Токсика. Отравляющие и высокотоксичные вещества раздражающего действия
 Скачать 6.19 Mb.
|
|
Б. Ингибиторы метаболизма: • этиловый спирт, 4-метилпиразол - антидоты метанола, этиленгликоля. Разработка новых антидотов. К новым антидотам предъявляются следующие требования: - высокая эффективность, - удобство применения, - возможность длительного хранения, - дешевизна. Антидоты боевых отравляющих веществ должны обладать высокой эффективностью и хорошей переносимостью, т.к. препараты выдаются на руки бойцам и четкий контроль за правильностью их использования организовать сложно. Эта проблема решается за счет создания антидотных рецептур. В состав таких рецептур включают препараты – антагонисты действия токсиканта на разные подтипы структур-мишеней, вещества с различными механизмами антагонизма, а иногда и средства коррекции неблагоприятных эффектов действия антагонистов. За счет этого удается снизить дозы препаратов, входящих в рецептуру, повысить терапевтическую широту антидота. Входящие в рецептуру препараты должны быть химически совместимыми и иметь близкие токсикокинетические характеристики (период полуэлиминации). Средства и методы профилактики острых лучевых поражений. Радиопротекторы. Показатели защитной эффективности радиопротекторов. Профилактика острых лучевых поражений предусматривает систему мероприятий медицинской службы, направленных на сохранение жизни, здоровья и профессиональной работоспособности личного состава войск в условиях сверхнормативного воздействия проникающей радиации ядерного взрыва, а также у- или нейтронного излучения из других внешних источников. Главным условием сохранения жизни, здоровья и профессиональной работоспособности личного состава в условиях радиационного воздействия является недопущение сверхнормативного облучения. Это достигается техническими и организационными мероприятиями, направленными на реализацию трех принципов физической защиты от ионизирующего излучения: временем, расстоянием и экранированием. Ограничение облучения людей проникающей радиацией в ядерном очаге и на территории, зараженной радиоактивными веществами достигается различными методами: рассредоточением подразделений и частей; использованием убежищ, противорадиационных укрытий и защитных свойств техники; использованием индивидуальных средств защиты; ограничением пребывания людей на зараженной территории; проведением санитарной обработки; дезактивацией боевых позиций; техники и другого имущества; недопущением употребления зараженных продуктов и воды и др. Медицинские средства играют в противолучевой защите личного состава вспомогательную роль: они необходимы при невозможности избежать сверхнормативного облучения. Медицинские средства защиты применяют с профилактической или лечебной целью. Те из них, которые предназначены для профилактики последствий внешнего облучения, подразделяются на: - радиопротекторы, - средства длительного поддержания повышенной радиорезистентности организма, - средства профилактики первичной реакции на облучение, - средства профилактики ранней преходящей недееспособности. Препараты, применяемые в ранние сроки (часы) после облучения с целью уменьшения его негативных последствий, называются средствами раннего (догоспитального) лечения лучевых поражений. Радиопротекторы Рдиопротекторы - это препараты или рецептуры, которые при профилактическом применении способны оказывать защитное действие, проявляющееся в сохранении жизни облученного организма или уменьшении тяжести лучевого поражения. Для радиопротекторов противолучевой эффект является основным. Радиопротекторы эффективны исключительно в условиях профилактического применения, действие их развивается в первые минуты или часы после введения, сохраняется в течение 2-6 ч и проявляется, как правило, лишь в условиях кратковременного (но не хронического или пролонгированного) облучения. О пригодности веществ к использованию в качестве радиопротекторов судят по показателям их защитной эффективности и переносимости. Показатели защитной эффективности радиопротекторов. Степень повышения радиорезистентности организма при введении радиопротектора характеризуется величиной противолучевого эффекта Простейшим ее показателем служит процент защиты- разность между выраженным в процентах количеством экспериментальных животных, выживших после облучения на фоне введения радиопротектора и без него. Более объективной характеристикой величины противолучевого эффекта является фактор изменения дозы (ФИД) или фактор уменьшения дозы (ФУД). Этот показатель рассчитывается как отношение средних эффективных доз ионизирующего излучения (ИИ) на фоне применения радиопротектора и без него. Если в качестве критерия биологического эффекта используется 50% летальность, то ФИД