увеличивается выведение оснований. Обусловлено это тем, что в указанных условиях соединения ионизированы и практически не реабсорбируются в почечных канальцах. Кроме того, в реабсорбции ряда веществ (аминокислоты, глюкоза, мочевая кислота) принимает участие активный транспорт. Ряд препаратов (тетрациклины, пенициллины и др.) и особенно продукты их превращения в значительном количестве выделяются с желчью в кишечник, откуда частично выводятся с экскрементами, а также могут повторно всасываться и в последующем вновь выделяться в кишечник (так называемая кишечно-печеночная циркуляция, или печеночная рециркуляция). Газообразные и многие летучие вещества (например, средства для ингаляционного наркоза) выводятся в основном легкими. Отдельные препараты выводятся слюнными железами (йодиды), потовыми железами (противолепрозное средство дитофал), железами желудка (никотин, хинин), кишечника, слезными железами (рифампицин). Следует учитывать, что в период лактации молочными железами выводятся многие вещества, которые получает кормящая мать (снотворные, анальгетики, никотин, этиловый спирт). Для количественной характеристики процесса элиминации (удаления) вещества из организма используется ряд параметров: константа скорости элиминации, период полужизни, общий клиренс. Клиренс отражает скорость очищения плазмы крови от вещества. Почечный клиренс зависит от процессов фильтрации, секреции и реабсорбции. Печеночный клиренс связан с захватом вещества гепатоцитами и его последующей биотрансформацией, а также с секрецией препарата в желчные пути. 10. Зависимость эффекта от количества действующего вещества, его концентрации и длительности действия. Понятия о лекарственном веществе и яде. Действие лекарственных средств в большой степени определяется их дозой. В зависимости от дозы (концентрации) меняются скорость развития эффекта, его выраженность, продолжительность, иногда характер. Обычно с повышением дозы (концентрации) уменьшается латентный период и увеличиваются выраженность и длительность эффекта. Дозой называют количество вещества на один прием (разовая доза). Обозначают дозу в граммах или долях грамма. Минимальная терапевтическая доза – концентрация, при которой лечебный эффект развивается у половины испытуемых. Минимальная токсическая доза – концентрация, при которой появляются первые проявления токсического побочного действия. Средняя терапевтическая доза – середина терапевтического диапазона Широта терапевтического действия – диапазон между средней и максимальной терапевтическими дозами. Терапевтический индекс – отношение средней летальной дозы к средней терапевтической дозе (риск/выгода) Повторное введение лекарственных веществ может сопровождаться привыканием, материальной и функциональной кумуляцией, лекарственной зависимостью (психической и физической), абстиненцией (синдром лишения) и сенсибилизацией. Увеличение эффекта ряда веществ связано с их способностью к кумуляции. Под материальной кумуляцией имеют в виду накопление в организме фармакологического вещества. Это типично для длительно действующих препаратов, которые медленно выводятся или прочно связываются в организме (например, некоторые сердечные гликозиды из группы наперстянки). Накопление вещества при его повторном употреблении может быть причиной развития токсических эффектов. В связи с этим дозировать такие препараты нужно с учетом кумуляции, постепенно уменьшая дозу или увеличивая интервалы между приемами препарата. Известны примеры функциональной кумуляции, при которой накапливается эффект, а не вещество. Так, при алкоголизме нарастающие изменения ЦНС приводят к возникновению белой горячки. В данном случае вещество (этиловый спирт) быстро окисляется и в тканях не задерживается. Суммируются при этом лишь нейротропные эффекты. Снижение эффективности веществ при их повторном применении - привыкание (толерантность) - наблюдается при использовании различных препаратов (анальгетики, гипотензивные и слабительные вещества). Оно может быть связано с уменьшением всасывания вещества, увеличением скорости его инактивации и (или) повышением выведения, снижением чувствительности к нему рецепторов или уменьшением их плотности в тканях. В случае привыкания для получения исходного эффекта дозу препарата надо повышать или одно вещество заменить другим. При последнем варианте следует учитывать, что существует перекрестное привыкание к веществам, взаимодействующим с теми же рецепторами. Особым видом привыкания является тахифилаксия - привыкание, возникающее очень быстро, иногда после однократного приема препарата. Сенсибилизация – состояние, при котором ЛС выполняет роль гаптенов и связывается с белками плазмы, образуя антиген. При повторном введения ЛС развивается аллергическая реакция. Под лекарством понимают любое вещество, которое можно использовать с целью профилактики и лечения заболеваний. Между лекарством и ядом нет принципиального различия, так как любое лекарство в большой дозе может вызвать токсический эффект и, наоборот, ядовитые вещества в определенных дозах оказывают лечебное действие 11. Токсическое действие лекарственных веществ. Понятие о тератогенности и эмбриотоксичности. В дозах, превышающих терапевтические, вещества вызывают токсические эффекты. Последние обычно проявляются в виде тех или иных серьезных нарушений функций органов и систем (снижение слуха, вестибулярные расстройства, слепота в результате поражения зрительного нерва, выраженное нарушение проведения возбуждения по миокарду, поражение печени, кроветворения, угнетение жизненно важных центров продолговатого мозга). Основной причиной токсических эффектов является передозировка - случайное или сознательное превышение максимально переносимых доз. Кроме того, возможно накопление токсических концентраций веществ в организме в результате нарушения их метаболизма (например, при патологии печени) или замедленного их выведения (при некоторых заболеваниях почек). Тератогенное действие - отрицательное действие лекарственных веществ на плод и эмбрион, приводящее к рождению детей с аномалиями. Наиболее опасное время беременности - первый триместр (3-8-я недели). (талидомид) Эмбриотоксическое действие - неблагоприятное воздействие на эмбрион до 12 недель беременности, не связанное с нарушением органогенеза (не относится к тератогенному действию). стрептомицин – глухота, тетрациклин – нарушение развития костей таза Фетотоксическое действие - неблагоприятное воздействие на эмбрион после 12 недель беременности, также не связанное с нарушением органогенеза. Мутагенность - способность повреждать генетический аппарат клетки и вызывать мутации. 12. Значение путей введения и дозы для скорости развития, выраженности и продолжительности эффекта. Сравнительная характеристика путей введения. От того, каким путем ЛВ вводиться в организм, зависит скорость и степень его всасывания, а в конечном итоге скорость наступления эффекта, его величина и продолжительность. Энтеральный путь введения: 1. Внутрь. механизм всасывания – пассивная диффузия – таким образом легко всасываются неполярные вещества. Всасывание гидрофильных полярных веществ ограничено из-за небольшой величины межклеточных промежутков в эпителии ЖКТ. Немногие гидрофильные ЛВ (леводопа, производное пиримидина-фторурацил) всасываются в кишечнике путем активного транспорта. Всасывание слабокислых соединений (ацетилсалициловая кислота, барбитураты и др.) начинается в желудке, в кислой среде которого большая часть вещества неионизирована. Но в основном всасывание всех ЛВ, включая слабые кислоты, происходит в кишечнике. Этому способствует большая всасывающая поверхность слизистой оболочки кишечника (200м2) и ее интенсивное кровоснабжение. Слабые основания всасываются в кишечнике лучше, чем слабые кислоты, т.к. в щелочной среде кишечника слабые основания в основном находятся в неионизированной форме, что облегчает их проникновение через мембраны эпителиальных клеток. Пероральный путь введения используется как для достижения местного действия (терапия кишечных инфекций), так и резорбтивного - после попадания в системный кровоток. Недостатки: возможное раздражение слизистой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), относительно медленное всасывание, инактивация многих препаратов компонентами желудочного сока (белковые, нитроглицерин, некоторые гормоны). Адсорбция лекарственных веществ в ЖКТ зависит от множества факторов: кислотности желудочного сока, от скорости опорожнения желудка, сопутствующей патологии, полярности и растворимости лекарственного вещества, приема нескольких препаратов одновременно. Значительное влияние на всасывание лекарственных веществ в ЖКТ оказывает прием пищи. Вещества, принятые перорально, после всасывания в кишечнике по системе воротных вен попадают в печень. Здесь лекарственное вещество может либо снижать активность (гормоны), либо образовывать активные метаболиты (действующие или токсичные - амидопирин). Этот процесс носит название "эффект "первичного прохождения" через печень" или "пресистемный метаболизм". Значение его учета для предсказания фармакологического эффекта, побочного действия и дозирования лекарственных препаратов очень велико. |