представляет собой отношение дозы излучения, вызывающей гибель половины получивших препарат особей, к дозе того же излучения, смертельной для половины особей незащищенной группы: ФИД = СД 50 с препаратом (опыт) СД 50 без препарата (контроль) Действие радиопротекторов направлено прежде всего на защиту костного мозга и других кроветворных органов (с этим связано определение этой группы противолучевых средств как «миелопротекторов»). При введении существующих радиопротекторов человеку ожидаемая величина ФИД не превышает 1,5. Защитную эффективность радиопротекторов характеризуют также такие показатели, как скорость развития противолучевого эффекта(интврвал времени между введением радиопротектора и развитием повышенной радиорезистентности организма), длительность радиозащитного действия(продолжительность противолучевого эффекта) и переносимость. Переносимостьрадиопротекторов характеризуется соотношением их токсических и рекомендуемых к практическому применению доз. Наиболее часто используется показатель «радиозащитная широта»-отношение средней смертельной дозы радиопротектора к его оптимальной радиозащитной дозе (последняя понимается как доза, обеспечивающая максимальный противолучевой эффект при отсутствии токсического). Переносимость радиопротектора существенно зависит от условий, сопутствующих его применению. Факторы военного труда (физическая нагрузка, лишение сна, повышенная и пониженная температура окружающей среды, психоэмоциональное напряжение, действие токсикантов, работа в защитном снаряжении) могут снижать переносимость радиопротекторов, приближая их токсические дозы к радиозащитным. Группы радиопротекторов, имеющих практическое применение Класс веществ Препараты Значение ФИД Длительность радиозащитного действия Радиозащитная широта Тиоалкиламины Цистеамин Цистамин Гаммафос 1,2 – 1,5 4 - 6 ч 2 - 3 Индолилалкиламины Триптамин Серотонин Мексамин 1,2 – 1,4 30 – 60 мин 20 - 30 Имидазолины Индралин Нафтизин 1,2 – 1,4 30 – 60 мин 30 - 90 4 Вопрос. Механизмы радиозащитного действия. Краткая характеристика и порядок применения радиопротекторов. Механизмы радиозащитного действия радиопротекторов связаны с возможностью снижения косвенного (обусловленного избыточным накоплением в организме продуктов свободнорадикальных реакций: активных форм кислорода, продуктов ПОЛ, оксидов азота) поражающего действия ионизирующих излучений на критические структуры клетки – биологические мембраны и ДНК. Этот эффект может быть достигнут: 1. «фармакологическим» снижением содержания кислорода в клетке, что ослабляет выраженность «кислородного эффекта» и проявлений оксидативного стресса; 2. прямым участием молекул радиопротектора в «конкуренции» с продуктами свободнорадикальных реакций за «мишени» (инактивация свободных радикалов, восстановление возбужденных и ионизированных биомолекул, стимуляция антиоксидантной системы организма); 3. торможением под влиянием радиопротектора митотической активности стволовых клеток костного мозга; 4. сочетанием всех вышеперечисленных механизмов. К препаратам, механизм радиозащитного действия которых связан с кислородным эффектом, относятся биологически активные амины и их фармакологические агонисты (серотонин и другие индолилалкиламины, фенилалкиламины, мезатон, клонидин, препараты из группы производных имидазола и др.). Эти препараты вызывают гипоксию преимущественно паренхиматозных органов (и костного мозга), оказывая здесь сосудосуживающее действие. В результате напряжение кислорода вблизи внутриклеточных мишеней ИИ снижается, что сопро- вождается повышением радиорезистентности кроветворных клеток. Это уменьшает выраженность костномозгового синдрома, которая при дозах облучения до 10 Гр определяет исход лучевого поражения. Активность серосодержащих радиопротекторовопределяется главным образом наличием в их молекуле свободной или легко высвобождаемой SH-группы, в силу чего они способны выступать в роли «перехватчиков» свободных радикалов окислительного типа, образующихся при действии ИИ на воду и биомолекулы. Наряду с перехватом радикалов серосодержащие радиопротекторы способны непосредственно воздействовать на возбужденные молекулы биосубстрата и гасить их колебания еще до того как их структура претерпит необратимые изменения. Обладая комплексообразующими свойствами, серосодержащие радиопротекторы могут также связывать ионы двухвалентных металлов (железа, меди), являющихся катализаторами перекисного окисления липидов. Важным механизмом радиозащитного действия тиоалкиламинов является их способность снижать внутриклеточное напряжение кислорода в кроветворных клетках, стимулируя процессы его утилизации в митохондриях. При наличии значительных диффузионных барьеров между кровью и внутриклеточной средой такой метаболический эффект сопровождается увеличением трансмембранного градиента напряжения кислорода и, соответственно, снижением величины рО2 во внутриклеточных компартаментах. В отличие от биогенных аминов, тиоалкиламины снижают оксигенацию внутриклеточных мишеней ИИ не за счет уменьшения доставки кислорода в ткани, а за счет его ускоренного расходования. Наконец, важную роль в механизмах противолучевого действия серосодержащих радиопротекторов играет их способность временно ингибировать митотическую активность клеток радиочувствительных тканей, в результате чего создаются благоприятные условия для пострадиационной репарации поврежденных в момент облучения молекул ДНК. Краткая характеристика и порядок применения радиопротекторов. Наиболее быстродействующими радиопротекторами являются препараты, обладающие сосудосуживающими свойствами. Одним из эффективных радиопротекторов указанной группы является индралин- производное имидазола, агонист а-адренореактивных структур организма. Индралин является радиопротектором экстренного действия. Препарат предназначен для применения в экстремальных ситуациях, сопровождающихся угрозой облучения в дозах более 1 Гр, для снижения тяжести острого лучевого поражения организма. Применялся участниками ликвидации аварии на Чернобыльской АЭС. Индралин принят на снабжение медико-санитарных частей Минздрава РФ. Препарат назначается внутрь в дозе 0,45 г (3 табл. по 0,15 г) за 10-15 мин до предполагаемого облучения. Продолжительность действия радиопротектора - около 1 ч. Противолучевой эффект индралина наиболее выражен в условиях импульсного воздействия ИИ (например, γ-лучей и нейтронов ядерного взрыва). Другим эффективным радиопротектором из группы имидазолинов ыяется нафтизин.Препарат выпускается в виде 0,1% раствора для внутримышечных инъекций. Вводится в объеме 1 мл за 3—5 мин до предполагаемого облучения. Из производных индола достаточно выраженным радиозащитным действием обладает мексамин(5-метокситриптамин). Радиозащитный эффект препарата развивается в течение нескольких минут, но его продолжительность невелика (40—50 мин). Мексамин принимают внутрь в дозе 50—100 мг (1—2 табл.) за 30—40 мин до предполагаемого облучения. Радиопротекторы с сосудосуживающим механизмом действия в радиозащитных дозах редко вызывают неблагоприятные реакции организма. Однако при повышении температуры окружающей среды до 30° С и более их переносимость резко снижается. Это связано с суперпозицией двух эффектов - терморегуляторного перераспределения кровотока в ущерб тепловому «ядру» тела и сосудосуживающего действия препаратов, также проявляющегося преимущественно в тканях «ядра» тела. Самую многочисленную группу радиопротекторов составляют серосодержащие соединения: меркаптоэтиламин, его дисульфид - цистамин, а также производные этих соединений - цистафос, гаммафос и др. Как правило, эти препараты предназначены для приема внутрь. Противолучевой эффект развивается через 30—40 мин, его продолжительность достигает 6 ч. Цистамина дигидрохлорид(дигидрохлорид бис-(β-аминоэтил)-дисульфид), белый кристаллический порошок, хорошо растворимый в воде. Препарат принимают в количестве 1,2 г (6 табл. по 0,2 г), запивая водой, но не разжевывая, за 30—60 мин до воздействия ИИ. В течение первых суток при новой угрозе облучения возможен повторный прием препарата в дозе 1,2 г через 4-6 ч после первого применения. Цистамин эффективен при угрозе кратковременного облучения в дозах, вызывающих костномозговую форму острой лучевой болезни. Побочное действие препарата проявляется нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта (диспептические явления в виде дискомфорта и жжения в области эпигастрия, тошнота) и со стороны сердечно-сосудистой системы (снижение артериального давления). К противопоказаниям к применению относятся острые заболевания желудочно-кишечного тракта, острая недостаточность сердечно-сосудистой системы, нарушения функции печени. Гаммафос(этиол, амифостин, WR-2721)представляет собой γ- аминопропиламиноэтилтиофосфорную кислоту. Применяется при лучевой и химиотерапии онкологических больных для избирательного снижения поражения тканей, не вовлеченных в опухолевый рост. В экспериментах на животных проявляет противолучевой эффект также в условиях, моде- лирующих воздействие радиационных факторов ядерного взрыва. Препарат вводят один раз в сутки внутривенно, медленно (в течение 15 мин в дозе 340 мг/м 2 поверхности тела, за 15 мин до каждого облучения. Противопоказаниями к применению гаммафоса являются артериальная гипотония, дегидратация, беременность, лактация, а также индивидуальная непереносимость. Следует отметить, что, несмотря на более выраженные чем у цистамина, противолучевые свойства, применению гаммафоса в качестве индивидуального медицинского средства защиты препятствует необходимость внутривенного введения: в полевых условиях предпочтение отдается препаратам, вводимым перорально либо внутримышечно. Ограничения применимости современных радиопроеткторов. Применение радиопротекторов при кратковременном облучении в дозах менее 1 Гр нецелесообразно, ввиду отсутствия практически значимого противолучевого эффекта в этих условиях. Малоэффективны они и при дозах облучения, соответствующих кишечной, токсемической и церебральной формам острой лучевой болезни. Так, например, противолучевое действие цистамина не распространяется за пределы дозового интервала 1—10 Гр. Сложной проблемой является и кумуляция токсического действия радиопротекторов при многократном их введении в организм. В течение суток радиопротекторы можно применять не более 2—3 раз, что не обеспечивает круглосуточную защиту, необходимую в условиях угрозы внезапного облучения (например, при наличии данных о вероятном применении ядерного оружия) либо в условиях пролонгированного облучения. С большой осторожностью радиопротекторы должны назначаться специалистам операторского профиля профессиональной деятельности (членам летных экипажей, водителям транспортных средств), а также повышенной температуре воздуха (более 30° С). Применение радиопротекторов при кратковременном облучении в дозах менее 1 Гр нецелесообразно Верно Не верно Средства длительного поддержания повышенной радиорезистентности организма. Проблему защиты личного состава при пролонгированном облучении с низкой мощностью дозы невозможно решить с помощью радиопротекторов. В подобных условиях критерий радиозащитного действия - не столько снижение смертности от острой лучевой болезни (которая часто и не развивается), сколько профилактика отдаленных последствий облучения (рака, лейкоза, катаракты, ее сокращения продолжительности жизни). Радиопротекторы мало влияют на эти эффекты, поэтому их применение при пролонгированном облучении с низкой мощностью дозы нецелесообразно. Для зашиты личного состава, участвующего в ликвидации последствий ядерных взрывов или радиационных аварий, рекомендованы препараты из другой группы противолучевых средств - средства длительного поддержания повышенной радиорезистентности организма. Их существенным отличием от радиопротекторов является то, что радиозащитный эффект часто не является для препаратов этой группы основным, и большинство из них обладают противолучевой активностью в условиях как профилактического, так и лечебного применения. Эти препараты, как правило, не вызывают грубых изменений тканевого метаболизма и в силу этого могут применяться многократно, непрерывно и длительно. Средства длительного повышения радиорезистентности организма целесообразно разделить на две основные группы: 1. Средства защиты от «поражающих» доз облучения, куда относятся препараты, обладающие достаточно выраженным противолучевым действием, т. е. способные предупреждать или ослаблять ближайшие последствия внешнего облучения в дозах, вызывающих ОЛБ. Если эти средства используются до облучения, т. е. профилактически, то в литературе их часто обозначают как «радиопротекторы длительного (или пролонгированного) действия». 2. Средства защиты от «субклинических» доз облучения.В эту группу входят препараты, имеющие относительно низкую противолучевую активность, но способные снижать выраженность неблагоприятых (в томчисле и отдаленных) последствий облучения в дозах, не вызывающих раз- вития клинических проявлений лучевой патологии. Механизм противолучевого действия средств защиты от «поражающих» доз облучения принципиально отличен от реализации эффекта радиопротекторов кратковременного действия, т. е. непосредственно не связан с первичными радиационно-химическими и биохимическими процессами в клетках. В настоящее время считается, что решающую роль в противолучевом действии этих средств играет их способность вызывать мобилизацию защитных систем организма и активизировать процессы пострадиационной репопуляции костного мозга и восстановления всей системы крови. Наряду с этим, в основе радиозащитного эффекта ряда средств защиты от «поражающих» доз облучения лежит их способность изменять гормональный фон организма. Так, спустя 1-2 сут после введения эстрогенов или их синтетических нестероидных аналогов развивается состояние гиперэстрогенизма, которое определяет длительное (до 2-3 нед) повышение обшей неспецифической устойчивости организма к действию экстремальных факторов, в том числе ионизирующих излучений. Наиболее эффективными средствами из этой группы являются гормональные препараты стероидной структуры и их аналоги и иммуномодуляторы. Из гормональных препаратов, обладающих противолучевыми свойствами, наиболее изучен |